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聚合物 輻射源
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摘要
申請專利號:

CN201480068116.7

申請日:

20141012

公開號:

CN105813657A

公開日:

20160727

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K51/02 主分類號: A61K51/02
申請人: IP自由視覺公司
發明人: P·T·芬格,T·韋勒斯,J·西蒙
地址: 美國紐約
優先權: 61/891,361
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 代理人: 黃歆;過曉東
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480068116.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了具有定制幾何學的聚合物輻射源,以使進入處理區域內的輻射接受達到最大,所述聚合物輻射源由與聚合物分子鍵合的放射性同位素或在聚合物內包裹的放射性同位素形成。

權利要求書

1.一種產生放射性聚合物的方法,所述方法包括:提供放射性同位素和雙官能配體的絡合物,所述配體包括胺;和將所述絡合物與聚合物混合。2.根據權利要求1所述的方法,其中所述放射性同位素和雙官能配體的絡合物作為金屬放射性同位素和雙官能螯合劑的絡合物實現。3.根據權利要求2所述的方法,其中所述金屬放射性同位素選自下述放射性同位素:Sr、Yb、Y、Ir、Pd、Lu、Pm、La、Sm、Re、Re、Ho、Dy、Cs、Co、Er、Dy、Ru、Pt、Pt、Rh、Ni、Cu、Cu、Cd、Ag、Au、Au、Tl、Yb、Sc、Gd和Bi。4.根據權利要求1所述的方法,其中所述放射性同位素和雙官能配體的絡合物作為碘化博爾頓和亨特試劑實現。5.根據權利要求4所述的方法,其中所述碘化博爾頓和亨特試劑包括選自I和I的非金屬放射性同位素。6.一種放射性聚合物,所述放射性聚合物包含:與聚合物鍵合的放射性同位素和雙官能配體的絡合物。7.根據權利要求6所述的放射性聚合物,其中所述放射性同位素和雙官能配體的絡合物作為金屬放射性同位素和雙官能螯合劑的絡合物實現。8.根據權利要求7所述的放射性聚合物,其中所述金屬放射性同位素選自下述放射性同位素:Sr、Yb、Y、Ir、Pd、Lu、Pm、La、Sm、Re、Re、Ho、Dy、Cs、Co、Er、Dy、Ru、Pt、Pt、Rh、Ni、Cu、Cu、Cd、Ag、Au、Au、Tl、Yb、Sc、Gd和Bi。9.根據權利要求6所述的放射性聚合物,其中所述放射性同位素和雙官能配體的絡合物作為碘化博爾頓和亨特試劑實現。10.根據權利要求9所述的放射性聚合物,其中所述碘化博爾頓和亨特試劑包括選自I和I的非金屬放射性同位素。11.一種制造聚合物輻射源的方法,所述方法包括:獲得處理區域的圖像數據,所述圖像數據包括形狀表面和幾何學數據;和根據所述圖像數據,使放射性聚合物成形為聚合物輻射源。12.根據權利要求11所述的方法,其中所述放射性聚合物作為與聚合物鍵合的放射性同位素和雙官能配體的絡合物實現。13.根據權利要求11所述的方法,其中所述放射性同位素選自下述:Sr、Sr、Yb、Y、Ir、I、I、Pd、Lu、Pm、La、Sm、Re、Re、Ho、Dy、Cs、Co、Er、Dy、Ru、Pt、Pt、Rh、Ni、Cu、Cu、Cd、Ag、Au、Au、Tl、Yb、Sc、Gd和Bi。14.根據權利要求11所述的方法,其中所述聚合物輻射源包括在至少部分聚合物包裝中包裹的至少一種放射性同位素。15.根據權利要求14所述的方法,其中所述放射性同位素選自下述:Sr、Sr、Yb、P、P、Y、Ir、I、I、Pd、Lu、Pm、La、Sm、Re、Re、Ho、Dy、Cs、Co、Er、Dy、Ru、Pt、Pt、Rh、Ni、Cu、Cu、Cd、Ag、Au、Au、Tl、Yb、Sc、Gd、Bi和As。16.根據權利要求15所述的方法,其中所述放射性同位素作為微粒放射性同位素實現。17.根據權利要求14所述的方法,其中所述聚合物輻射源包括選自α粒子發射器、β-和β+粒子發射器、俄歇電子發射器、γ射線發射器和x射線發射器的輻射發射器。18.根據權利要求14所述的方法,其中所述放射性同位素包括中子活化的玻璃。19.根據權利要求18所述的方法,其中所述中子活化的玻璃選自含有釤-153、鈥-166、鉺-169、鏑-165、錸-186、錸-188和釔-90的硅鋁酸鹽、硅鋁酸鎂和鍺鋁酸鉀。20.根據權利要求14所述的方法,所述方法還包括將由遮蔽材料構建的輻射遮蔽層加入聚合物輻射源中的步驟。

說明書

技術領域

本發明一般涉及具有定制幾何學的聚合物輻射源,用于增強輻射施用到各種大小、表面幾何學和形狀的處理體積內。

附圖說明

本專利或申請文件含有至少一個彩色附圖。具有彩色附圖的本專利或專利申請公開的復印件在請求且支付必要費用后由專利局提供。

視為本發明的主題在說明書的結論部分中特別指出且明確請求保護。本發明關于其特點、組分及其配置、操作和優點參考下述說明書和附圖得到更佳理解,在所述附圖中:

圖1是根據一個實施例,與聚合物分子鍵合的放射性同位素的盤的示意性透視圖;

圖1A描述了在示蹤劑實驗期間,用磷光成像儀獲得的含有Lu-177的實驗定位器(experimentalpuck)檢測到的活性圖像;

圖1B描述了在添加載體的實驗期間,通過成像儀獲得的含有Lu-177和載體添加的釔的實驗定位器檢測到的活性圖像;

圖2是根據一個實施例,作為在聚合物、盤狀包裝中包裹的放射性同位素實現的聚合物輻射源的示意性透視圖;

圖3是根據一個實施例,圖2的聚合物輻射源的示意性橫截面視圖,描述在聚合物包裝中包裹的放射性同位素;

圖4是根據一個實施例,圖2的聚合物輻射源的示意性橫截面視圖,描述在聚合物包裝中包裹的中子活化的玻璃微球體;

圖5是根據一個實施例,聚合物輻射源的示意圖,所述聚合物輻射源具有的對稱表面幾何學基本上對應于處理區域的對稱表面幾何學;

圖6是根據一個實施例,聚合物輻射源的示意圖,所述聚合物輻射源具有的三維表面幾何學和不規則形狀基本上對應于處理區域的三維表面幾何學和不規則形狀;

圖7是根據一個實施例,具有棱角性表面幾何學以促進棱角性處理區域的聚合物輻射源的示意圖;

圖8是根據一個實施例,在對于其定制源大小和幾何學的患病組織中嵌入的聚合物輻射源的示意性剖面圖;和

圖9和10是根據一個實施例,具有放射性同位素層和用于遮蔽且指引輻射的遮蔽層兩者的定制聚合物輻射源的實施例的示意圖。

具體實施方式

在下文詳述中,闡述眾多細節,以便提供本發明的透徹理解。然而,本領域技術人員應理解,本發明可無需這些具體細節而實踐,眾所周知的方法、程序和組分未詳細描述,以便不混淆本發明。

本發明的實施例一般涉及眼科輻射裝置,并且具體而言,涉及在裝置中使用的放射源材料的實施例。

在文件自始至終使用下述術語:

“放射源材料”、“源”、“源材料”、“放射源”、放射性同位素均指尤其是α粒子、β粒子、正電子、俄歇電子、γ射線或x射線中的任何一種或組合的發射器。

“聚合物輻射源”指與放射性同位素分子鍵合的聚合物或放射性同位素的聚合物包裝。

“聚合物”指由重復單體形成的分子;無論是碳基還是非碳基的。

“DTPA”指二亞乙基三胺五乙酸。

“接近”或“緊密接近”指輻射源和在治療或其他方面有益的輻射劑量放射到其內的治療體積的表面之間的距離。

“表面幾何學”指表面的棱角性。

“形狀”指物體的輪廓或外部邊界。

“處理區域”指輻射靶向其的生物學或非生物學區域。處理區域通常是聚合物輻射源和處理體積之間的界面。

不縮小范圍,聚合物輻射源還就放射性環氧樹脂的盤而言加以討論。

現在轉向附圖,圖1描述了具有大約1.0mm厚的厚度和約2.0mm至22.0mm的直徑的大致圓柱形、聚合物輻射源1或盤。應了解聚合物輻射源1可形成為各種表面幾何學的對稱或不對稱形狀,以便根據特定需要調節輻射場。

在來自放射性環氧樹脂的源的制造期間,例如,處理區域的圖像數據可來源于通過三維醫療成像技術提供的數據,所述三維醫療成像技術如尤其是核磁共振(MRI)、三維超聲、計算機軸向斷層顯像(CAT或CT)、單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)或正電子發射斷層顯像(PET)。

圖像包括表面幾何學和形狀數據,其可用于各種制造過程,如尤其是切割、三維印刷或其他快速原型制造分型技術如激光燒結、立體光刻或熔絲制造。應了解在某些實施例中,這些過程可用于產生用于澆鑄或形成聚合物輻射源1的模具。

在某一實施例中,通過制備放射性同位素和雙官能配體的絡合物并組合絡合物與聚合物,來產生聚合物輻射源1由其形成的放射性聚合物。當使用金屬放射性同位素時,雙官能配體作為雙官能螯合劑實現,其中螯合劑官能團與金屬放射性同位素鍵合,并且第二官能團與聚合物鍵合。

下文是產生放射性聚合物的實例方法以及涉及的測試步驟中的每一個。

合適的環氧樹脂組分如D.E.R.TM331TM和合適的環氧樹脂固化組分如D-230聚醚胺由環氧樹脂經銷商獲得;其結構顯示于下文:

為了檢查制備不含金屬的環氧樹脂部分的能力,在5cm鋁杯中制備制劑。配方包括將3.8gD.E.R.TM331TM加入杯中,隨后添加1.8g胺。將兩者攪拌直至混合,隨后在爐中在75℃下加熱兩小時。部分在相同爐中在75℃下加熱過夜,并且未顯示視覺變形。

為了檢查制備具有金屬的部分的能力,制備新的混合物,并且將金屬加入混合物中,一種具有商購可得的螯合劑,并且另一種不含螯合劑。選擇的兩種螯合劑包括乙酰丙酮(AcAc)和基于DOTA的雙官能螯合劑(BFC)。選擇乙酰丙酮是因為它增強金屬摻入環氧樹脂內的能力。選擇雙官能螯合劑是因為它與Y-90制備中性螯合物,且具有與環氧樹脂反應的胺官能團;結構顯示于下文:

當使用螯合劑時,將金屬置于小瓶中,并且加入螯合劑。pH調整至高于9。通過將1.8g環氧樹脂加入鋁杯,并且加入螯合物溶液且混合,來制備部分。隨后添加3.8gD.E.R.TM331TM,并且攪拌,隨后在75℃下加熱兩小時。

使用100uL0.2M釔溶液執行非放射性金屬實驗。這是160uCi需要的約10倍。當不添加螯合劑混合釔與胺時,白色混濁在攪拌后出現,并且甚至在加入D.E.R.TM331TM后繼續;但在樹脂固化后變得澄清。當加入胺時,其為釔量5倍的20mg乙酰丙酮得到澄清溶液。在加熱后,最終部分保持澄清。當使用乙酰丙酮時,看起來不需要pH調整。

當使用基于DOTA的螯合劑的五倍量時,僅當pH在混合前進行調整時,胺的混合物是澄清的。當不調整pH時,材料的渾濁因此暗示直至pH調整時才形成螯合物。

其后執行示蹤劑實驗。用于模擬Y-90的放射性Lu-177購自PerkinElmer。這兩種金屬具有+3電荷,并且顯示出稀土化學。Lu-177具有更長的半衰期(6.73天)和γ光子,其可用于跟蹤同位素的命運。接受在5uL0.5MHCl中的十mCiLu-177。加入95uL體積的0.5MHCl,以制備溶液100uCi/uL。使用一uLLu-177/實驗。

制備兩個分開部分,一個不含螯合劑,并且另一個含有25uL乙酰丙酮。兩者均在75℃下固化至硬的無色材料。在固化后,部分用紙巾摩擦以確定是否存在任何可去除的污染。少量放射性(<.1%)可從表面去除,并且另外的摩擦不導致活性喪失。加入另外0.5克樹脂(10%涂布),以覆蓋乙酰丙酮部分。定位器如前固化,并且再次執行摩擦測試。這未顯示活性。因此,第二層環氧樹脂足以阻止在摩擦后可去除的活性。使用準直管和磷光成像儀給兩個部分成像,以測定活性的同質性。結果顯示活性在兩個定位器中平均地分布,如圖3D中所示。

使用痕量Lu-177(100uCi)和添加釔(足以對160uCiY-90模擬10X)的載體制備另外的定位器。

定位器伴隨螯合劑中的變化形成:

·不使用螯合劑。

·使用乙酰丙酮。

·使用基于DO3A的螯合劑(BFC)。

它們如上所述進行制備,并且使用摩擦測試就可去除活性進行評估。摩擦測試的結果在下文以去除的放射性百分比給出:

定位器標記(圖1B) 定位器 第一次摩擦 第二次摩擦 第三次摩擦 1a 無螯合劑 0.004 0.001 0.0005 1b AcAc 0.003 0.0005 無 1c BFC 0.001 0.0007 0.0004

關于定位器1a-1c的成像結果在圖1B中出現。定位器1a顯示出分離的活性袋1d,而定位器1b-1c描述同質活性。

可用雙官能螯合劑螯合的金屬放射性同位素尤其包括89Sr、169Yb、90Y、192Ir、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、195mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd,111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd和212Bi。

下文是其中各個類型的放射性同位素可與各種類型的聚合物鍵合的方法的另外例子。如上文注意到的,放射性聚合物的實施例采用能夠與放射性同位素以及聚合物鍵合的雙官能分子。如果放射性同位素是金屬,則它可經由螯合基附接,但如果不是這樣,則可采用與放射性同位素的共價附接。

水溶性博爾頓-亨特試劑(Bolton-HunterReagent)

磺基琥珀酰亞胺基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯

例如,該分子可首先與碘(例如I-131)和氧化劑例如氯胺-T或Iodogen反應,以將放射性碘附接至苯酚部分。左手側具有與胺反應以形成酰胺鍵的反應基。

聚合物實例1:聚氨基甲酸酯。

具有附接的螯合劑官能團和已附接至螯合劑官能團的放射性金屬的乙二醇與聚氨基甲酸酯基質反應,以將金屬放射性同位素化學鍵合至聚合物。如果乙二醇在其上具有酚基,則它可與隨后以相同方式摻入聚氨基甲酸酯內的放射性碘反應。應了解放射性同位素還可摻入聚合物的異氰酸酯部分上。

聚合物實例2:聚碳酸酯

單體是雙酚A和光氣;在與光氣反應以形成放射性碘化的聚碳酸酯之前,酚官能團可由放射性碘碘化。類似地,對于金屬放射性同位素,可用螯合劑修飾雙酚A分子中的一些,所述螯合劑具有鍵合的金屬放射性同位素,以將放射性金屬附接至聚碳酸酯。

聚合物實例3:聚乙烯

制備具有不飽和末端和在另一側上的螯合劑或苯酚的反應性單體。首先使單體與放射性同位素反應,隨后將其摻入少量聚合物內,其可摻和到聚合物內。

應了解上述方法可用于將放射性同位素鍵合至各種類型的聚合物,如尤其是如上所述的聚碳酸酯、聚酯和環氧樹脂。

32P、33P、77As還可根據上述一般程序鍵合至聚合物。

可與雙官能螯合劑螯合的金屬放射性同位素尤其包括89Sr、169Yb、90Y、192Ir、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、195mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd,111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd和212Bi。

32P、33P、77As還可根據上述一般程序鍵合至聚合物。

圖2是作為放射性同位素的非放射性聚合物包裝實現的聚合物輻射源的透視圖。聚合物包裝2a通過制造過程中的任何一種或組合形成,所述制造過程尤其包括層壓、澆鑄、牽拉、成形、模制、吹塑、粘附或擠出。在某些實施例中,包裝2a還可由輻射可滲透的金屬或玻璃材料構建,以有利地含有消融、碎裂、脫落、降解和輻射發射的選擇性衰減。

圖3-4是沿圖2中所示的聚合物輻射源2的各個實施例的剖面線B-B的橫截面視圖。

具體地,圖3描述了在環氧樹脂包裝2a內部包裹的微粒或非微粒放射性同位素3的一個實施例。放射性同位素3可尤其選自下述中的任何一種或其組合:89Sr、90Sr、169Yb、32P、33P、90Y、192Ir、25I、131I、103Pd、177Lu、149Pm、140La、153Sm、186Re、188Re、166Ho、166Dy、137Cs、57Co、169Er、165Dy、97Ru、193mPt、195mPt、105Rh、68Ni、67Cu、64Cu、109Cd、111Ag、198Au、199Au、201Tl、175Yb、47Sc、159Gd、212Bi和77As。

在某些實施例中,放射性同位素3作為α粒子、β-和β+粒子、正電子、俄歇電子、γ射線或x射線之一或任何組合的發射器實現。

俄歇電子發射器包括放射性同位素尤其如67Ga、99mTc、111In、123I、125I和201Tl。

α粒子發射器包括放射性同位素尤其如鈾、釷、錒和鐳、以及超鈾元素。

特定放射性同位素的選擇通過特定治療需求進行確定。

圖4描述了圖2的聚合物輻射源2的一個實施例,其中中子活化的玻璃的放射性微球體4包裹在環氧樹脂包裝2a內部。

根據一個實施例,放射性微球體4具有來自上述材料的范圍為約0.2-10.0微米的平均直徑。

在某些實施例中,由玻璃形成材料形成的放射性微球體4通過用高能粒子如中子轟擊進行活化;通常在回旋加速器中。此類材料尤其包括硅鋁酸釔、硅鋁酸鎂、鈥-166、鉺-169、鏑-165、錸-186、錸-188、釔-90或周期表上的其他元素。

在某些其他實施例中,放射性微球體4由玻璃形成材料和放射性同位素的混合物形成。

玻璃形成材料尤其包括二氧化硅、氧化鋁、氧化硼、氧化鋇、氧化鈣、氧化鉀、氧化鋰、氧化鎂、氧化鈉、氧化鉛、氧化錫、氧化鍶、氧化鋅、二氧化鈦和氧化鋯。

可連同玻璃形成材料一起混合的放射性材料的例子尤其包括碘-125、鈀-103和鍶-90,以發出低能量γ射線。

圖5描述了根據一個實施例,具有環形面的定制形成的聚合物輻射源5,其中平面表面幾何學基本上對應于處理區域5a的表面區域。在近距離放射治療中,聚合物輻射源5通常暫時與患病組織5a達到接近,如本領域已知的。

圖6描述了用于不規則三維處理區域6b的定制聚合物輻射源6。如所示的,根據一個實施例,定制聚合物輻射源6具有相應的傾斜表面幾何學6a,以促進與處理區域6b的最大接近的放置,以及基本上匹配的形狀,以促進與波狀輪廓或突起的處理區域6c的對齊,以使健康組織6d的輻射降到最低。

圖7描述了具有棱角性表面幾何學7a的定制聚合物輻射源7,以便促進與處理區域7b的最大接近的放置,以及基本上匹配的形狀,以促進與處理區域7b的邊界的對齊或匹配,同時使對非處理區域7c的輻射降到最低,如上文注意到的。

圖8描述了在患病器官8a中嵌入的定制聚合物輻射源8的橫截面。根據一個實施例,聚合物輻射源8的大小、形狀和表面幾何學通過處理體積8b進行限定。

如所示的,器官8a包括非患病組織8e和限定處理體積8b的基本上新月形的患病組織。處理體積8b的大小和形狀反過來又限定聚合物輻射源8的上述參數,使得當通過切口8d插入處理體積8b內時,治療劑量的輻射滲透到一般可預測的深度穿過界面處理區域8c進入處理帶8b內,從而使進入器官8a的非處理體積8e內的輻射降到最低。

圖9和10分別描述了根據一個實施例的復合聚合物輻射源40和45;各自具有放射性同位素層41和遮蔽材料層42兩者。

如圖9中所示,源41的一般凹度將輻射43導向處理區域44,而遮蔽材料42同時包含或降低向外放射的輻射。合適的遮蔽材料包括重金屬如尤其是金、鉑、鋼、鎢、鉛或非金屬材料如聚合物材料或流體;特定材料根據待遮蔽的輻射類型加以選擇。

如圖10中所示,根據一個實施例,遮蔽層42配置為將輻射43在源幾何學指引輻射的方向上反射或聚焦,以便有效利用源41的可用輻射能力。應了解在許多實施例中,復合聚合物輻射源、遮蔽材料同時固有地遮蔽且反射。所述構建方法還可用于構建復合聚合物輻射源。

定制的聚合物輻射源的實施例的另外應用尤其包括測定Geiger米計數器的分辨時間、其中實驗涉及放射性的核科學指引和γ光譜學。

應了解上述特點的各種組合也包括在本發明的范圍內。

雖然本發明的某些特點已在本文中示出且描述,但本領域普通技術人員現在將想到許多修飾、置換、變化和等價物。因此,應理解所附權利要求預期涵蓋如落入本發明的真實精神內的所有此類修飾和變化。

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