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穩定性提高的含利馬前列素的藥劑組合物及其制備方法.pdf

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穩定性 提高 利馬 前列 藥劑 組合 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210126758.0

申請日:

20120426

公開號:

CN102755295B

公開日:

20160120

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/5575,A61K47/38,A61K47/40,A61P7/02,A61P9/00,A61P19/08 主分類號: A61K9/16,A61K31/5575,A61K47/38,A61K47/40,A61P7/02,A61P9/00,A61P19/08
申請人: 永進藥品工業株式會社
發明人: 文炳官,柳志石,申大熙,柳柄煥
地址: 韓國首爾
優先權: 10-2011-0039752
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 代理人: 申基成;武晶晶
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210126758.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種穩定性提高的口服制劑,包括利馬前列素或利馬前列素α環糊精的干顆粒。更具體地,本發明涉及包括利馬前列素或者利馬前列素α環糊精以及作為載體的microcellac或者cellactose的干顆粒、包括所述干顆粒的藥劑組合物、包括所述組合物的穩定性提高的口服用制劑及其制備方法。

權利要求書

1.一種干顆粒,包括:利馬前列素α環糊精包接化合物;以及選自具有干燥減量為1%以下,修止角為40°以下及壓縮度為35%以下的乳糖和微晶纖維素的噴霧干燥混合物和具有干燥減量為1%以下,修止角為40°以下及壓縮度為35%以下的乳糖和粉末纖維素的噴霧干燥混合物中的一種以上物質,其中所述利馬前列素α環糊精包接化合物與所述乳糖和微晶纖維素的噴霧干燥混合物與所述乳糖和粉末纖維素的噴霧干燥混合物中的至少一者之間的重量比為1:5至1:200,其中所述干顆粒是通過干式顆粒法來制備的。2.根據權利要求1所述的干顆粒,還包括藥學上允許的添加劑。3.根據權利要求1所述的干顆粒,所包括的利馬前列素α環糊精包接化合物以及選自所述乳糖和微晶纖維素的噴霧干燥混合物與所述乳糖和粉末纖維素的噴霧干燥混合物中的一種以上物質的重量比為1:50至1:200。4.一種穩定性提高的藥劑組合物,包括:權利要求1至3中的任一項所述的干顆粒及藥學上允許的添加劑。5.一種穩定性提高的口服用制劑,包括權利要求4所述的藥劑組合物。6.根據權利要求5所述的制劑,其為片劑、粉末、顆粒或者膠囊。7.根據權利要求5所述的制劑,用于治療血栓閉塞性脈管炎或者腰部脊椎管狹窄癥。8.一種制備權利要求5所述的穩定性提高的口服用制劑的方法,包括以下步驟:a)將利馬前列素α環糊精與選自所述乳糖和微晶纖維素的噴霧干燥混合物與所述乳糖和粉末纖維素的噴霧干燥混合物中的一種以上物質混合;b)壓縮在步驟a)中獲得的混合物,以制備干顆粒;及c)混合從所述步驟b)獲得的干顆粒與在藥學上允許的添加劑。9.根據權利要求8所述的方法,在所述步驟a)中進一步混合藥學上允許的添加劑。10.根據權利要求8所述的方法,所述步驟b)通過輥壓法完成。

說明書

技術領域

本發明涉及一種穩定性提高的口服制劑,包括利馬前列素或利馬前列素α環糊精的干顆粒。更具體地,本發明涉及一種包括利馬前列素或者利馬前列素α環糊精及作為載體的microcellac或者cellactose的干顆粒、包括所述干顆粒的藥劑組合物、包括所述組合物的穩定性提高的口服用制劑及其制備方法。

背景技術

利馬前列素(Limaprost)或者其α環糊精包接化合物利馬前列素α環糊精(Limaprostalfadex)作為前列腺素E1衍生物,作為末梢循環障礙的預防或者治療劑很有用,尤其是一種改善慢性疾病血栓閉塞性脈管炎(柏格氏癥)或者腰部脊椎管狹窄癥癥狀的有效藥劑。而且是一種具有對血小板起作用的藥理特征及抗血栓活性的藥物。

然而,該藥物同一般前列腺素類化合物一樣,在常溫以上的條件或者存在少量的酸、堿或者水分的情況下,發生脫水過程,因此具有相對不穩定且難于制備的問題。

如此,利馬前列素α環糊精片劑由于具有吸濕性而吸收水分,有效成分利馬前列素易于分解,因此市場銷售制劑(例如,東亞制藥的OpalmonTab)為了避免濕度的影響,用鋁包裝(Alu-Alu包裝)進行密封包裝。但是由于含有對濕度不穩定的有效成分的醫藥組合物,以水分滲透性低的包裝或者密封包裝保存的情況下,也有不能保持穩定性的情況。這是因為醫藥組合物添加劑所含的水分或者在制備醫藥組合物的過程中混入的水分不能被釋放到包裝外部,且這種內在水分或者活性水分可能會分解有效成分。

因此,曾進行過對于在不失去這些藥物的藥理活性的同時,能夠穩定地劑型化的方法的研究,例如有利用穩定劑的方法、利用冷凍干燥的方法,利用絡合物的方法及利用固體分散物的方法等。

作為使利馬前列素α環糊精穩定地劑型化的技術,日本專利公開公報平7-157431號及平7-109254通過冷凍干燥利馬前列素α環糊精和多糖類,提供了穩定的注射用制劑,然而將該技術適用于口服用制劑所需制備時間太長,由于多孔性而引濕性強,因此即使進行密封包裝,也具有內在水分可能分解利馬前列素α環糊精的問題。而且,韓國公開專利2008-0099562號提供了將利馬前列素或者利馬前列素α環糊精與羥基丙基甲基纖維素(HPMC,hydroxylpropylmethylcellulose)或者聚乙稀吡咯烷酮混合的固體分散物,然而這種固體分散物由于引濕性強而導致穩定性降低的結果,且由于在干燥后可能會殘留有有機溶劑,因此具有需要特別管理質量的問題。

因此,為了穩定地劑型化利馬前列素或者利馬前列素α環糊精,要求必須改善其對水分的穩定性。

另一方面,一片利馬前列素α環糊精片劑為100mg,在一片中含有0.16667mg(利馬前列素5μg)的利馬前列素α環糊精,主成分的含量為0.17%,非常低,是一種很難確保含量均勻性的制劑。含量均勻性保證制備的每個片劑所含有效成分的量在能夠表征有效性的范圍內,為了銷售該制劑需要確保含量均勻性。當通過如公知技術將主成分溶解于水或者有機溶劑而制備的濕式方法進行制備時,可能較容易確保含量均勻性,然而將產生昂貴的設備費用、由于較長的制備時間而導致的經濟性問題、對于有機溶劑的安全性,尤其對水分的穩定性等問題。

因此,需要一種能夠同時滿足經濟性和穩定性以及含量均勻性的利馬前列素或者利馬前列素α環糊精組合物及其制備方法。

鑒于此,本發明的研究人員為了開發一種能夠同時滿足經濟性、對于水分的穩定性得到改善且含量均勻的利馬前列素或者利馬前列素α環糊精制劑而努力的結果,確認到將利馬前列素或者利馬前列素α環糊精混合于特定的載體,并以干式顆粒化的方法制備制劑,即能改善對水分的穩定性,并能夠維持優秀的含量均勻性,從而完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種包括利馬前列素或者利馬前列素α環糊精以及作為載體的microcellac和cellactose的干顆粒。

本發明的另一目的在于提供一種包括所述干顆粒及藥學上允許的添加劑的穩定性提高的藥劑組合物。

本發明的又一目的在于提供一種包括所述組合物的穩定性提高的口服用固體制劑。

本發明的又一目的在于提供一種制備所述口服用制劑的方法。

作為為達到上述目的的一個方面,本發明涉及一種干顆粒,包括:利馬前列素或者利馬前列素α環糊精;以及選自microcellac和cellactose中的一種以上物質。

在本申請中使用的術語“利馬前列素(Limaprost)”的化學名稱為(E)-7-[(1R、2R、3R)-3羥基-2-[(3S,5S)-(E)-3羥基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代環戊基]-2-庚烷酸,是一種具有如下化學式的化合物。

而且,在本說明書中利馬前列素也使用為,包括利馬前列素或者其在藥學上可允許的鹽或者其包接化合物的含義。所述利馬前列素在藥學上允許的鹽包括非毒性鹽,例如納鹽或者鉀鹽。

本申請中使用的術語“利馬前列素α環糊精(Limaprostalfadex)”作為用α環糊精包接利馬前列素的化合物,一般名稱為利馬前列素α環糊精包接化合物,化學名稱為(E)-7-[(1R,2R,3R)-3羥基-2-[(3S,5S)-(E)-3-羥基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代環戊基]-2-庚烷酸α環糊精包接化合物,是一種具有如下化學式的化合物。

利馬前列素或者利馬前列素α環糊精作為前列腺素E1衍生物,作為末梢循環障礙的預防或者治療劑很有用,尤其是一種改善慢性疾病血栓閉塞性脈管炎(柏格氏癥)或者腰部脊椎管狹窄癥癥狀有效的藥劑。在利馬前列素中,更優選地使用為口服用藥的是利馬前列素α環糊精。

通過公知的方法,例如日本公開特許公報昭55-100360號記載的方法,能夠制備利馬前列素。而且,通過眾所周知的方法,能夠從利馬前列素得到利馬前列素的鹽及包接化合物,例如,可以參考在市場銷售的含利馬前列素α環糊精的藥劑。

本申請中使用的術語“干顆粒”意味著實質上沒有使用如水或者乙醇等從外部適用的顆粒化溶劑而形成的顆粒。

由于在利馬前列素α環糊精片劑中含有0.17%左右的非常少量的活性成分利馬前列素α環糊精,因此在混合及壓片利馬前列素α環糊精的過程中,使其不產生混合物的分離的情況下最終制備含量均勻的片劑是非常困難的課題。為解決該課題,可以考慮濕法和干法。首先濕法為將利馬前列素α環糊精與載體一起溶解于水或者有機溶劑,并進行冷凍干燥或者噴霧干燥的方法,已知的大部分技術屬于此方法。但是,在使用濕法時,在對水分的穩定性方面會產生不利影響。

因此本發明人們采用實質上不使用水或者有機溶劑的干法,制備了易于制備,對水分的穩定性優秀的制劑。干式顆粒法由于制備工藝簡單,制備時間短而經濟,由于不使用水,且引濕性低,能夠防止在制備過程中水分被包含進去,從而能夠提高對水分的穩定性。

然而,即使使用干式顆粒法,仍存在確保活性成分的含量均勻性的問題,本發明人們通過選擇能夠使利馬前列素α環糊精通過倍散均勻混合的特定載體,解決了這種問題。本發明人所選的載體為,流動性好;具有較多孔隙(pore)且表面積大,以使利馬前列素α環糊精能夠較好地附著于載體表面;引濕性非常低;內在水分或者自由水少;壓縮性優秀的載體。為了選定這種特定載體,本發明人們以可使用為藥學組合物的載體的候補添加劑為對象,分別檢測了干燥減量、休止角及壓縮度。休止角為粒子材料以自然狀態堆積在平面上時,能夠維持其傾斜的最大傾斜角,該角度越小評價為流動性優秀。而且,壓縮度為將容積密度(bulkdensity)與振實密度(tapdensity)的差除以表觀密度的百分比(%),是對流動性做出貢獻的特征之一。本發明人們選定了干燥減量為1%以下,內在水分低,休止角為40°以下及壓縮度為35%以下的,滿足良好流動性的所有條件的載體,即選定了在壓制均勻混合的混合物的過程中能夠不產生分離的情況下制備含量均勻的片劑的優秀的載體。

優選地,在本發明中,所述載體包括選自microcellac及cellactose中的一種以上的載體。

本申請中的術語“microcellac”是指乳糖(lactose)和微晶纖維素的噴霧干燥混合物,例如,包括含有約75重量%的乳糖及約25重量%的微晶纖維素的噴霧干燥混合物。microcellac可以使用Meggle公司銷售的100,但并不限于此。本申請中的術語“cellactose”是指乳糖及粉末纖維素的噴霧干燥混合物,例如,包括含有約75重量%的乳糖、約25重量%的粉末纖維素的噴霧干燥混合物。“cellactose”可以使用Meggle公司銷售的80,但并不限于此。

本發明的干顆粒可包含1∶1至1∶600重量比的利馬前列素α環糊精和microcellac或者cellactose,優選為1∶5至1∶400,更優選為1∶50至1∶200。

在本發明的具體實驗例中,為了確認將microcellac或者cellactose作為載體包括的制劑的與流動性及混合凝聚力相關的效果,對將microcellac或者cellactose作為載體使用的制劑和將乳糖或者微晶纖維素作為載體使用的制劑,分別測定容積密度(bulkdensity)、振實密度(tapdensity)及壓縮度(compressibilityindex)。其結果,當將流動性差的利馬前列素α環糊精與microcellac或者cellactose混合時,壓縮度低,因此可以確認流動性變優秀,這可以評價為由于microcellac或者cellactose的表面具有很多孔隙,與利馬前列素α環糊精的混合凝聚力和流動性變優秀(參照實驗例的表4)。

本發明的干顆粒除了microcellac或者cellactose外,還可以包括藥學上允許的添加劑。所述添加劑能夠提高顆粒的制備、壓縮性及物性,例如,可以包括填充劑或者稀釋劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種以上,此外可以包括在所屬技術領域中公知的其他常規的添加劑,例如常用的防濕劑、甜味劑或者著濕劑等。

為了使顆粒的體積及所得制劑的體積增加,并改善干式結合特性,可以添加填充劑或者稀釋劑;為了對顆粒及片劑賦予凝聚性,從而制備物理性質更穩定的制劑,可以使用結合劑;為了在服用片劑后,促進片劑的崩解或者崩潰,可以添加崩解劑。

為了防止干顆粒例如利馬前列素α環糊精粉末在輥壓過程中粘附于輥輪,并順利進行壓縮操作,可以添加少量的例如約0.01重量%至2重量%的硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、滑石、二氧化硅或者所述物質的混合物。在本發明的具體制備例中使用了約1重量%的硬脂酸。

將microcellac或者cellactose作為載體包括的本發明的干顆粒在顆粒化后,在混合度試驗中各位置的含量偏差最低、因而混合度優秀(參照實驗例的表5),在制備成片劑后,其含量均勻性比比較制劑及市場銷售制劑優秀(圖1)。而且,其引濕度比比較制劑及市場銷售制劑低(圖2),其結果,在加速條件下開放保管及用鋁包裝保管時,確認到能夠解決由于內在水分而穩定性可能會變差的問題(參照實驗例之表7)。因此,本發明的干顆粒能夠有效地用于制備穩定性提高的含利馬前列素或者利馬前列素α環糊精藥劑組合物及口服用制劑。

因此,本發明的另一方面涉及包括所述干顆粒及藥學上允許的添加劑的穩定性提高的藥劑組合物及包括所述組合物的穩定性提高的口服用制劑。

在所述組合物及制劑中,利馬前列素或者利馬前列素α環糊精的90重量%以上,或者95重量%以上,或者實質上全部存在于干顆粒內。

所述口服用制劑優選為片劑、粉劑、顆粒劑或者膠囊,但并非限于此。片劑的形狀不受特別限定,可以是具有如圓形、橢圓形、長方形形狀的無包衣片劑及上述形狀的包衣片劑。

本發明的藥劑組合物及口服用制劑,除了干顆粒外可包括一般在藥學上可用的添加劑。為了將所述添加劑與包含于干顆粒內的顆粒內添加劑進行區分,可以表現為顆粒外添加劑。例如,根據需要可以添加穩定劑、表面活性劑、滑澤劑(SlipModifier)、潤滑劑、乳化劑、緩沖劑、甜味劑、基劑、吸附劑、矯味劑、結合劑、助懸劑、固化劑、抗氧化劑、光亮劑、著香劑、調味劑、顏料、涂層劑、調濕劑、填充劑、消泡劑、清涼劑、咀嚼劑、防靜電劑、著色劑、糖衣劑、等張劑、軟化劑、乳化劑、粘合劑、增粘劑、發泡劑、pH調節劑、賦形劑、分散劑、崩解劑、防水劑、防腐劑、保存劑、助溶劑或流動劑等。

制劑添加劑的具體例可以舉精煉糖、葡萄糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、糖精鈉、阿斯巴甜、醋磺內酯鉀、三氯蔗糖、甘草提取物、甜菊苷提取物、羅漢果甜苷提取物、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、碳酸氫鈉、氯化鈉、結晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、糊精、預膠化淀粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、硬脂酸鎂、滑石、加氫植物油、聚乙二醇(macrogol)、聚氧乙烯固化蓖麻油60、含水二氧化硅、硅油、瓊脂、紫膠、甘油、芳香性精油類、水溶性食用色素、硫酸亞鐵、氧化鐵黃、三氧化二鐵、氧化鐵褐、氧化鐵黑、二氧化鈦、胭脂紅、苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸、聚山梨酸酯80、脂肪酸甘油酯、白蠟、中鏈脂肪酸甘油三酯、抗壞血酸、生育酚、硫代硫酸鈉、依地酸鈉、橙子或檸檬等柑橘類香料、咖啡類香料、巧克力類香料、酸奶類香料、牛奶類香料或檸檬油、薄荷油、留蘭香油、香料油(spiceoil)等植物精油,只要是藥劑學上可利用的,并不受特別限制。

另一方面,本發明涉及一種制備所述口服用制劑的方法。

更具體地,本發明涉及一種制備穩定性提高的口服用制劑的方法,包括以下步驟:

(a)混合利馬前列素或者利馬前列素α環糊精與選自microcellac及cellactose中的一種以上的物質;

(b)壓縮在前一步驟獲得的混合物,進行干式顆粒化;及

(c)混合在所述步驟(b)獲得的干顆粒與藥學上允許的添加劑。

以下,按步驟更加詳細說明所述制備方法。

步驟(a)為混合利馬前列素或者利馬前列素α環糊精與選自microcellac及cellactose中的一種以上物質的步驟。

在所述步驟(a)中,可以與藥學上允許的顆粒內添加劑一起混合,優選地,顆粒內添加劑可以包含潤滑劑。潤滑劑在干式顆粒化步驟中提供潤滑性,例如為了防止輥壓器(rollercompactor)內粘附利馬前列素α環糊精粉末,且使擠壓操作順暢,可以少量添加。在本發明的具體制備例中使用了約1重量%的硬脂酸。此外,作為顆粒內添加劑可以包括填充劑、稀釋劑、結合劑和崩解劑等中的一種以上物質,可以包括其他一般使用的防濕劑、甜味劑或者著濕劑等。

步驟(b)為壓縮所述步驟(a)中的混合物并進行干式顆粒化的步驟。

在本發明中干式顆粒化可以通過輥壓(rollercompacting)或者猛擊法(slugging)進行,優選地可以使用輥壓。輥壓法是通過使粉末穿過兩個輥輪之間并以規定的壓力壓縮的方法制備顆粒物的方法。對輥壓形成的混合物,為了獲得適當大小的顆粒可以進行制粉(milling)或篩分(sieving)。制粉是將顆粒物以適當的粒子大小進行粉碎或者篩分,可以使用菲茲微粉碎機(fitz-mill)、混合造粒機(co-mill)、振蕩器(Oscillator)等,被粉碎的粒子可以通過篩子或者篩網(meshscreen)得到所要達到的粒子大小。

步驟(c)為混合從所述步驟(b)獲得的干顆粒與藥學上允許的添加劑的步驟。

對從所述步驟(b)獲得的干顆粒,根據需要可以添加并混合藥學上允許的顆粒外添加劑例如穩定劑、表面活性劑、滑澤劑、潤滑劑、乳化劑、緩沖劑、甜味劑、基劑、吸附劑、矯味劑、結合劑、助懸劑、固化劑、抗氧化劑、光亮劑、著香劑、調味劑、顏料、涂層劑、調濕劑、填充劑、消泡劑、清涼劑、咀嚼劑、防靜電劑、著色劑、糖衣劑、等張劑、軟化劑、乳化劑、粘合劑、增粘劑、發泡劑、pH調節劑、賦形劑、分散劑、崩解劑、防水劑、防腐劑、保存劑、助溶劑或流動劑等。而且,當制備為片劑時,混合所述添加劑后利用藥劑學領域通常使用的壓片機(例如,Rotarytabletingmachine,ERWEKA公司)壓制片劑。

如此制備的含有利馬前列素或者利馬前列素α環糊精的口服制劑因維持有效成分本來的活性,能夠用于血栓閉塞性脈管炎或者腰部脊椎管狹窄癥的治療,并且由于對水分的穩定性及含量均勻性得到改善,能夠有效地制備及使用為口服制劑。

根據本發明的制劑由于對水分的穩定性得到改善,不僅能夠在工藝中及包裝后確保穩定性,且能夠長期保管,并且由于制備工藝簡單,提高了生產效率及經濟性,此外本發明的制劑適用為口服制劑,從而可便于服用,且由于維持優秀的含量均勻性及活性,因此能夠有效地使用于利用利馬前列素類所要治療的疾病的治療。

附圖說明

圖1為對實施例1及比較例1的制劑以及市場銷售制劑各十片進行實驗,從而表示各例的含量均勻性程度的圖。

圖2為表示實施例1及比較例4的制劑以及市場銷售制劑隨著時間的推移而表現的引濕度變化的圖。

具體實施方式

下面,進一步通過實施例詳細說明本發明。下述實施例只是例示本發明,本發明并不局限于下述實施例。

實施例及比較例

下表1顯示本發明的組合物制備例及比較制備例所含成分的含量(重量%)。

【表1】

1)乳糖75重量%及微晶纖維素25重量%的噴霧干燥物(Meggle公司,德國)

2)乳糖75重量%及粉末纖維素25重量%的噴霧干燥物(Meggle公司,德國)

3)α乳糖單水合物(Meggle公司,德國)

4)微晶纖維素(JRSPharma公司,德國)

<實施例1>

混合利馬前列素α環糊精10g和30g的100后,與158g的100、2g的硬脂酸混合,并使用輥壓機制備干顆粒,使用30目篩子整粒后,將整粒物在V-Mixer中混合20分鐘。

<實施例2>

混合10g的利馬前列素α環糊精和30g的80后,與158g的100、2g的硬脂酸混合,并使用輥壓機制備干顆粒,使用30目篩子整粒后,將整粒物在V-Mixer中混合20分鐘。

<比較例1>

混合利馬前列素α環糊精10g和30g的80后,與158g的80、2g的硬脂酸混合并使用輥壓機制備干顆粒,使用30目篩子整粒后,將整粒物在V-Mixer中混合20分鐘。

<比較例2>

混合利馬前列素α環糊精10g和42g的12后,與146g的80、2g的硬脂酸混合并使用輥壓機制備干顆粒,使用30目篩子整粒后,將整粒物在V-Mixer中混合20分鐘。

<比較例3>

混合利馬前列素α環糊精10g和30g的100后,與158g的100、2g的硬脂酸一起在V-Mixer中混合20分鐘。

<比較例4>

將重量比為1.667∶100的利馬前列素α環糊精和羥丙基纖維素溶解于乙醇后,利用噴霧干燥法制備固體分散物。混合該固體分散物20.33g、無水乳糖75.67g、微晶纖維素90g、交聯聚維酮10g、無水二氧化硅1g以及硬脂酸3g后,使用輥壓機制備干顆粒,使用30目篩子整粒后,將整粒物在V-Mixer中混合20分鐘。

實驗例1、選定含利馬前列素的制劑的載體

為選擇內在水分低且流動性好的載體作為制備包含利馬前列素α環糊精的藥學制劑時所使用的載體,分別測定能夠使用為藥劑組合物的載體的候補添加劑的干燥減量、休止角及壓縮度(Compressibilityindex)。

用紅外線水分測定器(AND公司MX-50),以80℃/30分鐘測定干燥減量,用休止角測定器(ITOH公司)測定休止角。壓縮度表示容積密度(bulkdensity)與振實密度(tapdensity;Campbell公司)之差除以表觀密度的百分比(%)。

下表2顯示了其結果。只是,排除了一般干燥減量大的添加劑。

【表2】

1)無水乳糖(DMV-Fonterra公司,德國)

2)乳糖單水合物85重量%及玉米淀粉15重量%的噴霧干燥物(Meggle公司,德國)

3)硅化微晶纖維素(JRSPharma公司,德國)

4)α乳糖單水合物+聚維酮+交聯聚維酮(BASF公司,德國)

如上表2所示,將干燥減量低至1%以下,修止角40°以下及壓縮度35%以下的,滿足良好的流動性所需的所有條件的microcellac及cellatose選定為用于本發明的載體。

實驗例2、物性的比較

為確認包括利馬前列素α環糊精有效成分及microcellac或者cellatose載體的制劑的物性,以如同下表3的重量%制備混合物,然后分別測定容積密度(bulkdensity)、振實密度(tapdensity)及壓縮度(compressibilityindex)。為了更精密的測定,在將各混合物制備成干顆粒之前測定物性,并在表4顯示其結果。

【表3】

【表4】

容積密度(g/L) 振實密度(g/L) 壓縮度(%) 利馬前列素α環糊精 442 655 48.2 F-1 516 617 19.6 F-2 415 522 25.8 F-3 521 695 33.4 F-4 513 674 31.4

如表4所示,可知當混合流動性差的利馬前列素α環糊精時,在使用microcellac或者cellactose的F-1及F-2的情況下,流動性顯著變得優秀。尤其是,比起表2所示的各添加劑的單一壓縮度,混合有利馬前列素α環糊精的F-1及F-2的壓縮度更低,這一結果可評價為因為microcellac和cellactose的粒子形態有很多孔隙(pore),利馬前列素α環糊精填充所述孔隙,從而帶來良好的混合性和流動性。

實驗例3、混合度試驗

完成實施例1、2及比較例1至3中的混合后,在V-mixer的左、中、右各個位置提取樣本并測定混合度。通過如下高性能液體色譜法獲得如表5所示的試驗結果。

<分析方法>

檢測器:紫外分光光度計(215nm)

色譜柱:GeminiC18(150mm×4.6mm,5um)

流動相:0.02M磷酸二氫鉀液、乙腈及異丙醇的混合液(50∶25∶10)

流量:1mL/min

【表5】

如表5所示,可知實施例1至2的情況在混合器內各位置的含量偏差低,混合度相對優秀。

實驗例4、含量均勻性試驗

將在實施例1至2、比較例1至3制備的混合物壓制成100mg/片的片劑后,各取10片,測定各例的含量均勻性。而且,對市場銷售制劑(韓國專利0833211號的組合物)也進行同樣的測定以進行比較。具體以如下高性能液體色譜法進行試驗,并將其結果顯示在下表6及圖1(含量基準:90~110%)。

<分析方法>

檢測器:紫外分光光度計(215nm)

色譜柱:ZorbaxEclipseC18(250mm×4.6mm,5um)

流動相:0.02M磷酸二氫鉀液、乙腈及異丙醇的混合液(9∶5∶2)

流量:1mL/min

【表6】

如表6及圖1所示,根據實施例1及2的片劑與比較例相比,各片劑的含量偏差小很多,與冷凍干燥的市場銷售制劑相比,顯示了優秀的含量均勻性。因此,可知將microcellac或者cellactose作為載體使用并制備干顆粒時,含量均勻性是優秀的。

實驗例5、引濕度試驗

將在實施例1至2和比較例4中制備的混合物,制備為每片100mg的片劑后,同市場銷售制劑(韓國專利0833211號的組合物)一起,在溫度為25℃,相對濕度為75%的條件下,測定隨著時間的推移而帶來的質量變化,以測試引濕度(%)。

結果如圖2所示,含有microcellac的實施例1的引濕度明顯低。相比下來,噴霧干燥的比較例4和冷凍干燥的市場銷售制劑的引濕度較高,且在時間上看,引濕速度較快。由此可知,當使用本發明時,能夠解決在制備過程中由于作業環境的濕度而水分易于被引濕,由此在包裝后也由于內在水分而可能導致穩定性變差的問題。

實驗例6、穩定性試驗

將實施例1、比較例4及市場銷售制劑(韓國專利0833211號組合物),以未包裝狀態,在加速條件(40℃/75%相對濕度)下開放保管,另外,分別以鋁包裝狀態,在加速條件(40℃/75%相對濕度)下進行保管,并實施隨著時間的推移而表現的穩定性試驗。在以下的表7中顯示了其結果。在表7中所記載的數值顯示的是當利馬前列素α環糊精的起始含量為100%時,經過一定時間后的含量。

【表7】

如表7所示,由于對水分非常不穩定的利馬前列素α環糊精制劑的特性,在加速條件下開放保管的制劑出現了含量急劇減少的現象,但相比下來,實施例1由于引濕度低,含量減少的速度較慢。而且可知,為使無法透濕而進行鋁(Alu-Alu)包裝的狀態下,實施例1的穩定性更優秀。

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本文標題:穩定性提高的含利馬前列素的藥劑組合物及其制備方法.pdf
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