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一種治療焦慮癥的藥物制劑及其制備方法.pdf

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一種 治療 焦慮 藥物制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201610204219.2

申請日:

20160404

公開號:

CN105770537A

公開日:

20160720

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/899,A61K36/8905,A61K36/9068,A61P25/24,A61K35/618,A61K35/02 主分類號: A61K36/899,A61K36/8905,A61K36/9068,A61P25/24,A61K35/618,A61K35/02
申請人: 邱發龍
發明人: 邱發龍
地址: 276400 山東省臨沂市沂水縣沂水鎮長安中路86號
優先權: CN201610204219A
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法律狀態
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CN201610204219.2

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法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種治療焦慮癥的藥物制劑及其制備方法,按照重量分數比包括:熟地10?20份,當歸10?20份,柴胡12?25份,甘草6?15份,酸棗仁10?18份,百合10?15份、龍骨6?15份、茯苓10?20份,半夏6?12份,遠志10?15份,夜交藤10?15份,丹參10?20份,珍珠母20?30份,浮小麥20?50份,大棗3?10枚,香附10?20份,干姜3?12份,本方中酸棗仁,夜交藤,遠志,龍骨,丹參,百合,珍珠母行寧心安神之效,茯苓,半夏,遠志達祛濕化痰之功,熟地,當歸,大棗能養陰補血,柴胡,白芍能疏肝解郁。本方有注重對該病心神不安主癥的治療,同時兼顧陰血不足、氣郁、痰阻等病機的用藥特色。治療抑郁癥效果好、無毒副作用、便于推廣應用。

權利要求書

1.一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑按照重量分數比包括:熟地10-20份,當歸10-20份,柴胡12-25份,甘草6-15份,酸棗仁10-18份,百合10-15份,龍骨6-15份,茯苓10-20份,半夏6-12份,遠志10-15份,夜交藤10-15份,丹參10-20份,珍珠母20-30份,浮小麥20-50份,大棗3-10枚。2.根據權利要求1所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑按照重量分數比還包括香附10-20份,干姜3-12份。3.根據權利要求1所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑按照重量分數比為:熟地15份,當歸15份,柴胡20份,甘草12份,酸棗仁15份,百合12份、龍骨10份、茯苓15份,半夏10份,遠志12份,夜交藤12份,丹參12份,珍珠母25份,浮小麥30份,大棗6枚。4.根據權利要求1或2所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑按照重量分數比為:熟地10份,當歸10份,柴胡12份,甘草6份,酸棗仁10份,百合10份、龍骨6份、茯苓10份,半夏6份,遠志10份,夜交藤10份,丹參10份,珍珠母20份,浮小麥20份,大棗3枚,香附10份,干姜3份。5.根據權利要求1或2所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述的藥物制劑按照重量分數比為:熟地20份,當歸20份,柴胡25份,甘草15份,酸棗仁18份,百合15份、龍骨15份、茯苓20份,半夏12份,遠志15份,夜交藤15份,丹參20份,珍珠母30份,浮小麥40份,大棗8枚,香附20份,干姜12份。6.根據權利要求1或2中所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,其特征在于,所述藥物制劑在制備治療焦慮癥藥物中的應用。7.根據權利要求1-6中所述一種治療焦慮癥的藥物制劑,所述藥物制劑制備成顆粒劑,散劑,膠囊劑,丸劑,片劑以及臨床上可接受的劑型。

說明書

技術領域

本發明屬于中醫藥領域,尤其是涉及一種治療焦慮癥的藥物制劑及其制備方法。

背景技術

近年來,隨著社會經濟的快速發展,社會工作、人際關系、經濟壓力等諸多因素作用的影響,人們普遍感到沉重的精神壓力。進入21世紀,人們對精神健康的關注己從傳統的重型精神障礙如精神分裂癥,逐漸向輕型精神障礙如神經癥轉變。焦慮癥作為神經癥的一個亞型,其發病率在我國呈逐年上升趨勢,焦慮等負性情緒狀態對健康的影響越來越受到人們的關注。其臨床表現形式主要有兩種:第一種是廣泛性焦慮(GAD),GAD是焦慮癥最為常見的表現形式,患者通常會出現口干、心悸、尿頻、輕微震顫、尿急與頭痛、氣急、出汗、坐臥不安等癥狀;第二種表現形式為驚恐障礙(PD),當患者處于無特殊的恐懼性處境時,會感受到驚恐體驗,并伴以強烈的瀕死感或者失控感,同時會產生自主神經功能紊亂。據相關報道,焦慮障礙的患者已經達到整個人群的15%-30%,并且隨著人們工作和生活節奏的不斷加快、競爭加劇等,該病的發病率還在持續上升。近年來,焦慮情緒障礙越來越受到廣大醫務工作者和研究人員的重視。

現代醫學對于焦慮癥的發病機制研究表明:焦慮癥是各種生物學改變等多因素的交互作用、人體多個組織和器官共同參與以及神經內分泌、免疫系統互相影響的結果。但是由于其病因和病理生理學機制比較復雜,所以到目前為止,還未能夠完全闡明該病的病因和病理生理學機制。目前,西藥治療焦慮癥主要以苯二氮卓類、丁螺環酮等為主,但是西藥容易產生耐受、依從性差的現象,且藥物中斷后容易引發戒斷癥狀。而中醫藥從整體觀念出發,應用七情致病學說在認識和治療焦慮癥方面有明顯的優勢,且不良反應較少、療效確切、可減輕西藥的副作用。因此,抗焦慮研究領域的重要課題之一將會是尋找副作用小、療效確切的抗焦慮藥物。

發明內容

本發明根據中醫理論及現代藥理研究結果,斟酌藥方,配制成中藥制劑,具有寧心安神,疏肝理氣,滋陰補血,祛痰化濕功效。對焦慮癥有一定的治療和控制效果。

具體而言,本發明的技術方案是這樣實現的:

一種治療焦慮癥的藥物制劑,按照重量分數比包括:

熟地10-20份,當歸10-20份,柴胡12-25份,甘草6-15份,酸棗仁10-18份,百合10-15份、龍骨6-15份、茯苓10-20份,半夏6-12份,遠志10-15份,夜交藤10-15份,丹參10-20份,珍珠母20-30份,浮小麥20-50份,大棗3-10枚。

為了進一步取得較好的技術效果,一種治療焦慮癥的藥物制劑,還包括香附10-20份,干姜3-12份。

為了進一步取得較好的技術效果,一種治療焦慮癥的藥物制劑,以上各成分按照重量比為:熟地15份,當歸15份,柴胡20份,甘草12份,酸棗仁15份,百合12份、龍骨10份、茯苓15份,半夏10份,遠志12份,夜交藤12份,丹參12份,珍珠母25份,浮小麥30份,大棗6枚。

為了進一步取得較好的技術效果,一種治療焦慮癥的藥物制劑,以上各成分按照重量比為:熟地10份,當歸10份,柴胡12份,甘草6份,酸棗仁10份,百合10份、龍骨6份、茯苓10份,半夏6份,遠志10份,夜交藤10份,丹參10份,珍珠母20份,浮小麥20份,大棗3枚,香附10份,干姜3份。

為了進一步取得較好的技術效果,一種治療焦慮癥的藥物制劑,以上各成分按照重量比為:熟地20份,當歸20份,柴胡25份,甘草15份,酸棗仁18份,百合15份、龍骨15份、茯苓20份,半夏12份,遠志15份,夜交藤15份,丹參20份,珍珠母30份,浮小麥40份,大棗8枚,香附20份,干姜12份。

一種治療焦慮癥的藥物制劑,所述藥物制劑在治療焦慮癥藥物或保健品中的應用。

一種治療焦慮癥的藥物制劑,所述藥物制劑制備成顆粒劑,散劑,膠囊劑,丸劑,片劑以及臨床上可接受的劑型。

本發明藥物制備不同劑型僅所用的成型工藝和輔料不同,藥物有效成分是一樣的,治療效果也相同或近似。顆粒劑的輔料可為庶糖粉、羥甲基纖維素鈉、糊精及矯味劑等中進行選擇;散劑可從淀粉、白陶土、磷酸鈣、沉降碳酸鈣等中選擇;膠囊劑的輔料可從二氧化硅、蔗糖、HPC、微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、糖粉、羧甲淀粉鈉、羧甲纖維素鈉、羥丙甲纖維素等中進行選擇;丸劑的輔料可從淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉等中進行選擇;片劑的輔料可從淀粉、糊精、微晶纖維素、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、乳糖、糖粉、羧甲淀粉鈉等中進行選擇。

本發明中所用到的中藥的藥理作用:

熟地,滋陰養血,補精益髓;當歸,味甘而重,故專能補血,其氣輕而辛,故又能行血,補中有動,行中有補,為血中之要藥。當歸味甘而重,故專能補血,其氣輕而辛,故又能行血,補中有動,行中有補,為血中之要藥,因而,它既能補血,又能活血,既可通經,又能活絡。柴胡,苦平、歸經、入肝、膽經。功能:發表、退熱、疏肝、解郁、升陽。主治:感冒發燒、寒熱往來、瘧疾、脅脹痛、月經不調。甘草,補脾益氣,緩急止痛,祛痰止咳,清熱解毒,調和諸藥。酸棗仁,有養肝、安神、斂汗的功效,而且可以治療體虛、盜汗等,可用于治療失眠健忘、陰血不足、心悸怔忡等癥狀。百合,解毒、理脾健胃、利濕消積、寧心安神、促進血液循環等功效,龍骨,鎮驚安神,斂汗固精,止血澀腸,生肌斂瘡。茯苓,治水腫,利小便,安心養神,抗炎抗腫瘤,治療咳嗽痰多,腰酸背痛,半夏,燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結。遠志,安神益智,祛痰,解郁。夜交藤,養心安神,祛風通絡。丹參,活血祛瘀,養血安神,涼血消腫。珍珠母,安神定驚,平肝潛陽,清熱明目,止血燥濕。浮小麥,止汗,退熱除煩,大棗,健脾益胃,補氣養血,養血安神,緩和藥性。香附,疏肝解郁、調經止痛、理氣調中,干姜,溫中散寒,回陽通脈,燥濕消痰,溫肺化飲。

本方中酸棗仁,夜交藤,遠志,龍骨,丹參,百合,珍珠母行寧心安神之效,茯苓,半夏,遠志達祛濕化痰之功,熟地,當歸,大棗能養陰補血,柴胡,白芍能疏肝解郁。本方有注重對該病心神不安主癥的治療,同時兼顧陰血不足、氣郁、痰阻等病機的用藥特色。治療抑郁癥效果好、無毒副作用、便于推廣應用。

具體實施方式

對于本領域技術人員而言,顯然本發明實施例的細節,而且在不背離本發明的精神或基本特征的情況下,能夠以其他的具體形式實現本發明。均應將實施例看作是示范性的,而且是非限制性的,因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和范圍內的所有變化囊括在本發明內。

實施例1:一種治療焦慮癥的藥物制劑,各成分按照重量比為:

熟地15份,當歸15份,柴胡20份,甘草12份,酸棗仁15份,百合12份、龍骨10份、茯苓15份,半夏10份,遠志12份,夜交藤12份,丹參12份,珍珠母25份,浮小麥30份,大棗6枚。

將以上藥物制劑制備成膠囊劑,制備方法如下:

(1)按上述重量比稱取原料藥加水煎煮兩次,每次加8倍量水,第1次煎煮1小時,第二次煎煮40分鐘,合并濾液,過濾后,干燥成細粉,過100目篩;(2)將空白丸芯(用糖分與淀粉混勻所制成的30-40目的顆粒),置于包衣造粒機中;(3)以預膠化淀粉乙醇液為潤濕粘合劑,將80目的顆粒-淀粉固體分散體以一定的速度加入,使其均勻地形成顆粒;(4)干燥,篩選顆粒,即得膠囊劑。

實施例2:一種治療焦慮癥的藥物制劑,各成分按照重量比為:

熟地10份,當歸10份,柴胡12份,甘草6份,酸棗仁10份,百合10份、龍骨6份、茯苓10份,半夏6份,遠志10份,夜交藤10份,丹參10份,珍珠母20份,浮小麥20份,大棗3枚,香附10份,干姜3份。

將以上藥物制劑制備成丸劑,制備方法如下:

(1)按上述重量比稱取原料藥加水煎煮兩次,每次加8倍量水,第1次煎煮1小時,第二次煎煮40分鐘,合并濾液,過濾后,干燥成細粉,過100目篩;(2)將空白丸芯(用糖分與淀粉混勻所制成的30-40目的顆粒),置于包衣造粒機中;(3)以預膠化淀粉乙醇液為潤濕粘合劑,將100目的顆粒-淀粉固體分散體以一定的速度加入,使其均勻地粘附于空白丸芯表面;(4)干燥,篩選20-40目篩小丸,即得。

實施例3:一種治療焦慮癥的藥物制劑,各成分按照重量比為:

熟地20份,當歸20份,柴胡25份,甘草15份,酸棗仁18份,百合15份、龍骨15份、茯苓20份,半夏12份,遠志15份,夜交藤15份,丹參20份,珍珠母30份,浮小麥40份,大棗8枚,香附20份,干姜12份。

將以上藥物制劑制備成片劑,制備方法如下:

(1)取以上量的中藥按照實施例1中的方法進行煎熬,煎熬后藥液進行濃縮,濃縮至一定濃度(比重為1:1左右);(2)冷后加入1.1倍置的乙醇,充分混勻,放置過夜,使其沉淀,次日取其上清液(必要時濾過),沉淀物用少量52%乙醇洗凈,洗液與濾液合并,減壓回收乙醇后,待濃縮至一定濃度時加一定量水;(3)混勻靜置一定時間,使沉淀完全,率過,濾液低溫蒸發至稠膏狀,干燥浸膏粉末中加入適宜的糊精、預膠化淀粉、硬脂酸鎂、輔料;(4)混勻后,加壓成逐步整到符合要求的粒度,進行壓片,得片劑。

實施例4:一種治療焦慮癥的藥物制劑,各成分按照重量比為:

熟地18份,當歸18份,柴胡22份,甘草13份,酸棗仁15份,百合12份、龍骨12份、茯苓18份,半夏10份,遠志12份,夜交藤12份,丹參18份,珍珠母26份,浮小麥50份,大棗9枚,香附18份,干姜10份。

將以上藥物制劑制備成散劑,制備方法如下:

(1)取以上量的中藥按照常規方法進行煎熬,煎熬后藥液進行濃縮至比重為1:1.2的濃度;(2)冷后加入1.5倍置的乙醇,充分混勻,放置過夜,使其沉淀,次日取其上清液,沉淀物用少量50%乙醇洗凈,洗液與濾液合并,減壓回收乙醇后,待濃縮至一定濃度時移置放冷處靜置一定時間,使沉淀完全,率過;(3)濾液低溫蒸發至稠膏狀,干燥浸膏粉末中加入適宜的淀粉和磷酸鈣輔料;(4)混勻后,過200目篩,即得散劑。

實施例5動物實驗

5.1、動物建模

選用Wistar大鼠60只,隨機選取10只作為空白對照組,其余進行建模,大鼠均為130-150g的健康雄性Wistar大鼠,保證進入篩選工作的大鼠體質量、種屬、健康狀況一致,選用Wistar大鼠而不是其它種系大鼠,因其垂體-腎上腺系統功能發達,對應激反應敏感,利于模型成功復制,對所購大鼠進行一周的環境適應,主要采取晝夜顛倒的飼養方式,使大鼠日間安靜,夜間興奮,符合其本性,便于實驗開展。然后對所購大鼠進行認真細致的篩選,主要通過曠場試驗篩選取得分相近的大鼠納入本次實驗,目的是消除個體因素影響。

不確定性空瓶刺激法建立焦慮大鼠模型:大鼠經1周適應期后進行曠場實驗,選取曠場實驗得分相近的60只大鼠進行實驗,隨機選取10只作為空白對照組,其余進行建模,每組10只,適應期結束后,空白組自由飲水攝食,其余5組進行定時喂水訓練1周,即每天上午9:00~9:10和下午17:00~17:10給動物飲水10min,其余時間撤去水瓶不給水。定時喂水期結束后,除空白組外的其他組開始應激實驗,在上述2個時間段內給予不確定性空瓶,1天1次或1天2次,持續2周。

5.2、分組及給藥

共分為6組,即空白組、模型組、中藥高劑量組、中藥中劑量組和中藥低劑量組以及地西泮組。兩周后開始給予藥物干預,均灌胃給藥,每天1次,連續用藥7d,模型組和空白組均給予純水10ml·kg-1·d-1;

中藥高劑量組給予本發明中藥400mg·kg-1·d-1;

中藥中劑量組給予本發明中藥200mg·kg-1·d-1;

中藥低劑量組給予本發明中藥200mg·kg-1·d-1;

西泮組組給予地西泮混懸液1mg·kg-1·d-1。

5.3、指標觀察

5.3.1曠場實驗測試:曠場實驗箱周壁底面為黑色,操作者握住大鼠尾根1/3處,小心放入曠場中央,用攝像系統及Xmaze動物行為分析系統記錄動物3min的行為變化。每只大鼠測試3min,其間用10%乙醇溶液擦拭實驗箱清除動物遺跡,再用干布擦凈后進行下一只大鼠的測試(掩蓋氣味,避免大鼠循著前一只大鼠的遺跡運動)。

5.3.2、EPM實驗測試:

高架十字迷宮測試前將每只大鼠放入一個塑料盒(60cm×60cm×35cm)中,任其自由探究5min后迅速放于EPM的中央,使其頭部正對其中一開放臂,釋放后進行OE、OT、CE、CT四個指標的測定。①進入到開放臂的次數(OE):進入到任一開放臂的次數,以大鼠四只爪子均進入到臂內為準,中途任何一只爪子從該臂中完全退出則該次進入活動完成;②進入到開放臂的時間(OT):單位(秒);③進入到封閉臂的次數(CE):進入任一封閉臂的次數,以大鼠四只爪子均進入到臂內為準;④進入到封閉臂的時間(CT):單位(秒)。根據①②③④計算出:⑤開放臂進入次數比例(OE%),即OE/(OE+CE)×100%,⑥開放臂停留時間比例(OT%),即OT/(OT+CT)×100%。每只大鼠測試5min,其間用10%乙醇溶液擦拭迷宮清除動物遺跡,再用干布擦凈。

5.4、實驗結果

5.4.1鼠曠場實驗結果

各組曠場測試結果顯示(見表1),模型組大鼠的曠場總路徑高于空白組(P<0.01);各藥物組大鼠的曠場總路徑低于模型組大鼠(P<0.01),和空白組相比差異無統計學意義。

表1.各組大鼠曠場實驗總路徑比較

組別 曠場實驗總路徑(mm) 空白組 5021.9±230.8 模型組 9873.4±491.6** 地西泮組 6021.5±278.4# 中藥低劑量組 7539.4±303.7# 中藥中劑量組 6194.3±273.6## 中藥高劑量組 5843.1±279.4#

注:

*表示與空白組相比P<0.05;**表示與空白組相比P<0.01;

#表示與模型組相比P<0.01;##表示與模型組相比P<0.01。

5.4.2大鼠EPM實驗結果

各組大鼠EPM檢測結果表明(見表2),模型組大鼠的OE%和OT%均低于空白組大鼠(P<0.01);中藥各計量組和地西泮組大鼠的OE%均高于模型組(P<0.05),和空白組無顯著差異;BXD組和DZP組的OT%均高于模型組(P<0.01),和空白組無顯著性差異。

表2各組大鼠的OE%和OT%值。

組別 OE% OT% 空白對照組 48.9±7.6 23.8±5.2 模型組 17.3±3.2* 6.7±1.2** 地西泮組 31.7±6.8# 21.8±5.0## 中藥低劑量組 28.6±5.5# 20.3±5.2# 中藥中劑量組 24.6±4.0## 23.1±4.7# 中藥高劑量組 21.8±3.5# 25.8±6.0##

注:*表示與空白組相比P<0.05;**表示與空白組相比P<0.01;

#表示與模型組相比P<0.01;##表示與模型組相比P<0.01。

實施例6:臨床實驗

6.1、一般資料

2014年1月至2015年12月期間醫院門診的焦慮癥患者106例,其中男44例,女62例;年齡18~69歲,平均48歲;病程2個月~12個月,平均5個月。

中醫診斷標準:證屬氣郁化火型:性情急躁易怒,胸脅脹滿,口苦而干,或頭痛、目赤、耳鳴,或嘈雜吞酸,大便秘結,舌質紅,苔黃,脈弦數。

西醫診斷標準:均符合中國精神疾病分類與診斷標準(CCMD-3)中的焦慮癥診斷標準;臨床表現常有持續的無明確對象或無固定內容的空哭,或提心吊膽,或精神緊張;自主神經癥狀或運動性不安。排除急性心肌梗死、冠心病、陣發性心動過速、高血壓、甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、更年期綜合征、臨床上使用激素類藥物及精神活性物質戒斷可引起自主神經功能紊亂出現的焦慮癥狀。

6.2、治療方案

該臨床試驗中的患者分為2組,分別為實驗組和對照組,以14天為一個療程。

實驗組,為本發明組方的藥物制劑+心理疏導,53例;

對照組,用地西泮治療+心理疏導,53例。

6.3、療效標準

痊愈:焦慮癥狀緩解,焦慮量表(SAS)評分恢復正常;

顯效:焦慮癥狀基本緩解,SAS評分較前下降2級,但未恢復正常;

有效:焦慮癥狀有所改善,SAS評分較前下降1級,但未恢復正常;

無效:焦慮癥狀無改善,SAS評分下降不明顯,或反而有所上升。

總有效=痊愈+顯效+有效。

6.4、治療結果

結果見表3,經統計學分析,兩組進行比較,治療組的顯效率高于對照組(表3),具有顯著性差異(P<0.05)。顯效率=(痊愈+顯效+有效)/總病例數。

表3兩組藥物的治療結果

組別 痊愈 顯效 有效 無效 顯效率 對照組(53例) 6 27 12 8 84.9% 實驗組(53例) 8 34 7 4 92.5%

6.5典型病例

病例1:馬某,女,21歲,大學生,2014年5月5日來診。因臨近考試備考而徹夜失眠,緊張,不能安心進行日常學習和生活,問診中表示以前也有到考試時期就緊張的時候,但今年因課程較多,且平時學習不夠,因此影響到生活和學習,經檢查身體都正常,排除急性心肌梗死、冠心病、陣發性心動過速、高血壓、甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、更年期綜合征、臨床上使用激素類藥物及精神活性物質戒斷可引起自主神經功能紊亂出現的焦慮癥狀。治療方案為本發明中配方的片劑,外加心理醫生和家長的開導,一個月后,可進行正常的睡眠和正常的生活。3個月后復診,無復發癥狀,痊愈。

病例2:鄭某,男,69歲,公司高管,2014年12月22日來診。老人自己獨居,育有一子在外地工作并已成家。就診時主訴經常失眠,噩夢,白天總給兒子打電話,表示對生活的各種擔心,經檢查身體基本正常,排除急性心肌梗死、冠心病、陣發性心動過速、高血壓、甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、更年期綜合征、臨床上使用激素類藥物及精神活性物質戒斷可引起自主神經功能紊亂等引起的焦慮癥狀。治療方案為本發明中方劑中的湯劑,外加心理醫生和家長的疏導,1個月后,基本晚上可睡眠且噩夢減少。2個月后復查,已完全恢復正常生活,3個月后復診,無復發癥狀,痊愈。

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