鬼佬大哥大
  • / 17
  • 下載費用:30 金幣  

匹莫苯的改善的藥物組合物.pdf

關 鍵 詞:
匹莫苯 改善 藥物 組合
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201480066115.9

申請日:

20141201

公開號:

CN105813633A

公開日:

20160727

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/501 主分類號: A61K9/16,A61K31/501
申請人: 勃林格殷格翰動物保健有限公司
發明人: P·拉曹伊
地址: 德國英格爾海姆
優先權: P1300702
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 代理人: 張曉威
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201480066115.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及組合物,其包含匹莫苯的顆粒,所述顆粒具有用于確保在代表胃腸道的各pH條件下活性物質的快速溶出以及因此確保可靠的吸收的載體基質的完整包衣,并且涉及匹莫苯微囊化的方法,其使用噴霧冷凝技術,并將包衣顆粒摻入口服制劑(例如片劑)中。

權利要求書

1.組合物,其包含用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯,其中所述載體基質基本上由選自下組中的一種或多種藥學上可接受的載體組成:(a)聚乙二醇化甘油酯,(b)聚乙二醇(PEG)。2.權利要求1的組合物,其中用所述載體基質包衣用于確保無論pH條件如何匹莫苯都快速和大量溶出。3.權利要求1-2中任一項的組合物,其中所述載體基質基本上包含下列二者:(a)硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和(b)聚乙二醇6000;并且優選為硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和聚乙二醇6000的混合物。4.權利要求3的組合物,其中所述硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和所述聚乙二醇6000相互獨立地以占所述組合物的載體基質組分的10重量%至100重量%,優選所述組合物的載體基質組分的20重量%至75重量%,更優選所述組合物的載體基質組分的20重量%至50重量%的量存在。5.權利要求1-4中任一項的組合物,其中所述包衣顆粒—即用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯—的中值粒度分布值(D50值)為小于500μm,優選小于300μm,更優選小于250μm,并且甚至更優選小于200μm;并且其中所述包衣顆粒形狀優選為球形。6.權利要求1-5中任一項的組合物,其中所述包衣顆粒的匹莫苯含量為1重量%至80重量%,優選5重量%至30重量%,更優選10重量%至20重量%。7.用于制備權利要求1-6中任一項的組合物的方法,其包括:(a)將顆粒狀匹莫苯分散入熔化的載體基質,(b)將在步驟(a)中獲得的分散液霧化,以及(c)冷卻并收集所述包衣顆粒。8.權利要求7的用于制備組合物的方法,其包括:(a)將優選平均粒度小于20μm的顆粒狀匹莫苯分散入熔化的載體基質,諸如聚乙二醇化甘油酯,優選硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯,更優選Gelucire50/13,和/或聚乙二醇,優選平均分子量為1500-20000g/mol的聚乙二醇,更優選平均分子量為4000-6000g/mol的聚乙二醇,最優選PEG6000,其中所述載體基質的熔點優選為40℃-80℃,更優選50℃-70℃,所述分散通過使用常規的分散技術,例如使用高剪切混合器進行,以得到分散液,優選均勻的懸浮液;(b)通過使用常規的霧化器將在步驟(a)中獲得的所述分散液霧化,所述常規的霧化器諸如旋轉霧化器、壓力或氣動噴嘴和/或音速噴嘴,優選裝配入標準噴霧冷凝/冷卻裝置,更優選通過使用裝配入標準噴霧冷凝/冷卻裝置中的雙流體壓力或氣動噴嘴霧化系統,使用1-10巴,優選2-8巴,并且更優選3-6巴的霧化氣體壓力來進行所述霧化;以及(c)通過常規的冷卻和收集技術來冷卻和收集所述包衣顆粒,例如通過優選在0℃-30℃的溫度下,更優選在3℃-15℃的溫度下,甚至更優選在5℃-15℃的溫度下,最優選在4℃-8℃的溫度下,向所述噴霧裝置施加冷空氣或惰性氣體的氣流,例如干燥的氮氣的氣流,并且收集所述顆粒,優選在旋流分離器中或在袋濾器中進行。9.組合物,其包含用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯,其可通過權利要求7-8中任一項的方法獲得。10.藥物組合物,其用于向溫血動物,優選伴侶動物,特別是犬口服給藥,所述藥物組合物包含獸醫學上有效量的權利要求1-6和9中任一項的組合物、一種或多種生理學上可接受的賦形劑,以及任選存在的獸醫學上有效量的一種或多種選自血管緊張素酶(ACE)抑制劑、醛固酮拮抗劑和/或袢利尿劑的其它活性成分。11.權利要求10的藥物組合物,其中所述選自血管緊張素酶(ACE)抑制劑、醛固酮拮抗劑和/或袢利尿劑的任選存在的一種或多種其它活性成分相互獨立地為貝那普利、螺內酯、呋塞米和/或其衍生物,其為游離形式或者為生理學上可接受的鹽的形式,其優選被包埋入載體基質中;其中優選地所述任選存在的一種或多種其它活性成分為貝那普利,其為游離形式或者為生理學上可接受的鹽的形式,其優選被包埋入載體基質中。12.權利要求10-11中任一項的藥物組合物,其為片劑的形式。13.權利要求10-12中任一項的藥物組合物,其包含基于整個所述藥物組合物的重量的0.01重量%-10重量%,優選基于整個所述藥物組合物的重量的0.5重量%-1.0重量%的匹莫苯。14.權利要求10-13中任一項的藥物組合物,其中所述任選存在的一種或多種其它活性成分相互獨立地以基于整個所述藥物組合物的重量的0.01重量%-50重量%,優選基于整個所述藥物組合物的重量的0.1重量%-20重量%存在于所述組合物中。15.權利要求10-14中任一項的藥物組合物,其特征在于在代表動物的胃腸道的環境的所有pH條件下比相關的藥物形式更大量的匹莫苯溶出。

說明書

發明領域

本發明涉及醫學領域,特別是獸醫學領域。本發明涉及用于治療源自瓣膜關閉不全或擴張型心肌病的充血性心力衰竭的磷酸二酯酶抑制劑匹莫苯(pimobendan)的口服制劑的改善,以及制備所述制劑的方法。

背景信息

匹莫苯(4,5-二氫-6-(2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-5-甲基-3(2H))-噠嗪酮)是在EP0008391中記載為具有強心、降血壓和抗血栓活性的物質的苯并咪唑-噠酮衍生物。

EP0439030公開了匹莫苯在水性環境中的低溶解度,其特征仍在于高度pH依賴性質。根據所使用的緩沖體系,在水中,在1-3的pH下,約100-300mg/升溶解,但是在pH5下,僅約1mg/升會溶解。在人中,該現象導致強烈波動的血液濃度,其水平經常太低。這些不令人滿意的吸收特性通過匹莫苯在水性介質中的溶解度的高pH依賴性以及通過受試個體的胃腸道中波動的pH條件來解釋。根據該專利,匹莫苯的低溶解度以及溶解度的高pH依賴性可通過使用粉末狀匹莫苯和粉末狀檸檬酸的緊密的干燥混合物來克服,其中所述混合物為每不小于約五重量份的檸檬酸和藥學活性載體多達約一重量份的匹莫苯,將其填充入膠囊或壓制為片劑,以用于口服給藥。據說強烈波動的血液濃度通過該酸性微球防止,這由匹莫苯顆粒周圍形成的檸檬酸的溶解速率導致。所述微球總是酸性的,并且確保匹莫苯的可靠的、幾乎非pH依賴性溶出和吸收。

WO2005/084647涉及包含匹莫苯的新型固體制劑,所述匹莫苯均勻地分散在選自檸檬酸、乙酸、馬來酸、酒石酸或其酸酐的多價酸和調味物質中。根據所述公開,大量的檸檬酸及其酸性味道不是大部分動物容易接受的。因此,不得不將這些制劑強制飼喂給動物,或在施用前將其與食物混合。根據WO2005/084647,這些困難可通過使用該新型制劑(優選為片劑的形式)來克服。最優選的為特征在于以下的片劑:所述片劑包含1.25mg、2.5mg、5mg或10mg匹莫苯,并且還包含檸檬酸(優選其量為50mg/g固體制劑)、人造牛肉調味劑和藥學上可接受的賦形劑。

WO2010/055119公開了新型制劑,其包含匹莫苯和有機羧酸,其中唯一的有機羧酸為琥珀酸,并且琥珀酸與匹莫苯的重量比率為至少11:1。

WO2010/010257涉及包衣組合物用于涂覆至由匹莫苯制成的固體獸醫學藥物組合物的用途,其通過包含粉末狀開胃物質、粘合劑和溶劑的膜包衣的方法進行。

EP2338493提供匹莫苯的新結晶形式,其溶解度特性使得不需要加入有機酸或其酸酐以確保所述物質的令人滿意的吸收。

至于其生物藥學性質,可將匹莫苯歸類至生物藥學分類系統(BiopharmaceuticsClassificationSystems(BSC))中的IV類。這意味著其表現出挑戰性的分子性質,諸如低溶解度和低滲透性;二者均被認為是吸收的速率限制步驟。然而,匹莫苯的不令人滿意的吸收特性可主要通過其在水性介質中溶解度的高度pH依賴性以及通過要治療的目標動物的胃腸道的波動的pH條件來解釋。已知即使是胃液的pH也可取決于食物的存在而在相對寬范圍(即1-5)內變化。發現犬的禁食胃pH在0.9-2.5之間變化,而在餐后第一小時,胃pH可表現出2-3pH單位升高。此外,腸液的特征也在于3-7.5的波動的pH條件。

根據現有技術,由于匹莫苯的溶解度的高度pH依賴性導致的其不令人滿意的吸收通過在制劑中同時給藥大量的有機酸或者使用物質的不同的結晶形式(多晶型物)來防止。

因此,本發明的目的是提供改善的匹莫苯制劑,其克服了現有技術中的問題。

發明概述

令人驚奇地,現在發明人在不使用有機羧酸或者修改物質的結晶形式下,通過應用脂質包埋(脂質包衣)方法,成功地克服了匹莫苯的溶解度的高pH依賴性,并在代表胃腸道的所有pH條件下確保非常令人滿意的溶出度,以及因此確保令人滿意的吸收,即使在胃腸道中有相當大的pH波動。通過使用噴霧冷凝技術(例如US4865851中所記載)來制備匹莫苯的脂質包埋顆粒。噴霧冷凝(也稱作噴霧冷卻)是用于制備微粒或者更具體而言,微球的方法之一。這些是大小在微米范圍內的固體、近似球形的顆粒,其中藥物均勻地分布在所述顆粒的整個體積中。包埋的顆粒在代表目標動物的胃腸道的各pH下表現出匹莫苯由口服制劑的快速和大量的溶出,這確保獨立于高度變化的pH條件,藥物的足夠的吸收。對于制備所述脂質包埋的顆粒詳細描述的噴霧冷凝技術是快速的、容易擴大規模和低花費的。由于在配制和制備過程中不需要溶劑,其是環境友好的。使用脂質包埋的顆粒,可以配制適口的口服匹莫苯制劑,其在不包含任意酸性化合物下,于代表胃腸道環境的所有pH條件下快速且大量地溶解。

在一個方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供組合物解決,所述組合物包含用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯,其中所述載體基質基本上由選自下組中的一種或多種藥學上可接受的載體組成:

(a)聚乙二醇化甘油酯,

(b)聚乙二醇(PEG)。

在另一方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供組合物解決,所述組合物包含用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯,其中所述載體基質基本上由選自下組中的一種或多種藥學上可接受的載體組成:

(a)聚乙二醇化甘油酯,

(b)聚乙二醇(PEG),

并且其中用所述載體基質包衣用于確保無論pH條件如何匹莫苯都快速和大量溶出。

在另一方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供用于制備如本文中所公開的組合物的方法來解決,所述方法包括:

(a)將顆粒狀匹莫苯分散入熔化的載體基質,

(b)將在步驟(a)中獲得的分散液霧化,以及

(c)冷卻并收集所述包衣顆粒。

在另一方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供組合物來解決,所述組合物包含用載體基質包衣的顆粒形式的匹莫苯,其可通過用于制備如本文中所公開的組合物的方法來獲得。

在另一方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供藥物組合物來解決,所述藥物組合物用于向溫血動物(優選伴侶動物,特別是犬)口服給藥,所述藥物組合物包含獸醫學上有效量的如本文中所描述的組合物、一種或多種生理學上可接受的賦形劑,以及任選存在的獸醫學上有效量的一種或多種其它活性成分,其選自血管緊張素酶(ACE)抑制劑、醛固酮拮抗劑和/或袢利尿劑。

通過施用本發明的藥物組合物,可在不同時給藥大量有機酸或使用所述物質的不同的結晶形式(多晶型物)下,克服匹莫苯的低溶解度以及溶解度的高pH依賴性,這如通過在代表動物的胃腸道環境的各pH下活性化合物快速且大量的溶出所表明。基本上非pH依賴性溶出確保即使在受試個體的波動的pH條件下令人滿意的吸收。

發明詳述

在更詳細地描述本發明的實施方案之前,應注意到如本文中和所附權利要求書中所使用,單數形式“a”、“an”和“the”包括復數形式,除非上下文另有明確說明。

除非另有說明,否則本文中使用的所有技術和科學術語均具有與本發明所屬領域普通技術人員通常理解相同的含義。所有給出的范圍和值均可改變1至5%,除非另有說明或本領域技術人員另外已知的,因此術語“約”通常從說明書和權利要求書中省略。盡管在本發明的實踐和測試中可使用與本文中描述的那些相似或等同的任何方法和材料,但目前描述了優選的方法、裝置和材料。本文中提及的所有出版物均援引加入本文,其用于描述且公開如出版物中報道的可以與本發明結合使用的物質、賦形劑、載體和方法學的目的。本文中沒有任何內容應解釋為承認由于在先發明的這樣的公開,本發明不是居先的。

在一個方面中,本發明的目的令人驚奇地通過提供用于制備如本文中所公開的組合物的方法來解決,所述方法包括:

(a)將優選平均粒度小于20μm的顆粒狀匹莫苯分散入熔化的載體基質,諸如聚乙二醇化甘油酯,優選硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯,更優選Gelucire50/13,和/或聚乙二醇,優選平均分子量為1500-20000g/mol的聚乙二醇,更優選平均分子量為4000-6000g/mol的聚乙二醇,最優選PEG6000,其中所述載體基質的熔點優選為40℃-80℃,更優選50℃-70℃,所述分散通過使用常規的分散技術,例如使用高剪切混合器進行,以得到分散液,優選均勻的懸浮液;

(b)通過使用常規的霧化器將在步驟(a)中獲得的分散液霧化,所述常規的霧化器諸如旋轉霧化器、壓力或氣動噴嘴和/或音速噴嘴,優選裝配入標準噴霧冷凝/冷卻裝置,更優選通過使用裝配入標準噴霧冷凝/冷卻裝置中的雙流體壓力或氣動噴嘴霧化系統,使用1-10巴,優選2-8巴,并且更優選3-6巴的霧化氣體壓力來進行所述霧化;以及

(c)通過常規的冷卻和收集技術來冷卻和收集所述包衣顆粒,例如通過優選在0℃-30℃的溫度下,更優選在3℃-15℃的溫度下,甚至更優選在5℃-15℃的溫度下,最優選在4℃-8℃的溫度下,向所述噴霧裝置施加冷空氣或惰性氣體(例如干燥的氮氣)的氣流,并且收集所述顆粒,優選在旋流分離器中或在袋濾器中進行。

根據另一方面,本發明的目的令人驚奇地通過提供組合物來解決,所述組合物包含具有載體基質的完整包衣的匹莫苯顆粒,其中所述載體基質基本上由選自聚乙二醇化甘油酯和聚乙二醇的一種或多種藥學上可接受的載體組成,并且其中來自所述組合物或相關藥物形式的匹莫苯表現出在代表目標動物的胃腸道環境的所有pH條件下快速且廣泛(快速且大量)的溶出。

根據另一方面,本發明提供用于伴侶動物(特別是犬)的口服給藥的藥物組合物,其包含匹莫苯在適合媒介物中的脂質包埋顆粒。

根據另一方面,本發明提供確保匹莫苯在代表目標動物的胃腸道的各pH條件下的可靠、快速和大量溶出的方法,其包括將匹莫苯用適合的載體包衣,以及將包埋的顆粒摻入口服制劑(例如片劑)中。

為了有效地克服匹莫苯溶解度的高pH依賴性并提供在代表犬的胃腸道的所有pH條件下表現出快速和大量溶出的包衣顆粒,包衣匹莫苯顆粒的平均粒徑應優選小于50μm。

所述載體的熔點應足夠高,以防止包衣顆粒在口中熔化,但是不能高至使得匹莫苯自身熔化和/或在包衣處理期間被化學降解。因此,用作本發明的載體基質的載體或載體的混合物的熔點會為40℃-80℃,并且優選50℃-70℃。

適合用于包衣匹莫苯的載體選自聚乙二醇化甘油酯和聚乙二醇。

聚乙二醇化甘油酯是脂肪酸的甘油酯和聚氧化乙烯與脂肪酸的酯的混合物。在這些混合物中,所述脂肪酸是飽和或不飽和的,并且所述甘油酯是單酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯或者其以任意比率的混合物。適合的聚乙二醇化甘油酯的實例包括但不限于月桂酰聚乙二醇甘油酯或者硬脂酰聚乙二醇甘油酯。

在組合物的特定組中,包含在所述載體基質中的聚乙二醇化甘油酯的親水-親油平衡值(HLB)為大于10。在組合物的另一特定組中,包含在所述載體基質中的聚乙二醇化甘油酯被分散在水中。在組合物的另一特定組中,所述聚乙二醇化甘油酯是硬脂酰聚乙二醇甘油酯。在組合物的另一特定組中,所述聚乙二醇化甘油酯是硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(例如Gelucire50/13)。硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯在室溫下是半固體/固體,熔點為50℃。

聚乙二醇(polyethyleneglycol)USP(PEG)(或者稱作聚乙二醇(macrogol))是氧化乙烯的親水聚合物。平均分子量大于900g/mol的PEG在環境溫度下通常是半固體或固體。本發明中PEG的適合的平均分子量為1500-20000g/mol。適合的市售可得產品包括但不限于PEG1500、PEG4000和PEG6000。在組合物的特定組中,存在于所述載體基質中的PEG的平均分子量為4000-6000g/mol。在該實施方案的制劑的另一特定組中,該PEG的平均分子量為大約6000g/mol。

根據本發明的一個實施方案,用于匹莫苯的包衣的載體基質由選自聚乙二醇化甘油酯和聚乙二醇的一種或多種藥學上可接受的載體組成。

在本發明的另一實施方案中,所述載體基質是聚乙二醇化甘油酯。方便地,所述聚乙二醇化甘油酯是月桂酰聚乙二醇甘油酯或者硬脂酰聚乙二醇甘油酯,特別是硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。

在本發明的另一實施方案中,所述載體基質是聚乙二醇,特別是PEG6000。

在本發明的另一實施方案中,所述載體基質包含至少一種聚乙二醇化甘油酯和至少一種聚乙二醇的混合物。方便地,存在于該實施方案中的聚乙二醇化甘油酯是硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯,并且適合地所述硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯以占所述組合物的載體基質組分的10-100重量%的量存在,并且優選代表所述組合物的載體基質組分的20-50重量%。方便地,存在于該實施方案中的聚乙二醇的平均分子量為4000-6000g/mol,并且適合地所述PEG以占所述組合物的載體基質組分的10-100重量%的量存在,并且優選地為所述組合物的載體基質組分的30-80重量%。優選地,在該實施方案中僅存在一種聚乙二醇化甘油酯和一種聚乙二醇。

在該實施方案的制劑的特定組中,該聚乙二醇化甘油酯屬于硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯,并且PEG的平均分子量為6000g/mol。優選地,所述硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯和所述聚乙二醇6000相互獨立地以占所述組合物的載體基質組分的10重量%至100重量%,優選所述組合物的載體基質組分的20重量%至75重量%,更優選所述組合物的載體基質組分的20重量%至50重量%的量存在。

基于重量/重量(w/w),本發明的脂質包衣顆粒會包含1-80%,優選5-30%,更優選10-20%匹莫苯。

本發明的脂質包衣顆粒的特征在于粒度分布的中位(D50)值通常小于500μm,優選小于300μm,更優選小于250μm,甚至更優選小于200μm。粒度控制對于確保在代表目標動物的胃腸道的所有pH條件下,匹莫苯由隨后配制的產品的溶出會是快速且大量的而言是必須的。在該方面,D50值小于200μm的包衣顆粒是優選的。D50值表示在給定的粒度分布中的中值粒度,即所有顆粒的50%小于其的粒度值。例如200μm的D50值意指所有顆粒的50%的粒度小于200μm。

本發明的脂質包衣顆粒可通過將匹莫苯的分散液在熔化的載體基質中霧化并將由此獲得的顆粒冷卻來制備,并且這樣的方法構成本發明的另一特征。所述分散液可通過將顆粒狀匹莫苯加入至熔化的載體或載體的混合物,或者作為另外的選擇,將所述分散液的成分以固態混合并熔化載體基質來制備。可使用常規技術(例如使用高剪切混合器)來將顆粒狀匹莫苯分散在熔化的載體基質中。通常,所述熔化的載體基質的溫度應高于其熔點20-40℃。通常,用于匹莫苯顆粒的包衣的載體或載體的混合物的熔點應為40-80℃,優選50-70℃,并且所述熔化的載體基質的溫度會高于其熔點20-40℃。可應用的霧化技術包括使用常規霧化器(諸如旋轉霧化器、壓力噴嘴和音速噴嘴)。使用裝配在標準噴霧冷凝/冷卻裝置中的雙流體噴嘴霧化器是特別方便的。

在霧化處理中,通常會將熔化的分散液在70℃-100℃,優選75℃-95℃,更優選75℃-90℃的溫度下提供至霧化器頭,精確的溫度取決于所使用的具體載體基質。提供至噴嘴的霧化氣體可為空氣或惰性氣體,諸如氮氣。霧化氣體的壓力為1-10巴,優選為2-8巴,并且更優選為3-6巴。期望控制霧化壓力以制備優選大小的顆粒。

可將包衣顆粒固化并通過常規技術收集。可在0℃-30℃,優選3℃-15℃,更優選5℃-15℃,最優選4℃-8℃的溫度下向噴霧室施加冷空氣或干燥氮氣的氣流來將包衣顆粒方便地固化。將脂質包衣顆粒使用旋流分離器或袋濾器以自由流動的粉末的形式收集。所述包衣顆粒形狀為球形,并且D50值小于500μm,優選小于300μm,更優選小于250μm,并且甚至更優選小于200μm。

可將本發明的脂質包衣顆粒摻入用于口服給藥的藥物組合物中,所述藥物組合物使用其它藥學活性成分和/或生理學上可接受的載體和/或賦形劑。

本發明的組合物可例如包括片劑、顆粒劑、散劑、混懸劑、口服糊劑和凝膠劑。包括咀嚼片劑的片劑代表特別優選的劑型。

因此,在一個實施方案中,本發明涉及口服匹莫苯制劑(優選為片劑),其包含:

-獸醫學上有效量的匹莫苯作為脂質包衣顆粒形式中的活性物質,和

-生理學上可接受的賦形劑。

基于整個制劑,所述口服制劑中匹莫苯的量優選為0.01重量%至10重量%,更優選0.5重量%至1.0重量%。

本發明的口服匹莫苯制劑還可包含獸醫學上有效量的其它活性成分,其可選自血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、醛固酮拮抗劑和/或袢利尿劑。可與本發明的脂質包衣匹莫苯顆粒組合使用的活性劑的非限制性實例為:貝那普利(CASNo.86541-75-5)、螺內酯(CASNo.52-01-7)和/或呋塞米(CASNo.54-31-9),其全部且相互獨立地為游離形式或生理學上可接受的鹽的形式,優選將其包埋入(脂質)載體基質。即,也可將其它活性物質加入通過使用噴霧冷凝技術制備的脂質包埋顆粒形式的口服匹莫苯制劑(即用(脂質)載體基質包衣的顆粒)。優選地,本發明的口服匹莫苯制劑還包含獸醫學上有效量的貝那普利,其為游離形式或者生理學上可接受的鹽的形式,優選將其包埋入載體基質。基于所述制劑/組合物的總重量,所述其它活性物質可以0.01-50重量%,優選0.1-20重量%存在于本發明的口服制劑中。

可使用常規藥學上可接受的賦形劑配制所述口服匹莫苯組合物。因此,例如可通過使用粘合劑(例如預膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或膠體二氧化硅)、崩解劑(例如淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)來制備片劑。此外,本發明的片劑制劑包含一種或多種吸引的、生理學上可接受的天然或合成的調味劑。優選的調味劑是人造牛肉調味劑、肝粉末或啤酒酵母。基于所述制劑/組合物的總重量,所述調味劑優選以1.0-60重量%,更優選5.0-30重量%存在于本發明的片劑制劑中。

本發明的口服糊劑或凝膠制劑可包含藥學上可接受的賦形劑,例如增稠劑(例如黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯(如卡波姆)、玉米淀粉、微晶纖維素、羥乙基纖維素、二氧化硅或其組合)、保濕劑(例如甘油)、防腐劑(例如苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸酯或對羥基苯甲酸酯)、pH調節劑(堿或酸)、粘合劑、填充劑、表面活性劑或分散劑。所述生理學上可接受的賦形劑是獸醫學制劑技術領域的技術人員已知的。本發明的口服糊劑和凝膠制劑還包含獸醫學上可接受的吸引調味劑。在本發明的組合物中適合的調味劑是例如人造牛肉調味劑、食物提取物(諸如干燥的肝或麥芽提取物)以及蜂蜜調味劑。

本發明的藥物組合物可根據制藥工業中公知的常規技術制備。因此,例如可通過將脂質包衣的匹莫苯顆粒與賦形劑以及任選地與其它活性物質的干燥混合物直接壓縮或者通過濕法制粒來制備。口服糊劑或者凝膠制劑可通過將匹莫苯的脂質包衣顆粒和任選存在的其它活性成分在適合的媒介物中分散來獲得。

如果期望,根據本發明使用的組合物可以存在于包裝或分配器裝置(其可包含一個或多個單位劑量)中。例如,所述包裝可包含金屬或塑料箔材,例如塑料定型包裝。

本發明的制劑適合用于伴侶動物(特別是犬)中源自瓣膜關閉不全或擴張型心肌病的充血性心力衰竭的治療。

功效基于令人滿意的溶出和隨后活性物質的吸收。對在pH1.2、4.5和7.5緩沖液(即代表伴侶動物的胃腸道的不同部分/環境的pH條件)下,由本發明的片劑制劑獲得的溶出曲線和由市售可得的片劑(所述兩種片劑均包含5mg匹莫苯)獲得的溶出曲線進行比較。通過驗證的UHPLC方法測定匹莫苯溶解的濃度。

本發明的口服制劑表現出的高適口性意味著溫血動物(例如伴侶動物,特別是犬)對制劑的主動接受或攝取。本發明的包含脂質包衣匹莫苯顆粒以及適合的其它成分的口服制劑的接受性在犬上測試。

附圖簡述

圖1:根據本發明實施例3制備的包含5mg匹莫苯的片劑制劑和市售可得的咀嚼片劑分別在高酸性pH區域(pH1.2)的比較溶出曲線。測試條件:V=1000ml,轉速=100rpm,色譜條件:AgilentInfinity1290UHPLC,RP18,50x3.0mm,1.7μm柱,27:73v/v%乙腈:磷酸鹽緩沖液作為流動相,0.4ml/min流速,290nm檢測波長。

圖2:根據本發明實施例3制備的包含5mg匹莫苯的片劑制劑和市售可得的咀嚼片劑分別在中等酸性pH區域(pH4.5)的比較溶出曲線。測試條件與對于圖1的相同。

圖3:根據本發明實施例3制備的包含5mg匹莫苯的片劑制劑和市售可得的咀嚼片劑分別在中性酸性pH區域(pH7.5)的比較溶出曲線。測試條件與對于圖1的相同。

實施例

以下實施例用于進一步說明本發明;但是不應將其解釋為本文中公開的本發明的范圍的限制。

實施例1-匹莫苯的脂質包衣

將Gelucire50/13(18.0kg)在不銹鋼容器中熔化,并將溫度升高至85℃。將平均粒度<20μm的匹莫苯(2.0kg)加入至熔化的脂質。將熔化的分散液用高剪切混合器混合,以得到均勻的懸浮液,并泵抽至噴霧冷凝裝置。將混合物使用雙流體噴嘴霧化系統在3-6巴的霧化氣體壓力下霧化。將霧化的微滴使用送入噴霧室的空氣在5-10℃的溫度下冷卻,并將固體顆粒在旋流分離器中收集。脂質包衣匹莫苯包含平均粒度為90μm的球形顆粒。

實施例2-匹莫苯的脂質包衣

將Gelucire50/13(4.5kg)和PEG6000(13.5kg)在不銹鋼容器中熔化,同時將溫度升高至90℃。向其加入粒度<20μm的匹莫苯(2kg)。將熔化的分散液進行高剪切混合,以得到均勻的懸浮液,并將該混合物如實施例1中所述噴霧冷卻,以得到相似粒度和形狀的脂質包衣產物。例如,制備D50值分別為118μm、136μm和166μm的三個不同的批次。

實施例3-片劑制劑

將包埋入含有Gelucire50/13和PEG6000的載體基質的匹莫苯與豬肝調味劑、酵母粉和其它賦形劑在旋轉搗碎器中混合。將所得的混合物使用適合的壓片機和適合的沖壓機壓縮為片劑。

實施例4-片劑制劑

將用Gelucire50/13包衣的匹莫苯、呋塞米和賦形劑在旋轉混合器中混合,然后將混合物使用適合的壓片機和適合的沖壓機壓縮為片劑。

實施例5-片劑制劑

將根據實施例2制備的匹莫苯的脂質包埋的顆粒與脂質包衣的貝那普利混合,將其顆粒在旋轉搗碎器中包埋入含有二硬脂酸甘油酯、酵母粉、合成的肝芳香劑和其它賦形劑的載體基質,然后將所得的混合物使用適合的壓片機壓制為片劑。

實施例6-體外溶出

匹莫苯的吸收高度依賴于在代表胃腸道的不同pH條件下活性物質的溶出度。在代表胃腸道的不同pH條件下,對根據本發明的實施例3制備的片劑和市售可得的咀嚼片劑(所述兩種片劑均包含5mg活性物質)的匹莫苯的溶出曲線進行比較。結果呈現在圖1-3中。如從這些數據可見,在各測試的pH下,來自根據本發明制備的片劑制劑的匹莫苯的溶出度是快速和大量的。在pH1.2下,本發明的制劑和市售可得的咀嚼片劑的溶出的速度和程度是基本上相同的。然而,在pH4.5和7.5下,本發明的片劑制劑的活性物質的溶出比參比產品更快和更廣泛。這些結果明顯表明,在代表胃腸道的所有條件下,即使其中有非常大的pH波動,在不包含任何有機羧酸(其在市售可得的產品中大量存在)下,根據本發明制備的片劑制劑確保非常令人滿意匹莫苯的溶出。

實施例7-體外溶出

在pH1.2、4.5和7.5的緩沖液中,將來自根據實施例5制備且包含2.5mg匹莫苯和5mg貝那普利的片劑的匹莫苯和貝那普利的溶出曲線與市售可得的咀嚼片劑對比。由本研究獲得的結果表明來自包含脂質包埋形式的活性物質的制劑的匹莫苯和貝那普利的溶出比來自僅包含一種活性物質(即匹莫苯或貝那普利)的相應市售制劑更慢,在代表犬的胃腸道的各pH條件下,來自組合的溶出45分鐘時兩種活性化合物的溶出度比來自市售單制劑的更高。

Pimo=匹莫苯;Bena=貝那普利

Pimo=匹莫苯;Bena=貝那普利

Pimo=匹莫苯;Bena=貝那普利

實施例8-適口性(可接受性)測試

在棲息環境下測試不同品種和年齡的30只雄性和雌性犬。測試人員向各個犬提供單次每日劑量的根據本發明的實施例3制備的片劑制劑(使其適應動物的體重),持續3天。在本發明的片劑制劑的情況中,首先將片劑通過手提供,持續30秒。如果犬不服用制劑,則將其在犬的空碗中向其提供。犬有另外30秒來服用所述片劑。如果上述提及的提供之一導致犬愿意食用所述片劑,則將這評價為接受或主動攝取所述片劑。如果犬吐出所述片劑,則將其報告為不接受。在90個可能的機會(即當向30只動物提供持續3天)的82個中觀察到主動攝取。這相當于91.1%的接受率。

參考

1.EP0008391

2.EP0439030

3.EP2338493

4.WO2005/084647

5.WO2010/010257

6.WO2010/055119

關于本文
本文標題:匹莫苯的改善的藥物組合物.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6898901.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大