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一種注射用氯解磷定的制備工藝.pdf

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一種 注射 用氯解磷定 制備 工藝
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摘要
申請專利號:

CN201210283663.X

申請日:

20120810

公開號:

CN102755294B

公開日:

20140409

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/14,A61K31/4425,A61P39/02 主分類號: A61K9/14,A61K31/4425,A61P39/02
申請人: 成都力思特制藥股份有限公司
發明人: 張浩,劉新春
地址: 610063 四川省成都市錦江工業開發區
優先權: CN201210283663A
專利代理機構: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 代理人: 趙麗
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210283663.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種注射用氯解磷定的制備工藝,屬于醫藥用品領域。經研究發現氯解磷定注射液經過高溫滅菌或長期存放后,其PH、含量降低,有關物質顯著升高超出國家標準,因此對氯解磷定制劑制備進行研究,發明了重結晶法制備無菌粉末進行分裝制備工藝。這種工藝方法得到的制劑在有關物質和含量方面更穩定,且有關物質和毒性方面更低。保證了氯解磷定的安全、有效,產品質量更容易得到保證。

權利要求書

1.一種注射用氯解磷定的制備工藝,其步驟是:A氯解磷定的重結晶法制備無菌粉末取氯解磷定,加適量注射用水溶解,加入適量針用活性碳,加熱攪拌溶解,保溫回流脫色,先粗濾脫碳,再用0.22μm的除菌過濾器除菌過濾;在潔凈區無菌環境下,將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結晶,控制藥液溫度在5℃-10℃,緩慢加入適量丙酮,恒溫在5℃-10℃,停止攪拌,靜置結晶,將所得結晶過濾,洗滌,抽干,干燥;經測定水分、含量和無菌檢查合格后,封裝,備用,得到一種有關物質低的氯解磷定無菌粉;B注射用氯解磷定的分裝a玻璃瓶處理:將玻璃瓶用超聲波清洗,純水沖洗,再用0.22μm過濾器過濾后的注射用水沖洗,4小時內干燥和滅菌,滅菌條件:180℃1.5h,隧道式干熱滅菌320℃5min,得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶;b膠塞處理:稀鹽酸煮洗,純化水沖洗,注射用水漂洗,洗凈后硅化,除去熱原,處理后膠塞8h內用純蒸汽滅菌121℃30min,120℃烘干,備用;將步驟A所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量,通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內,并在同一潔凈等級環境下處理的膠塞蓋在瓶口上,此過程在專用的分裝機上完成,燈檢,貼簽,抽樣進行成品檢驗,即得;步驟A所述的氯解磷定與丙酮的比例為1:3~1:5;步驟A所述的加熱溶解溫度為:40℃~80℃;步驟A所述的干燥溫度為40~80℃,為恒溫鼓風干燥或回轉式真空干燥;所述的無菌粉末分裝采用容積定量或螺桿計量。

說明書

技術領域

本發明涉及一種注射用氯解磷定的制備工藝,屬于醫用藥品領域。?

背景技術

1、氯解磷定注射液屬于國家基本藥物,性狀為無色或微黃色的澄明液體,對急性有機磷殺蟲劑抑制的膽堿酯酶活力有不同程度的復活作用,用于解救多種有機磷酸酯類殺蟲劑的中毒。但對馬拉硫磷、敵百蟲、敵敵畏、樂果、甲氟磷(dimefox)、丙胺氟磷(mipafox)和八甲磷(schradan)等的中毒效果較差;對氨基甲酸酯殺蟲劑所抑制的膽堿酯酶無復活作用。

2、氯解磷定注射液原有執行標準為中華人民共和國部頒標準二部第五冊,標準中沒有收栽有關物質和細菌內毒素檢查項目。

3、2012年9月30日國家食品藥品監督管理局下發通知,為保證臨床應用安全有效、質量可控,國家食品藥品監督管理局對氯解磷定注射液標準進行了修訂,新的質量標準編號WS-10001(HD-1031)-2002-2011,修訂標準自2011年12月30日執行,同時品種原標準停止使用。

4、對新舊質量標準進行了對比,發現,氯解磷定注射液的含量控制變更為95%-105%,增加了細菌內毒素和有關物質檢測項目,其中有關物質項目規定供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0%),各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2.0%)。

5、通過多年生產經驗和新質量標準出臺后的試驗,我們發現,氯解磷定注射液在高溫滅菌或在有效期內存放后,會存在PH、含量下降和有關物質顯著升高超出國家標準的情況,導致產品質量不符合國家質量標準。

6、為此,我們通過對氯解磷定注射液成品貯存條件進行篩選,發現氯解磷定注射液對溫度特別敏感,選用冷藏的貯存條件效果最好,但是冷藏貯存只能夠延緩氯解磷定注射液成品有關物質上升的速度,氯解磷定注射液在冷藏貯存10個月后也會出現成品有關物質升高超出國家標準。

7、我們還通過試驗,對氯解磷定注射液生產工藝進行優化,通過無菌灌裝工藝、降低配液注射用水溫度、處方中添加抗氧劑、灌裝后充氮氣以及處方中增加化學穩定劑,發現都不能解決氯解磷定注射液貯存過程中有關物質升高的情況。

8、而氯解磷定原料在長期貯存中產品質量比較穩定,通過檢測,發現氯解磷定原料在長期常溫貯存中有關物質變化不大,其它理化指標也完全符合標準,說明氯解磷定作為固體形態貯存很穩定,而溶解在水溶液中不穩定,配制成的氯解磷定注射液容易出現氯解磷定分解和破壞的現象,導致產品有關物質不合格。

9、現在氯解磷定制劑取得國家批文的和在市場上銷售都是注射液,沒有注射用無菌粉劑,我們檢索發現還沒有單位或個人對注射用氯解磷定進行上述研究。因此我們進行相關研究,發現重結晶法可以有效降低氯解磷定生產過程中產生的有關物質的,無菌粉末分裝制成注射用氯解磷定可使產品更穩定,其含量和有關物質均在較長時間內保持穩定。因此發明了注射用氯解磷定的制備工藝。

目前尚未發現有針對上述問題而提出的解決方案和文獻報道。

發明內容

本發明旨在降低氯解磷定制劑中有關物質的量和解決氯解磷定注射液經高溫滅菌或長期存放后,其有關物質升高、含量下降的問題。提供一種注射用氯解磷定的制備工藝。由該工藝方法得到的注射用氯解磷定產品的有關物質更低,含量和PH方面更為穩定,同時在長期存放過程中產品質量更容易得到保證。

本發明的具體技術方案如下:

將氯解磷定原料藥溶解于適量注射用水中,加適量活性碳,加熱,保溫回流脫色,先粗濾脫碳,再用0.22μm的微孔濾膜過濾得到無菌澄明的溶液。

在無菌環境下,將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結晶,控制藥液溫度在5℃-10℃,緩慢加入適量丙酮,恒溫在5℃-10℃,靜置結晶,將所得結晶過濾,洗滌,抽干,干燥。經測定水分、含量和無菌檢查合格后,分裝于滅菌的西林瓶中,加蓋丁基膠塞,軋鋁蓋,即得。

一種注射用氯解磷定粉針劑的制備方法,包括下列步驟:

1、氯解磷定的重結晶法制備無菌粉末

取氯解磷定,加適量注射用水溶解,加入適量針用活性碳,攪拌溶解,加熱,保溫回流脫色,先粗濾脫碳,再用0.22μm的除菌過濾器除菌過濾。

在潔凈區無菌環境下,將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結晶,控制藥液溫度在5℃-10℃,緩慢加入適量丙酮,恒溫在5℃-10℃,靜置結晶,將所得結晶過濾,洗滌,抽干,干燥。經測定水分、含量和無菌檢查合格后,封裝,備用。得到一種有關物質低的氯解磷定無菌粉。

2、注射用氯解磷定的制備

玻璃瓶處理:將玻璃瓶用超聲波清洗,純水沖洗,再用0.22μm過濾器過濾后的注射用水沖洗,4小時內干燥和滅菌(常見滅菌條件:180℃1.5h,隧道式干熱滅菌320℃5min),得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶。

膠塞處理:稀鹽酸煮洗,純化水沖洗,注射用水漂洗,洗凈后硅化,除去熱原,處理后膠塞8h內滅菌(可用純蒸汽滅菌,121℃30min),120℃烘干,備用。

將步驟1所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量,通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內,并在同一潔凈等級環境下處理的膠塞蓋在瓶口上,此過程在專用的分裝機上完成。燈檢,貼簽,抽樣進行成品檢驗,即得。

所述的所述的氯解磷定與“丙酮”比例為1:3~1:5。

所述的加熱溶解溫度為:40℃~80℃。

所述的結晶溫度為:5℃-10℃

所述的干燥溫度為40~80℃,可為恒溫鼓風干燥或回轉式真空干燥。

所述的無菌粉末分裝采用容積定量或螺桿計量。

本發明的有益技術效果表現在:氯解磷定注射劑生產必須達到無菌的保證,要么通過高溫滅菌,要么通過除菌過濾。所得到的產品均因高溫滅菌或長期放置后其pH值、有關物質和含量不穩定,而使產品質量得不到有效保證。

本注射用氯解磷定采用重結晶工藝,降低了原料藥中帶來的有關物質,增加了產品的安全性;制劑采用無菌粉末分裝,避免了高溫滅菌,以固體形態進行長期放置,降低了物質接觸的機會,從而降低了反應的速度,避免了氯解磷定在水溶液中分解,保證了其pH值、有關物質和含量的穩定。

通過藥效表明本制劑和原制劑藥效的一致性,其毒理試驗證明本制劑急性毒性優于原制劑。

以下結合實驗對本發明作出進一步說明:

試驗1:重結晶后有關物質降低

我們對氯解磷定原料重結晶前后的有關物質檢測,發現重結晶后,有關物質明顯下降。

表1重結晶試驗結果

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試驗結果表明:重結晶后有關物質明顯降低。

試驗2:氯解磷定注射液滅菌前后含量、有關物質和pH值的對比

處方:(規格:2ml∶0.5g)

氯解磷定??????????????125g

????????注射用水????????????加至??500ml

試驗樣品的配制:稱取氯解磷定50g,加400ml注射用水溶解,再加注射用水至全量,測pH=3.35,含量=99.4%,檢測有關物中單雜質為0.28%,總雜質為0.35%。藥液經0.22μm濾膜過濾后裝于洗凈干燥的500ml容量瓶中,封口膠封口,備用。

按以下三個條件進行滅菌

①100℃,30分鐘。

②115℃,20分鐘。

③121℃,15分鐘。?

?表2高溫滅菌對氯解磷定注射液質量的影響

?注釋:含量法定標準為為標示量的96%—105%,單雜質不得大于1%,總雜質不得大于2%。

結果:試驗研究表明隨著滅菌條件的提高,氯解磷定注射液pH值下降,含量下降,有關物質升高。?

試驗3:氯解磷定注射液和無菌粉針穩定性對比

取氯解磷定注射液和本法制備的注射用氯解磷定樣品進行加速試驗。

加速試驗條件:取供試品置潔凈容器中,40℃±2℃溫度下相對濕度75%±5%放置6個月,于第1個月、2個月、3個月和第6個月取樣檢驗。

表3加速試驗結果

結果:由穩定性實驗研究表明,隨時間的推移氯解磷定注射液在pH值、含量和有關物質方面均發生了變化。氯解磷定注射液在加速一個月后就出現了有關物質不合格的情況,而注射用氯解磷定在pH值、含量和有關物質方面均穩定。

試驗4:藥效證明本制劑和原制劑藥效的一致性

我們用本發明生產的注射用氯解磷定做藥理試驗,結果注射用氯解磷定進入體內后,肟結構部分與磷原子親和力較強,能奪取磷酰化膽堿酯酶中的磷酰基團,并與之結合。使它和酶的酯解部位分離,從而使膽堿酯酶恢復原有結構的活性。使之脫離膽堿酯酶的酯解部分,恢復膽堿酯酶水解乙酰膽堿的活性,解除由于有機磷殺蟲劑與膽堿酯酶結合所造成的乙酰膽堿堆積引起的中毒癥狀,成為無毒物質由尿排出。本品對解除煙堿樣毒性作用和使昏迷患者蘇醒作用較顯著,對解除毒蕈堿樣作用和防止有機磷引起的呼吸中樞抑制則效果較差。阿托品對后二者療效顯著,與阿托品同用可發揮協同作用,取得更好的療效。與氯解磷定注射液無顯著差異。

表明本制備工藝不影響藥效,與原注射液藥效一致。

試驗5:急性毒性試驗表明本制劑優于原制劑。

大鼠、小鼠肌注注射用氯解磷定或氯解磷定注射液后,分別于3-5分鐘、15-20分鐘出現緊張、不安、活動增多,肌注較大劑量時,可出現呼吸困難和抽搐,個別出現紫紺而死于呼吸衰竭。死亡動物和存活7天后處死的動物,肉眼尸檢均未見異常。

表4急性毒性試驗結果

試驗表明:注射用氯解磷定小鼠LD50和大鼠LD50明顯高于氯解磷定注射液,表明急性毒性優于氯解磷定注射液。?

試驗6:長期毒性試驗表明于原制劑一致

大鼠和狗分別肌注注射用氯解磷定或氯解磷定注射液0.68、3.28、13.50及0.015、0.9mg/kg,每天1次,連續12周給藥,1周后出現一些常見抗膽堿反應,隨著給藥時間延長,上述反應無明顯加重,停藥數天后至2周消失,給藥期內和停藥1周后的行為活動、食量與體重、糞便性狀、血液學與血液生化檢查、系統尸檢與組織學檢查均無明顯改變。注射用氯解磷定與氯解磷定注射液長期毒性試驗表明無顯著差異。

試驗表明:注射用氯解磷定與氯解磷定注射液長期毒性一致。

具體實施方式

說明本發明方法,但不以任何形式限制本發明

實施例1

1、氯解磷定的重結晶法制備無菌粉末

取氯解磷定1000g,加注射用水2000ml,加針用活性碳50g,攪拌溶解,加熱至藥液溫度為50℃,保溫回流脫色20分鐘,先粗濾脫碳,再用0.22μm的除菌過濾器除菌過濾。

在潔凈區無菌環境下,將上述溶液進行重結晶,控制藥液溫度在5℃-10℃,繼續攪拌,緩慢加入4000ml丙酮,恒溫在5℃-10℃,停止攪拌,靜置24小時結晶,將所得結晶過濾,洗滌,抽干,干燥。經測定水分、含量和無菌檢查合格后,封裝,備用。得到一種有關物質低的氯解磷定無菌粉。

2、注射用氯解磷定的分裝

玻璃瓶處理:將玻璃瓶用超聲波清洗,純水沖洗,再用0.22μm過濾后的注射用水沖洗,4小時內干燥和滅菌(滅菌條件:隧道式干熱滅菌320℃5min),得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶。

膠塞處理:稀鹽酸煮洗,純化水沖洗,注射用水漂洗,洗凈后硅化,除去熱原,處理后膠塞8h內滅菌(純蒸汽滅菌,121℃30min),120℃烘干,備用。

將步驟2所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量,通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內,并在同一潔凈等級環境下處理的膠塞蓋在瓶口上,此過程在專用的分裝機上完成。燈檢,貼簽,抽樣進行成品檢驗,即得。

實施例2

1、氯解磷定的重結晶法制備無菌粉末

取氯解磷定1000g,加注射用水2500ml,加針用活性碳60g,攪拌溶解,加熱至藥液溫度為60℃,保溫回流脫色15分鐘,先粗濾脫碳,再用0.22μm的除菌過濾器除菌過濾。

在潔凈區無菌環境下,將上述溶液進行重結晶,控制藥液溫度在5℃-10℃,繼續攪拌,緩慢加入4500ml丙酮,恒溫在5℃-10℃,停止攪拌,靜置24小時結晶,將所得結晶過濾,洗滌,抽干,干燥。經測定水分、含量和無菌檢查合格后,封裝,備用。得到一種有關物質低的氯解磷定無菌粉。

2、注射用氯解磷定的分裝

玻璃瓶處理:將玻璃瓶用超聲波清洗,純水沖洗,再用0.22μm過濾后的注射用水沖洗,4小時內干燥和滅菌(滅菌條件:180℃1.5h,),得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶。

膠塞處理:稀鹽酸煮洗,純化水沖洗,注射用水漂洗,洗凈后硅化,除去熱原,處理后膠塞8h內滅菌(純蒸汽滅菌,121℃30min),120℃烘干,備用。

將步驟2所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量,通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內,并在同一潔凈等級環境下處理的膠塞蓋在瓶口上,此過程在專用的分裝機上完成。燈檢,貼簽,抽樣進行成品檢驗,即得。

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