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一種含有布洛芬的藥物組合物.pdf

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一種 含有 布洛芬 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201210276621.3

申請日:

20120806

公開號:

CN102755290A

公開日:

20121031

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K9/19,A61K31/192,A61K47/28,A61P29/00 主分類號: A61K9/08,A61K9/19,A61K31/192,A61K47/28,A61P29/00
申請人: 長春海悅藥業有限公司
發明人: 姜波,董偉,王梅,袁春玲
地址: 130012 吉林省長春市高新區創舉街672號
優先權: CN201210276621A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210276621.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于醫藥技術領域,本發明提供了一種含有布洛芬的藥物組合物。本發明提供一種含有布洛芬注射劑的新的藥物組合物及其制劑的制備方法;本發明所述的藥物組合物適合于大生產;本發明所述的藥物組合物的穩定性好,用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后無乳光或渾濁現象出現。

權利要求書

1.一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。2.根據權利要求1所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.1-1.6:1。3.根據權利要求2所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.9-1:1。4.根據權利要求1所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為0.01-0.1:1。5.根據權利要求3所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為0.03-0.07:1。6.根據權利要求1所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述組合物,還包含抗氧化劑。7.根據權利要求6所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述抗氧化劑選自硫代硫酸鈉、抗壞血酸及其衍生物、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。8.根據權利要求1所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于所述組合物的水溶液的pH是6.9-7.6。9.根據權利要求1所述的一種含有布洛芬的藥物組合物,制備成藥物制劑,包括注射液、凍干粉針或輸液。10.一種制備權利要求1的藥物組合物的方法,包括以下步驟:1)稱取精氨酸,加入適量注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;2)將布洛芬溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;3)將去氧膽酸鈉加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;4)調節pH至6.9-7.6,加入注射用水至配置量;5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;7)任意的,將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。11.根據權利要求10所述的制備方法,還包括在步驟3)中加入抗氧化劑。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及含有布洛芬的藥物組合物及其制劑。?

背景技術

非甾體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮痛作用,被廣泛地用于治療關節炎(特別是RA、OA)和各種炎癥引起的疼痛。布洛芬自1969年在英國問世,1974年被FDA批準上市后,1984年成為成年人用非處方藥。1989年FDA批準布洛芬用于兒童退熱,并于上世紀90年代中期成為非處方兒童退熱藥。已經逐漸成為全球鎮痛領域應用最廣泛的藥物之一。布洛芬(?Ibuprofen)在眾多非甾體類抗炎藥?(NSAIDs)中,以其抗炎、解熱和鎮痛效果確切、不良反應小等優點被廣泛應用,成為全球最暢銷的非處方藥物之一,到20世紀90年代初,世界市場布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關,是最早突破10億美元的解熱鎮痛藥產品。并在20世紀80年代被列入我國《國家基本藥物目錄》,收載于《中國藥典》1985版。為我國疼痛和發熱患者解決了疾病帶來的痛苦。?

2009年06月11日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準非甾體類抗炎藥(NSAIDs)布洛芬的首個注射劑Caldolor,用于疼痛的緩解及發燒的治療。對于某些住院病人,因為氣管插管、嘔吐、各種原因所致無法吞咽、吸收障礙而無法口服藥物或口服藥物后療效很差時。開發非口服途徑的布洛芬有著其實際的臨床意義,可以造福于更多各種類型的患者。?

Caldolor?的說明書中公布的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92:1,氫氧化鈉調節溶液pH?約為7.4。經過前期實驗考察發現,當精氨酸與布洛芬的摩爾比降至1:1?以下時,?布洛芬注射劑滅菌和隨后的放置過程中有布洛芬結晶析出。只有加入氫氧化鈉調節pH?值至7.4?以上,溶解度問題才能解決;但同時帶來了布洛芬注射液的穩定性問題,滅菌后的布洛芬注射液不符合《美國藥典》關于布洛芬的含量、有關物質等質量要求。而且,按照美國產品說明書配制的布洛芬注射液,與輸液按臨床使用濃度配伍后,配伍液會有輕微白色乳光,出現不溶性微粒。而當摩爾比增加至1:1?時,配伍液澄明無色。常用兩種輸液0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液,經測定,pH?值分別為5.50?和4.40,均偏酸性,布洛芬注射液與輸液配伍后,?精氨酸具有一定緩沖能力,在一定pH?范圍內能夠保證布洛芬的溶解。但其緩沖能力有限,?溶液pH超過一定范圍后將導致布洛芬析出。?

CN102008461公開了一種注射用布洛芬藥物組合物,通過加入磷酸二氫鉀和氫氧化鈉解決上述問題,CN102335114公開了一種穩定的布洛芬精氨酸注射劑及其制備方法,通過加入葡甲胺解決上述問題,而本發明人在研究中發現在pH6.9-7.6范圍內,在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入去氧膽酸鈉制成注射劑,該注射劑用0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液稀釋時不會出現白色乳光或渾濁現象。?

發明內容

本發明提供了一種含有布洛芬的組合物,該組合物包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。?

本發明提供了有上述含有布洛芬的組合物制成的制劑,包含注射液、凍干粉針或輸液。?

本發明還提供了制備上述含有布洛芬的組合物制成的制劑的方法。?

本發明通過下述技術方案實現的。?

一種含有布洛芬的藥物組合物,其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。?

所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.1-1.6:1。?

所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比優選0.9-1:1。?

所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為0.01-0.1:1。?

所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比優選0.03-0.07:1。?

所述組合物,還包含抗氧化劑。?

所述抗氧化劑選自硫代硫酸鈉、抗壞血酸及其衍生物、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。?

所述組合物的水溶液的pH是6.9-7.6。?

一種含有布洛芬的藥物組合物制備成藥物制劑,包括注射液、凍干粉針或輸液。?

一種制備含有布洛芬的藥物組合物的藥物制劑的方法,包括以下步驟:?

1)稱取精氨酸,加入適量注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至6.9-7.6,加入注射用水至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)任意的,將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

一種制備含有布洛芬的藥物組合物的藥物制劑的方法,包括以下步驟:?

1)稱取精氨酸,加入適量注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉、抗氧化劑加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至6.9-7.6,加入注射用水至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)任意的,將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

本發明的藥物組合物還可含有藥物學上常用的各種添加劑,只要該添加劑不阻礙布洛芬的功能。代表性的添加劑包括,但不限于:螯合劑、pH調節劑等。?

本發明與現有技術相比具有以下優點和積極效果:?

1、本發明提供一種新的含有布洛芬的組合物;

2、本發明所述的藥物組合物適合于大生產;

3、本發明所述的藥物組合物的穩定性好,用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后無乳光或渾濁現象出現。

具體實施方式

以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明,但這并非是對本發明的限制,本領域技術人員根據本發明的基本思想,可以做出各種修改或改進,但是只要不脫離本發明的基本思想,均在本發明的范圍之內。?

制備實施例

實施例1

1)稱取精氨酸27.0g(155.2mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉0.4g(0.97mmol)加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)用氫氧化鈉調節pH至7.6,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液。

實施例2?

1)稱取精氨酸25.4g(145.5mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉0.8g(1.94mmol)、硫代硫酸鈉0.8g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)用氫氧化鈉調節pH至7.5,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

實施例3?

1)稱取精氨酸23.7g(135.8mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉1.2g(2.91mmol)、抗壞血酸0.6g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.4,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液。

實施例4?

1)稱取精氨酸16.9g(97mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉1.6g(3.88mmol)、亞硫酸鈉1.0g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.4,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

實施例5?

1)稱取精氨酸15.2g(87.3mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉2.0g(0.49mmol)、焦亞硫酸鈉0.5g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.4,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液。

實施例6?

1)稱取精氨酸14.4g(82.5mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉2.4g(5.82mmol)、亞硫酸鈉0.3g、焦亞硫酸鈉0.2g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.3,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液。

實施例7?

1)稱取精氨酸8.5g(48.5mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉2.8(6.8mmol)、硫代硫酸鈉1.3g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.2,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液。

實施例8?

1)稱取精氨酸5.1g(29.1mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉3.2g(7.8mmol)、亞硫酸鈉0.8g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.1,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

實施例9?

1)稱取精氨酸3.4g(19.4mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉3.6g(8.7mmol)、抗壞血酸0.9g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至7.0,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

實施例10?

1)稱取精氨酸1.7g(9.7mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉4g(9.7mmol)、異抗壞血酸鈉0.7g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至6.9,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)任意的,將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

實施例10?

1)稱取精氨酸1.7g(9.7mmol),加入適量160ml注射用水,使其完全溶解,得精氨酸水溶液;;

2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟1)所得的精氨酸水溶液中,使其完全溶解;

3)將去氧膽酸鈉4g(9.7mmol)、異抗壞血酸鈉0.7g加入步驟2)所得的溶液中,使其完全溶解;

4)調節pH至6.9,加入注射用水40ml至配置量;

5)加入適量活性炭,攪拌除去熱原,過濾脫碳,得濾液;

6)將步驟5)所得溶液除菌過濾,得濾液,灌裝,得布洛芬注射液;

7)任意的,將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。

對比例?1?

根據CN102335114實施例1中處方4制備布洛芬精氨酸注射劑。

試驗例1穩定性試驗?

有關物質??取本品適量,用流動相稀釋制成每1ml中約含2mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取適量,用流動相定量稀釋制成每1ml中約含2μg的溶液,作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以水(用磷酸調節pH值至2.5)-乙腈(1340:680)為流動相;檢測波長為214nm;流速2ml/min。量取布洛芬雜質2-(4-丁基苯基)丙酸對照品1.0ml,置10ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度(溶液A);量取布洛芬雜質4-異丁基苯乙酮對照品1.0ml,置10ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度(溶液B);稱取布洛芬對照品20mg,置10ml量瓶中,用流動相適量使溶解,加入溶液A1ml和溶液B1ml,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為系統適用性試驗溶液,量取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;量取對照溶液20μl,注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。

【含量測定】??照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V?D)測定。?

色譜條件與系統適用性試驗??用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸-水-甲醇(3:247:750)(用水稀釋至1000ml)為流動相;檢測波長為264nm;流速1.5ml/min。理論板數按布洛芬峰計算不低于2000。?

測定法??精密量取本品適量,置50ml量瓶中,用流動相稀釋制成每1ml中含布洛芬2mg的溶液,精密量取20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取布洛芬對照品,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。?

實施例3,實施例5與對比例1分別于影響因素試驗條件高溫60℃、光照(5000lx)條件下放置10天,分別于5、10天后取樣測定。檢測性狀、pH值、不溶性微粒、含量、有關物質,與0天樣品比較。?

表1??穩定性評價結果(0天)?檢查實施例3實施例5對比例1性狀無色澄明液體無色澄明液體無色澄明液體pH值7.387. 367.27有關物質%0.060.060.10含量(%)100.7101.1101.0

表2??穩定性評價結果(5天)

表3??穩定性評價結果(10天)

由上可知,經高溫、光照后本發明產品穩定性優于對比例1所得產品。

試驗例2樣品稀釋后的澄清度試驗?

取實施例3、實施例5、對比例1、市售CaldolorTM的樣品各4ml,分別用100ml?生理鹽水、100ml5%葡萄糖注射液稀釋后,放置8小時后觀察溶液澄清度,結果見表4。

表4?樣品稀釋后靜置4小時后的澄清度?

結論:本發明樣品用100ml?生理鹽水、100ml?5%葡萄糖注射液稀釋后,溶液澄清,放置4小時,溶液仍澄清;對比例1用100ml?生理鹽水、100ml?5%葡萄糖注射液稀釋后溶液澄清,放置4小時,溶液出現渾濁;CaldolorTM用100ml?生理鹽水、100ml?5%葡萄糖注射液稀釋后,溶液渾濁,經試驗證明其至少需要250ml?生理鹽水稀釋后才能澄清,而250ml?5%葡萄糖注射液稀釋后稀釋后溶液仍不能澄清。由于臨床使用需要控制輸液速度,故本發明相對于對比例1和CaldolorTM具有明顯的優勢,更加安全方便。

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