鬼佬大哥大
  • / 11
  • 下載費用:30 金幣  

抗鼻病毒活性劑.pdf

關 鍵 詞:
病毒 活性劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN03810235.8

申請日:

20030505

公開號:

CN1652762A

公開日:

20050810

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/196,A61P31/16 主分類號: A61K31/196,A61P31/16
申請人: 尤尼哈特公司
發明人: G·塔羅
地址: 愛爾蘭都柏林
優先權: MI2002A000966
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所 代理人: 黃革生;安佩東
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN03810235.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了用于預防和治療鼻病毒感染的乙二醛衍生物。

權利要求書

1.選自下列的化合物在制備用于預防或治療鼻病毒感染的藥物中的用途:a)對-(α-乙氧基-對-苯基-苯甲酰甲基氨基)苯甲酸(xenalamine):b)4,4’-二-聯苯乙二醛-水合物(xenaldial):c)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-1-萘基)-乙基氨基-苯甲酸(DV1):d)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-萘基)-乙基氨基-苯甲酸(DV2):e)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-茚基)-乙基氨基-苯甲酸(DV3):f)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-1-菲基)-乙基氨基-苯甲酸(DV4):g)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-菲基)-乙基氨基-苯甲酸(DV5)2.如權利要求1所述的化合物的用途,用于預防或治療上、中和下呼吸道的感染。3.如權利要求1-2所述的化合物的用途,用于預防或治療感冒。4.含有如權利要求1中所述的化合物的用于吸入給藥的藥物組合物。5.權利要求4所述的組合物,其為溶液劑、混懸劑、分散劑、散劑和顆粒劑的形式。6.權利要求4和5所述的組合物用于制備噴霧劑和氣溶膠的用途。

說明書

?

本發明涉及乙二醛衍生物用于治療和預防鼻病毒感染的用途。

人鼻病毒(HRV)屬于細小核糖核酸病毒家族并被認為是普通感冒的致 病原因。

鼻病毒通過結合特異受體--主要是蛋白ICAM-1--來感染宿主細胞。 ICAM-1屬于免疫球蛋白家族并起LFA-1(淋巴細胞功能相關分子-1)的配 體的作用。

在迄今用于降低鼻病毒感染性的不同方法中,可以提及的是:1)開發 阻礙病毒結合的抗表面受體的抗體,2)使用干擾素誘導抗病毒應答,3)開 發病毒復制抑制劑和4)開發抗病毒衣殼蛋白的抗體。但是,所述方法由于 不期望的副作用的發作而通常不令人滿意。例如,觀察到干擾素的經鼻施 用雖然降低了病毒感染的嚴重性,但是會導致鼻粘膜出血。

乙二醛衍生物是一類結構上同源的化合物,它們的特征是存在酮-醛式 官能團。其中,已知聯苯酮-醛衍生物,尤其是xenalamine和xenaldial, 具有抗流感病毒(A-PR8)、鼠肝炎病毒(MHV-3)和graig、aphta、麻疹和脊 髓灰質炎-1病毒的抗病毒活性(見參考書目)。

已經發現聯苯-、萘基-和茚基-乙二醛化合物能夠通過防止病毒進入細 胞而中止鼻病毒的不同株系引起的感染。

因此,本發明的目的是選自下列的化合物在制備用于預防或治療鼻病 毒感染、尤其是感冒的藥物中的用途:

1)對-(α-乙氧基-對-苯基-苯甲酰甲基氨基)苯甲酸(xenalamine):

2)4,4’-二-聯苯乙二醛-水合物(xenaldial):

3)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-1-萘基)-乙基氨基-苯甲酸(DV1):

4)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-萘基)-乙基氨基-苯甲酸(DV2):

5)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-茚基)-乙基氨基-苯甲酸(DV3):

6)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-1-菲基)-乙基氨基-苯甲酸(DV4):

7)對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-菲基)-乙基氨基-苯甲酸(DV5):

上述化合物的活性在細菌斑抑制測定法中進行評估,該測定法在恒河 猴腎細胞、WI38和Ohio-HeLa人細胞的單層上進行,這些細胞分別適于 鼻病毒M和H株系的繁殖。在該測定法中,與未處理的對照培養物相比, 向培養基中加入能夠阻止病毒進入細胞的試劑減少了微細菌斑的形成。因 此,受試化合物的有效性可以通過暴露于病毒后對處理過的和未處理的培 養基中的微細菌斑計數來確定。

結果表明,受試化合物能夠防止或中止鼻病毒導致的感染過程。此外, 化合物對處理的細胞沒有毒性。盡管觀察到的效果可能是由于受體阻斷, 但是本發明不以任何方式受特定作用機制的束縛。

另一方面,本發明涉及含有至少一種上面提到的化合物以及可藥用載 體和賦形劑的藥物組合物。

根據優選的實施方案,組合物為適于吸入給藥的形式。優選的藥物形 式為用于通過噴霧和氣溶膠經口或經鼻給藥的溶液劑、混懸劑、分散劑、 散劑和顆粒劑。這些藥物形式可用常規技術,例如在Remington’s Pharmaceutical?Sciences?Handbook,Mack?Pub,Co.,NY,USA,17版中所 描述的技術制備。

活性成分的有效劑量可以為0.1到10mg/Kg/天,優選1mg/Kg/天。

通過下面的實施例闡明本發明。

實施例1:細胞單層上的細菌斑測定法

方法:

1.在直徑6.75cm的培養皿中制備恒河猴腎細胞和人細胞系(WI?38、 MRC-5和Ohio-Hela細胞)的匯合的單層;

2.吸出生長培養基;

3.用10ml培養基(無血清生長培養基)、Earle’s鹽溶液-乳清蛋白水解 液洗滌每只培養皿并在33℃孵育60分鐘;

4.吸出液體;

5.在Earle’s鹽溶液-乳清蛋白水解液中制備系列1∶10病毒稀釋液(鼻 病毒株系M和鼻病毒株系H)并將每只培養皿用0.2ml體積的病毒 稀釋液孵育。每種病毒稀釋液一式兩份地接種;

6.在Earle’s鹽溶液-乳清蛋白水解液中制備類似的系列病毒稀釋液(如 5中所述),加入所需濃度的抗病毒受試化合物;

7.制備作為對照的加入了所需濃度的受試抗病毒化合物的Earle’s鹽 溶液-乳清蛋白水解液(每種受試化合物1個對照);

8.在33℃孵育感染的單層60分鐘,以15分鐘為間隔輕柔地搖動平皿 以均勻地分布接種物;

9.將平皿置于平的表面;

10.向每個平皿中加入溶于Earle’s鹽溶液-胎牛血清中的10ml營養瓊 脂,在44℃平衡,使其硬化。該步驟必須在弱光下進行;

11.用蓋子蓋上平皿并在33℃、黑暗中、5%CO2濕潤空氣中倒置孵育;

12.孵育3天后計數微細菌斑:它們在粉紅色背景中顯示為灰白色的接 近圓形的區域。

1)病毒:鼻病毒H株系,細胞系:WI38

結果: ??接種 ??病毒 ??的稀 ??釋度 未處理的 對照 2個培養 皿中細菌 斑的數目 Xenaldial 2個培養 皿中細菌 斑的數目 DV1 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV2 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV3 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV4 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV5 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 Xenalamine 2個培養皿 中細菌斑的 數目 ??10-3 ????C* ????- ????1 ????- ????- ????- ????- ????3 ??10-4 ????80 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????1 ??10-5 ????8 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ??10-6 ????1 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ??10-7 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????-

C*=匯合的細菌斑

以相同的摩爾濃度12.5γ/ml?Xenaldial溶液試驗的化合物

2)病毒:鼻病毒H株系,細胞系:Ohio-Hela

結果: ??接種 ??病毒 ??的稀 ??釋度 未處理的 對照 2個培養 皿中細菌 斑的數目 Xenaldial 2個培養 皿中細菌 斑的數目 DV1 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV2 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV3 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV4 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV5 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 Xenalamine 2個培養皿 中細菌斑的 數目 ??10-3 ????C* ????- ????1 ????- ????- ????1 ????- ????2 ??10-4 ????88 ????- ????- ????- ????- ????1 ????- ????1 ??10-5 ????9 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????1 ??10-6 ????2 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ??10-7 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????-

C*=匯合的細菌斑

以相同的摩爾濃度12.5γ/ml?Xenaldial溶液試驗的化合物

3)病毒:鼻病毒M株系,細胞系:MKC-5

結果: ??接種 ??病毒 ??的稀 ??釋度 未處理的 對照 2個培養 皿中細菌 斑的數目 Xenaldial 2個培養 皿中細菌 斑的數目 DV1 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV2 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV3 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV4 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 DV5 2個培 養皿中 細菌斑 的數目 Xenalamine 2個培養皿 中細菌斑的 數目 ??10-3 ????C* ????- ????1 ????- ????- ????1 ????- ????4 ??10-4 ????84 ????- ????1 ????- ????- ????1 ????- ????2 ??10-5 ????6 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????1 ??10-6 ????2 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ??10-7 ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????- ????-

C*=匯合的細菌斑

以相同的摩爾濃度12.5γ/ml?Xenaldial溶液試驗的化合物

實施例2:對-(α-乙氧基-β-酮基-β-2-萘基)-乙基氨基-苯甲酸(DV2)的體外活 性

用被HR14鼻病毒感染并在加有2%胎牛血清的Dulbecco’s培養基中 生長的HeLa細胞在連續稀釋液中評估D2的活性。

將D2以100mg/ml的濃度溶于二甲亞砜(DMSO)中并用Dulbecco’s培 養基稀釋到3mg/ml。

所有實驗一式兩份地進行。

通過電子顯微鏡確定的最大無毒劑量(MNTD)和最低抑制濃度(MIC) 分別為51μg/ml和0.006μg/ml。以MNTD/MIC的比計算的保護指數為8.5, 遠遠高于其它已知的抗鼻病毒化合物,如Disoxaril。這些結果表明DV2 具有低劑量下抗HR14鼻病毒的活性并且沒有抗HeLa細胞的毒性。

實施例3:藥物組合物

制備具有下列組成的可咀嚼的泡騰片劑:

活性成分(化合物DV1-DV5,xenalamine或xenaldial)????=35mg

玉米淀粉??????????????????????????????????????????=8mg

三堿式檸檬酸鹽????????????????????????????????????=40mg

硬脂酸鎂??????????????????????????????????????????=2mg

噴霧劑/氣溶膠

噴霧劑:具有單劑給藥器(可噴出體積0.1ml/劑)的10ml容器(約100 劑)。組成(w/w):

活性成分?????????????????=15%

麝香草酚?????????????????=0.84%

單寧酸???????????????????=1.68%

醇???????????????????????=45%

純化水加至100,約????????=37.08%

氣溶膠:適于噴霧器的1ml單劑小瓶

和噴霧劑具有相同的組成。

參考文獻

B.Lotti等:Boll.Soc.It.Biol.Sperim.:38,1308(1962)

P.Altucci等:Giorn.Microbiol.:9,186(1961)

P.Altucci等:Boll.Sierot.Mil.:40,626(1961)

F.Coraggio等:Boll.Soc.It.Biol.Sperim.:32,1432(1960)

F.Coraggio等:Atti?II?Simp.Internaz.Chemiot.:268

G.Tarro等:Boll.Soc.It.Biol.Sperim.:1353(1962)

G.Tarro等:Boll.Soc.It.Biol.Sperim.:1355(1962)

G.Tarro等:Boll.Soc.It.Biol.Sperim.:1356(1962)

P.F.Lin,B.Robinson,Y.F.Gong,K.Ricardi,Q.Guo,C?Deminie,R. Rose,T.Wang,N.Meanwell,Z.Yang,H.Wang,T.Zang和R.Colonno: “HIV-1的新型抑制劑的鑒定和表征,項目-I:病毒學和抗藥性”;第9屆 逆轉錄病毒和條件性感染會議,2002年2月24-28日。

P.F.Lin,K.Guo,R.Fridell,H.T.Ho,G.Yamanaka和R.Colonno: “HIV-1的新型抑制劑的鑒定和表征,項目-I:作用機理”;第9屆逆轉錄 病毒和條件性感染會議,2002年2月24-28日。

J.Reynes,R.Rouzier,T.Kanouni,V.Baillat,B.Baroudy,A?Keung,C. Hogan,M.Markowitz,M.Laughlin:“SCH-C:HIV-1感染的受試者中 CCR5受體拮抗劑的安全性和抗病毒作用”;第9屆逆轉錄病毒和條件性 感染會議,2002年2月24-28日。

J.Ripley,L.Wojcik,S.Xu,J.Strizki:“對CCR5拮抗劑SCH-C的體 外產生的HIV-1?Escape分離物的基因型和表型分析”;第9屆逆轉錄病毒 和條件性感染會議,2002年2月24-28日。

S.Xu,L.Wojcik,J.Strizki:“SCH-C對CCR5受體的拮抗作用導致升 高的β-Chemochine?Kevel和慢性處理的PBMC培養物中受體的表達”;第 9屆逆轉錄病毒和條件性感染會議,2002年2月24-28日。

關于本文
本文標題:抗鼻病毒活性劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6770362.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大