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中空纖維膜型血液凈化裝置.pdf

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中空 纖維 血液 凈化 裝置
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摘要
申請專利號:

CN201480068003.7

申請日:

20141216

公開號:

CN105813667A

公開日:

20160727

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61M1/18,A61K31/355,A61L31/00 主分類號: A61M1/18,A61K31/355,A61L31/00
申請人: 旭化成醫療株式會社
發明人: 堀亮子,秦洋介,川上淳也
地址: 日本東京都
優先權: 2013-259551
專利代理機構: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉新宇;李茂家
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480068003.7

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明的目的在于,提供抗氧化性能提高、并且具有良好的透水性能和血液相容性能、經濟合理性的中空纖維膜型血液凈化裝置。本發明提供一種中空纖維膜型血液凈化裝置,其為將中空纖維膜填充于容器而成的中空纖維膜型血液凈化裝置,該中空纖維膜含有疏水性高分子、親水性高分子和脂溶性維生素,將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份,并將位于最端部的分割成分作為主體端部時,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且該至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量為20mg/m2以上且300mg/m2以下。

權利要求書

1.一種中空纖維膜型血液凈化裝置,其為將中空纖維膜填充于容器而成的中空纖維膜型血液凈化裝置,該中空纖維膜含有疏水性高分子、親水性高分子和脂溶性維生素,將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份,并將位于最端部的分割成分作為主體端部時,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且該至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量為20mg/m以上且300mg/m以下。2.根據權利要求1所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將脂溶性維生素量最大的所述主體端部中存在的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量設為A(mg/m)、其它的分割成分當中脂溶性維生素量最小的分割成分中存在的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量設為B(mg/m)時,A與B之比即A/B為1.1以上且10以下。3.根據權利要求2所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,所述A與B之比即A/B為1.3以上且10以下。4.根據權利要求1~3中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將中空纖維膜束的1/2半徑的內圓內設為中心部、沒有進入到中心部的部分設為外周部時,中心部的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量比外周部的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量多。5.根據權利要求4所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將中心部的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量設為C(mg/m)、外周部的中空纖維膜內表面每1m的脂溶性維生素量設為D(mg/m)時,C與D之比即C/D為1.1以上且50以下。6.根據權利要求1~5中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,所述疏水性高分子的溶解度參數δ(cal/cm)為13.0以下。7.根據權利要求1~6中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,所述疏水性高分子為選自由聚砜、聚醚砜和纖維素乙酸酯組成的組中的任意一種。8.根據權利要求1~7中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,所述親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。

說明書

技術領域

本發明涉及中空纖維膜型血液凈化裝置。

背景技術

以往腎功能衰竭治療等中的血液凈化療法中,為了去除血液中的尿毒素、代謝分解產物,廣泛使用具備應用了纖維素、纖維素乙酸酯、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯腈等高分子的中空纖維膜作為分離材料的血液透析器、血液過濾器或血液透析過濾器等中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為這些中空纖維膜型血液凈化裝置,廣泛使用在體外循環血液量降低、血液中的尿毒物質去除效率的高低程度、進而組件生產時的高生產率等方面優異的、其中能夠兼具高的透過性和血液相容性的聚砜系中空纖維膜和聚醚砜系中空纖維膜(專利文獻1及2)。

近年,為了不僅去除血液中的尿毒素、代謝分解產物而且緩和長期透析患者中顯著化的氧化應激,嘗試了例如利用分離膜消去作為氧化應激的原因物質的過氧化物、使得生物體的抗氧化效果恢復。

專利文獻3及4中提出了將具有生物體內抗氧化作用、生物膜穩定化作用、血小板凝集抑制作用等各種生理作用的維生素E等脂溶性維生素導入到中空纖維膜而成的中空纖維膜型血液凈化裝置。已知聚砜系中空纖維膜和聚醚砜系中空纖維膜與對于抑制隨著血液的體外循環引起的氧化應激而言有效的脂溶性維生素的親和性高,脂溶性維生素對中空纖維膜的固定化容易。

另一方面,伴隨著血液凈化療法的并發癥例如由于尿毒素濃度急劇降低了的血液與容易維持尿毒素濃度的生物體組織的滲透壓差,呈現出頭痛、惡心、或嘔吐等癥狀的平衡失調綜合征等報告例即便現在也不能杜絕,這些雖然并非立即誘發生命危險、嚴重的后遺癥,但是會對患者造成痛苦。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本特開平7-178166號公報

專利文獻2:日本特開2006-296931號公報

專利文獻3:日本特開2013-9761號公報

專利文獻4:日本特開2013-94525號公報

發明內容

發明要解決的問題

可以認為,通過將脂溶性維生素導入到中空纖維膜而成的中空纖維膜型血液凈化裝置,并發癥得到緩和,但是為了進一步降低患者的負擔,期待具有更有效的抗氧化性能的中空纖維膜型血液凈化裝置。

鑒于上述問題進行深入研究,結果可知,對于中空纖維膜型血液凈化裝置而言,為了進一步提高抗氧化性能,對增加脂溶性維生素的固定化量進行了研究,但是由于后述的問題而不能單純增加脂溶性維生素的固定化量。

作為將脂溶性維生素導入到中空纖維膜的方法,提出了大致分為兩種的手法。一種為向紡絲原液添加脂溶性維生素的方法(例如專利文獻4),另一種為在中空纖維膜涂布脂溶性維生素的方法(例如專利文獻3)。

這些手法中制造的中空纖維膜型血液凈化裝置中,脂溶性維生素相對于中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向大致均勻分布。并且可知產生下述缺點:若為了提高抗氧化性能而增大脂溶性維生素對中空纖維膜型血液凈化裝置的中空纖維膜整體的固定化量,則中空纖維膜整體的透水性降低、血液相容性降低、不經濟等。

因此本發明人等關注以下內容。

實際上在血液凈化療法中循環血液的情況下,通過中空纖維膜型血液凈化裝置內的血液中存在的過氧化物質的濃度最高為中空纖維膜型血液凈化裝置的血液入口部分。也就是說,中空纖維膜型血液凈化裝置的血液入口部分的脂溶性維生素被消耗最多。

另外,在血液通過中空纖維膜型血液凈化裝置內時,由于中空纖維膜與血液之間的作用而產生活性氧,因此認為中空纖維膜型血液凈化裝置的血液出口部分的脂溶性維生素也被消耗得多。結果,處于中空纖維膜型血液凈化裝置的兩端部的脂溶性維生素消耗相對多,認為若僅對于該部分增多脂溶性維生素的固定化量則不會導致透水性降低、血液相容性降低、成本升高,得到以往以上的抗氧化性能。

另外,若對中空纖維膜束中的中心部和外周部進行比較則可知中心部與外周部相比血流量增多。中空纖維膜束的中心部和外周部如后文所述。

實際上在血液凈化療法中循環血液的情況下,中空纖維膜型血液凈化裝置的中心部受到線速度的影響,血液的通過量增多,因此中空纖維膜型血液凈化裝置中,對于血液中存在的過氧化物質的濃度而言,與外周部相比,中心部相對升高。具體而言,中空纖維膜型血液凈化裝置的中心部的脂溶性維生素消耗相對多。

迄今的技術中,不存在考慮了以上所述觀點的中空纖維膜型血液凈化裝置。

因此,本發明的目的在于,提供抗氧化性能提高并且具有良好的透水性能和血液相容性能、經濟合理性的中空纖維膜型血液凈化裝置。

用于解決問題的方案

本發明人等為了解決上述問題而進行深入研究,結果發現在將中空纖維膜填充于容器而成的中空纖維膜型血液凈化裝置中,通過控制中空纖維膜束中存在的脂溶性維生素量,可以解決本發明想要解決的問題,從而完成了本發明。

即,本發明如以下所述。

(1)一種中空纖維膜型血液凈化裝置,其為將中空纖維膜填充于容器而成的中空纖維膜型血液凈化裝置,

該中空纖維膜含有疏水性高分子、親水性高分子和脂溶性維生素,

將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份,并將位于最端部的分割成分作為主體端部時,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且該至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量為20mg/m2以上且300mg/m2以下。

(2)根據(1)所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將脂溶性維生素量最大的前述主體端部中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為A(mg/m2)、其它的分割成分當中脂溶性維生素量最小的分割成分中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為B(mg/m2)時,A與B之比即A/B為1.1以上且10以下。

(3)根據(2)所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,前述A與B之比即A/B為1.3以上且10以下。

(4)根據(1)~(3)中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將中空纖維膜束的1/2半徑的內圓內設為中心部、沒有進入到中心部的部分設為外周部時,中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量比外周部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量多。

(5)根據(4)所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,將中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為C(mg/m2)、外周部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為D(mg/m2)時,C與D之比即C/D為1.1以上且50以下。

(6)根據(1)~(5)中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,前述疏水性高分子的溶解度參數δ(cal/cm3)1/2為13.0以下。

(7)根據(1)~(6)中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,前述疏水性高分子為選自由聚砜、聚醚砜和纖維素乙酸酯組成的組中的任意一種。

(8)根據(1)~(7)中任一項所述的中空纖維膜型血液凈化裝置,其中,前述親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。

發明的效果

根據本發明,可以提供抗氧化性能提高并且具有良好的透水性能和血液相容性能、經濟合理性的中空纖維膜型血液凈化裝置。

附圖說明

圖1表示中空纖維膜型血液凈化裝置中、脂溶性維生素量最大的主體端部為一處的情況。

圖2表示中空纖維膜型血液凈化裝置中、脂溶性維生素量最大的主體端部為兩處的情況。

圖3表示典型的中空纖維膜型血液凈化裝置。另外,表示中空纖維膜型血液凈化裝置中的中空纖維膜束的范圍的一例。

圖4為示意性地表示中空纖維膜束中的中心部和外周部的圖。

具體實施方式

以下對用于實施本發明的方式(以下稱為“本實施方式”)進行詳細說明。本發明不被以下的本實施方式所限定,可以在其主旨的范圍內進行各種變形來實施。

本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置,其為將中空纖維膜填充于容器而成的中空纖維膜型血液凈化裝置,該中空纖維膜含有疏水性高分子、親水性高分子和脂溶性維生素,將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份,并將位于最端部的分割成分作為主體端部時,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且該至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量為20mg/m2以上且300mg/m2以下。

本實施方式的“中空纖維膜型血液凈化裝置”指的是血液透析器、血液過濾透析器、血液過濾器、持續式血液過濾(透析)器等用于血液體外循環治療的凈化血液的儀器。

<中空纖維膜>

本實施方式中,“中空纖維膜”為中空纖維膜型血液凈化裝置中使用的血液處理用的中空纖維形狀的膜。

中空纖維膜的內徑、膜厚和長度等形態能夠任意調整,例如內徑可以為100μm以上且300μm以下,膜厚可以為10μm以上且100μm以下,長度可以為10μm以上且40cm以下。

可以為為了兼具高的分子量截留性和高透水性而具有薄的致密層(活性分離層)和承擔中空纖維膜強度的多孔層(支承層)的所謂非對稱膜,或者重視分子量截留而僅具有薄的致密層(活性分離層)的對稱膜。

本實施方式中,“中空纖維膜內表面”指的是中空纖維膜的內腔部側表面。

本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置,在構成中空纖維膜型血液凈化裝置的容器填充有中空纖維膜,但多根中空纖維膜以中空纖維膜束的形式填充。

<疏水性高分子>

本實施方式中,疏水性高分子指的是不溶解于水或者對于水不表現出親和性的合成高分子或天然高分子。

作為疏水性高分子,沒有特別限定,可列舉出例如:聚砜、聚醚砜、聚醚砜-聚芳酯的聚合物合金等聚砜系樹脂;聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羥基乙酯的共聚物等甲基丙烯酸酯系樹脂;聚乙烯、聚丙烯、聚-3-甲基丁烯-1、聚-4-甲基戊烯-1等聚烯烴;纖維素三乙酸酯、纖維素二乙酸酯等纖維素乙酸酯;聚丙烯腈、聚酰胺、聚芳酯、聚碳酸酯、聚醚醚酮、聚烯丙基醚酮等。

作為疏水性高分子,它們可以單獨使用或組合兩種以上來使用。

其中,從作為聚合物的組成的均勻性觀點考慮,優選為合成高分子;聚砜、聚醚砜-聚芳酯的聚合物合金、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯有很多血液凈化用途中的合適的臨床實際成績,作為原料的穩定供給性優異,所以更優選。

作為聚砜系樹脂,也包括聚苯砜、聚烯丙基醚砜等,也可以為芳香環的一部分被化學修飾而成的化合物。

作為聚砜系樹脂,沒有特別限定,可列舉出例如重復單元用下述化學式(1)~(5)表示的高分子。n為聚合度、可以為任意的值。

對化學式(1)的聚砜沒有特別限定,例如由SolvayAdvancedPolymersK.K.(以下記載為“Solvay”)以“UDEL”的商品名銷售、另外由BASF公司以“Ultrason”的商品名銷售,根據聚合度不同而存在多種。

對化學式(2)的聚醚砜沒有特別限定,例如由住友化學(株)以“SUMIKAEXCELPES”的商品名銷售、另外由BASF公司以“Ultrason”的商品名銷售。從操作性、獲得容易的觀點考慮,在1(W/V)%的二甲基甲酰胺溶液測定得到的比濃粘度優選為0.30~0.60,更優選為0.36~0.50。

作為聚芳酯,沒有特別限定,可列舉出例如重復單元用下述化學式(6)表示的高分子,可以使用芳香環的一部分被化學修飾而成的化合物等。n為聚合度、可以為任意的值。

化學式(6)中,R1和R2是碳數為1~5的低級烷基。R1和R2可以互相相同或不同。

作為R1和R2,可列舉出例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。

從操作性、獲得容易的觀點考慮,優選聚芳酯的分子量為20000~50000左右。

作為聚芳酯,可以使用通過二元酚與芳香族二羧酸縮聚而適當合成的聚芳酯,另外也可以使用市售品。

作為市售品,沒有特別限定,例如由UNITIKALTD.以“U-Polymer”的商品名銷售、由拜爾(Bayer)公司以“APE”的商品名銷售、由CelaneseCorporation以“DUREL”的商品名銷售、另外由DuPont公司以“Arylon”的商品名銷售。

作為甲基丙烯酸酯系樹脂,沒有特別限定,可列舉出例如重復單元用下述化學式(7)表示的聚甲基丙烯酸甲酯。n為聚合度、可以為任意的值。

作為聚甲基丙烯酸甲酯,沒有特別限定,例如由MITSUBISHIRAYONCO.,LTD.以“DIANALBR-80”的商品名銷售。

作為聚烯烴,沒有特別限定,可列舉出例如聚乙烯、聚丙烯、聚-3-甲基丁烯-1、聚-4-甲基戊烯-1等。

其中,從得到充分大的孔徑的中空纖維膜的觀點考慮,優選為聚乙烯、聚丙烯。

作為聚乙烯,重復單元用下述化學式(8)表示,沒有特別限定,例如由PrimePolymerCo.,Ltd.以“HI-ZEX2208J”的商品名銷售、另外由AsahiKaseiChemicalsCorporation以“SUNTECHdJ240”的商品名銷售。

<親水性高分子>

本實施方式中,作為親水性高分子,沒有特別限定,可列舉出例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇、乙烯-乙烯醇共聚物等。

從紡絲的穩定性、與聚砜系樹脂的親和性的觀點考慮,優選使用聚乙烯基吡咯烷酮。

作為親水性高分子,它們可以單獨使用或組合兩種以上來使用。

對聚乙烯基吡咯烷酮沒有特別限定,例如由BASF公司以“Plasdone”的商品名銷售,存在K-15、30、90等分子量不同的產品。

對乙烯-乙烯醇共聚物沒有特別限定,例如由日本合成化學工業(株)以“SoarnolE”的商品名銷售、另外由KURARAYCO.,LTD以“Eval”的商品名銷售。

<脂溶性維生素>

本實施方式中,作為脂溶性維生素,沒有特別限定,可列舉出例如維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等。

其中,從即使過量攝取也不會誘發障礙等觀點考慮,優選為維生素E。

作為脂溶性維生素,它們可以單獨使用或組合兩種以上來使用。

作為維生素E,沒有特別限定,可列舉出例如α-生育酚、α-乙酸生育酚酯、α-煙酸生育酚酯、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚等。

其中,α-生育酚由于生物體內抗氧化作用、生物膜穩定化作用、血小板凝集抑制作用等各種生理作用優異、抑制氧化應激的效果高而優選。

<將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份時存在于各分割成分的脂溶性維生素>

本實施方式中,將中空纖維膜束在長度方向上分割成5份時位于最端部的成分定義為主體端部(圖1及圖2)。

如圖2所示,對于一個中空纖維膜型血液凈化裝置而言,主體端部存在兩處。

循環血液的情況下,該主體端部的一者相當于血液入口側、另一者相當于血液出口側。

本實施方式中,中空纖維膜束指的是中空纖維膜型血液凈化裝置中實質上具有血液處理能力的部分,例如將中空纖維膜型血液凈化裝置拆除時,為存在于中空纖維膜型血液凈化裝置兩端的灌封層(灌封劑添加區域與非添加區域的界面)之間存在的部分(圖3)。

<對于中空纖維膜束而言將1/2半徑的內圓內設為中心部、沒有進入到中心部的部分設為外周部時存在于中心部和外周部的脂溶性維生素>

本實施方式中,對于中空纖維膜束而言,截面方向中的1/2半徑處的圓設為內圓。而進入到中空纖維膜束的截面方向的內圓內的部分定義為中心部、沒有進入到中心部的部分定義為外周部(圖4)。

也就是說,相當于中空纖維膜束的外周的部分設為外圓、其截面方向中的1/2半徑處的圓設為內圓的情況下,不屬于中空纖維膜束的內圓內的部分、即進入到截面方向的1/2半徑以上外周(相當于半徑)的部分為外周部(圖4)。

<脂溶性維生素的分布>

本實施方式中,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的。進而優選存在于中心部的脂溶性維生素量比存在于外周部的脂溶性維生素量多。

如下述實施例中所記載,對主體端部或中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量、與其它的分割成分或外周部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量進行比較,由此可以測定存在于主體端部或中心部的脂溶性維生素量比存在于其它的分割成分或外周部的脂溶性維生素量多。需要說明的是,對于存在于中空纖維膜束中的內圓圓周上的中空纖維膜,設為進入到中心部。

實際上循環血液的情況下,通過中空纖維膜型血液凈化裝置內的血液中存在的過氧化物質的濃度最高為中空纖維膜型血液凈化裝置的血液出入口部分。中空纖維膜型血液凈化裝置的血液入口側主體端部的脂溶性維生素量最大時,過氧化物質被脂溶性維生素有效消去。另外,中空纖維膜型血液凈化裝置的血液出口側主體端部的脂溶性維生素量最大時,可以有效地消去由于中空纖維膜與血液之間的作用而產生的活性氧。通過兩處主體端部的脂溶性維生素量設為最大,可以有效地消去過氧化物質和活性氧這兩者。

另外,若在中空纖維膜型血液凈化裝置的中心部和外周部進行比較則可知,受到線速度的影響而血液量增多的中空纖維膜型血液凈化裝置的中心部與外周部相比,通過中空纖維膜型血液凈化裝置內的血液中存在的過氧化物質的濃度高。因此,中心部的脂溶性維生素量比外周部的脂溶性維生素量多的情況下,過氧化物質被脂溶性維生素有效地消去。另外,可以有效地消去由于中空纖維膜與血液之間的作用而產生的活性氧。

本實施方式中,存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在中空纖維膜內表面面積換算值、也就是說主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量為20mg/m2以上且300mg/m2以下,優選為20mg/m2以上且250mg/m2以下,更優選為20mg/m2以上且200mg/m2以下。通過脂溶性維生素量為20mg/m2以上,可以得到通過賦予脂溶性維生素實現的效果,另外通過為300mg/m2以下,血液相容性能、透水性能優異。

本實施方式中,存在于中心部的脂溶性維生素量的中空纖維膜內表面面積換算值、也就是說中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量優選為20mg/m2以上且300mg/m2以下,更優選為20mg/m2以上且250mg/m2以下,進一步優選為20mg/m2以上且200mg/m2以下。通過脂溶性維生素量為20mg/m2以上,可以得到通過賦予脂溶性維生素實現的效果,另外通過為300mg/m2以下,血液相容性能、透水性能優異。

本實施方式中,優選至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且該至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量為20mg/m2以上且300mg/m2以下,進而將中空纖維膜束的1/2半徑的內圓內設為中心部、沒有進入到中心部的部分設為外周部時,中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量比外周部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量多。

中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量更優選為20mg/m2以上且300mg/m2以下,進一步優選為20mg/m2以上且250mg/m2以下,更進一步優選為20mg/m2以上且200mg/m2以下。另外,在中心部和外周部的脂溶性維生素量處于優選范圍內時,至少一側主體端部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量優選為20mg/m2以上且250mg/m2以下,更優選為20mg/m2以上且200mg/m2以下。

本實施方式中,“存在于中空纖維膜中的脂溶性維生素量”指的是附著、吸附或覆蓋于中空纖維膜的脂溶性維生素的含量,存在于中空纖維膜中的脂溶性維生素量例如可以通過不破壞或不溶解中空纖維膜而利用溶劑萃取得到的脂溶性維生素的含量來定量。

對存在于中空纖維膜中的脂溶性維生素量的測定方法的一例進行說明。

將中空纖維膜型血液凈化裝置分解,采集中空纖維膜,進行水洗后,實施干燥處理。接著,向精確稱量了的干燥后的中空纖維膜加入溶解脂溶性維生素的表面活性劑例如1質量%的聚乙二醇叔辛基苯基醚水溶液,進行攪拌、萃取。萃取了的中空纖維膜的內表面面積由中空纖維膜的內徑和長度算出。

測定存在于中心部和外周部各自的中空纖維膜中的脂溶性維生素的量時,將中空纖維膜型血液凈化裝置分解,區別為中心部和外周部,由各部位采集中空纖維膜來進行。

定量操作例如通過液相色譜法進行,使用由脂溶性維生素標準溶液的峰面積得到的標準曲線,算出萃取液中的脂溶性維生素的濃度。

液相色譜法作為例示記載,可以如下所述實施。在高效液相色譜裝置(泵:日本分光PU-1580、檢測器:島津RID-6A、自動進樣器:島津SIL-6B、數據處理:TOSOHCORPORATIONGPC-8020、柱溫箱:GLSciences556)安裝色譜柱(ShodexAsahipak公司制ODP-506EHPLC用填充柱(packedcolumnforHPLC)),在柱溫40℃下,例如以流量1mL/分鐘流通作為流動相的高效液相色譜用甲醇,用UV檢測器由波長295nm時的吸收峰的面積求出脂溶性維生素的濃度。

本實施方式中,將脂溶性維生素量最大的至少一側主體端部中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為A(mg/m2)、其它的分割成分當中脂溶性維生素量最小的分割成分中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為B(mg/m2)時,A與B之比(A/B)優選為1.1以上且10以下,更優選為1.3以上且10以下,進一步優選為1.3以上且5.0以下。

通過A/B為1.1以上,中空纖維膜型血液凈化裝置的抗氧化性能優異,通過A/B為10以下,對于中空纖維膜型血液凈化裝置而言,可以使得主體端部以外的分割成分中的脂溶性維生素的固定化量合適,作為中空纖維膜型血液凈化裝置整體的抗氧化性能優異。

將中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為C(mg/m2)、外周部中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為D(mg/m2)時,C與D之比(C/D)優選為1.1以上且50以下,更優選為1.3以上且50以下,進一步優選為2.0以上且50以下,更進一步優選為4.0以上且50以下。

通過C/D為1.1以上,中空纖維膜型血液凈化裝置的抗氧化性能優異,通過C/D為50以下,對于中空纖維膜型血液凈化裝置而言,可以使得外周部中的脂溶性維生素的固定化量合適,作為中空纖維膜型血液凈化裝置整體的抗氧化性能優異。

本實施方式中,為了可以抑制抗氧化性能的偏差,優選存在于至少一側主體端部的脂溶性維生素量在存在于全部分割成分的脂溶性維生素量之中是最大的,并且中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量比外周部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量多。

而將中心部的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為C(mg/m2)、外周部中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為D(mg/m2)時,優選C與D之比(C/D)為1.1以上且50以下,另外,將脂溶性維生素量最大的前述主體端部中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為A(mg/m2)、其它的分割成分當中脂溶性維生素量最小的分割成分中存在的中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量設為B(mg/m2)時,優選A與B之比(A/B)為1.1以上且10以下。

本實施方式中,優選的是,A/B為1.1以上且10以下并且C/D為1.1以上且50以下。

通過A/B和C/D這兩者處于上述范圍內、即在中空纖維膜的長度方向、截面方向都存在脂溶性維生素的分布,可以抑制抗氧化性能的偏差,可以制成發揮穩定的抗氧化性能的中空纖維膜型血液凈化裝置。

由迄今的研究可知,若在中空纖維膜固定化脂溶性維生素則中空纖維膜型血液凈化裝置的透水性能降低。對于該問題,通常通過變更將脂溶性維生素固定化之前的中空纖維膜結構而提高整體的透水性能來解決,但是由于根據脂溶性維生素的固定化量而透水性能的降低程度變化,因此需要制造、保持具有各種透水性能的中空纖維膜,制造者的負擔非常高。

本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置中,通過選擇中空纖維膜束的主體端部和其它的分割成分的維生素固定化條件,就能夠控制透水性能。另外,與和主體端部等量的脂溶性維生素在長度方向上大致均勻分布的中空纖維膜型血液凈化裝置相比,可以具有大致同等的抗氧化性能的同時具有高的透水性能。

<溶解度參數δ>

本實施方式中的疏水性高分子由于溶解度參數(cal/cm3)1/2為13.0以下,與脂溶性維生素的親和性變得良好,對中空纖維膜保持脂溶性維生素變得容易,所以優選。優選溶解度參數δ為9.5以上且12.0以下。

溶解度參數δ指的是例如“高分子數據手冊基礎編(高分子データハンドブック基礎編)”社團法人高分子學會編、株式會社培風館、昭和61年1月30日初版發行、591~593頁中記載的指標,溶解度參數高的情況下表示親水性強,低的情況下表示疏水性強,若使用具有該范圍的溶解度參數的疏水性高分子則脂溶性維生素被保持于規定量中空纖維膜。

作為疏水性高分子,可列舉出例如聚乙烯(8.4)、聚甲基丙烯酸甲酯(δ=9.10)、聚芳酯(9.3)、聚醚砜-聚芳酯的聚合物合金(9.6)、聚砜(δ=9.9)、聚醚砜(9.9)、聚甲基丙烯酸羥基乙酯(δ=10.0)、纖維素二乙酸酯(δ=11.4)、聚丙烯腈(δ=12.4)、纖維素三乙酸酯、聚碳酸酯等。作為δ記載的值作為一例記載。

作為疏水性高分子,它們可以單獨使用或組合兩種以上來使用。

<中空纖維膜的制造方法>

本實施方式中,中空纖維膜可以通過利用公知的制膜技術來制造。

將疏水性高分子和親水性高分子溶解于共通溶劑來制造紡絲原液。

對共通溶劑沒有特別限定,可列舉出例如N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、環丁砜、丙酮、二氧六環等、或這些溶劑混合兩種以上而成的混合溶劑等。

將紡絲原液連續地以中空纖維形狀擠出的同時接觸凝固劑,得到凝固了的連續中空纖維膜。凝固劑包含疏水性高分子的溶劑和非溶劑的混合液,溶劑的濃度為0%以上且70%以下。需要說明的是,為了控制目標的中空纖維膜的孔徑,可以向紡絲原液加入水等添加物。

紡絲原液中的疏水性高分子濃度若處于能夠制膜并且所得到的膜具有作為透過膜的性能的濃度的范圍內則沒有特別限定,但是優選為5質量%以上且35質量%以下,更優選為10質量%以上且30質量%以下。為了達成高的透水性能,疏水性高分子濃度低為宜,進一步優選為10質量%以上且25質量%以下。

對于紡絲原液中的親水性高分子相對于疏水性高分子的濃度而言,親水性高分子相對于疏水性高分子100質量%的混合比率優選為27質量%以下,更優選為18質量%以上且27質量%以下,進一步優選為20質量%以上且27質量%以下。

通過親水性高分子相對于疏水性高分子的混合比率為27質量%以下,存在減少親水性高分子的溶出量的傾向,所以優選。另外,通過為18質量%以上,中空纖維膜的表面的親水性高分子濃度降低,能夠減少患者的血液中的白血球濃度急劇降低的白細胞減少癥狀的產生,所以更優選。

制造中空纖維膜的工序中,使用雙層環狀紡口,由噴絲頭將紡絲原液與作為凝固劑的中空內液同時由管排出到空中。

作為中空內液,可以使用水、或以水作為主體的溶液,根據目的的中空纖維膜的透過性能確定其組成等即可。通常合適地使用紡絲原液中使用的共通溶劑與水的混合溶液。為了滿足控制膜的溶質透過性能的目的,優選調整共通溶劑的濃度,通常使用0質量%以上且70質量%以下的水溶液。也可以向中空內液中添加親水性高分子0質量%以上且2質量%以下來調整中空纖維膜的表面的親水性高分子的存在量。

由噴絲頭與中空內液一起排出的紡絲原液,在空走部移動、導入到設置于噴絲頭下部的以水作為主體的凝固浴中,進行浸漬完成凝固,經過洗滌工序等,用卷取機卷取濕潤狀態的中空纖維膜,得到中空纖維膜的束,然后進行干燥處理。或者也可以在經過上述洗滌工序后,在干燥機內進行干燥,得到中空纖維膜的束。

含有聚烯烴作為疏水性高分子的中空纖維膜可以通過利用濕式相變法、熔化相分離法、拉伸開孔法等公知的方法制造。

其中,拉伸開孔法,為將結晶性高分子成型為中空纖維或薄膜狀后,通過冷拉伸使得晶體片間斷裂,進而通過熱拉伸使得孔徑擴大,形成多孔結構物的方法,由于不向高分子原材料加入溶劑等添加物而通過拉伸等物理的手段來制造多孔結構物,所以沒有殘留溶劑等問題,本實施方式中,在制造含有聚烯烴的中空纖維膜上可以優選利用。

具體而言,使用雙層環狀紡口將聚烯烴在紡口溫度145℃以上且155℃以下的范圍內紡絲,對于所得到的中空纖維在115℃以上且120℃以下進行退火處理1小時以上且3小時以下后,在室溫以上且100℃以下的范圍內實施10%以上且30%以下熱拉伸、接著在100℃以上且120℃以下的范圍內實施30%以上且350%以下熱拉伸,制造中空纖維膜。

使用聚烯烴作為疏水性高分子的情況下,作為親水性高分子,從覆蓋中空纖維膜的細孔表面、提高血液相容性的觀點考慮,優選使用乙烯-乙烯醇共聚物。

乙烯-乙烯醇共聚物中的乙烯含量,從提高粘接性、防止中空纖維膜與覆蓋層的剝離的觀點以及親水性的觀點考慮,優選為20摩爾%以上且70摩爾%以下,更優選為25摩爾%以上且50摩爾%以下。

對于含有聚烯烴的中空纖維膜的細孔表面,用乙烯-乙烯醇共聚物溶液進行處理,由此可以形成含有疏水性高分子和親水性高分子的中空纖維膜。

通過在乙烯-乙烯醇共聚物溶液含有脂溶性維生素,能夠將乙烯-乙烯醇共聚物覆蓋于中空纖維膜并且形成具有脂溶性維生素的中空纖維膜。

得到含有乙烯-乙烯醇共聚物的中空纖維膜的束,然后進行干燥處理。

乙烯-乙烯醇共聚物溶解于水混合性的有機溶劑。

作為水混合性的有機溶劑,沒有特別限定,可列舉出例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇等醇類;乙二醇、丙二醇、甘油等多元醇類;四氫呋喃、二氧六環、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、甲酰胺、2-氯乙醇等。

其中,從通過乙烯-乙烯醇共聚物的局部存在實現的對聚烯烴的粘接性提高的觀點考慮,優選使用極性強的有機溶劑,從溶解性和低毒性的觀點考慮,優選為乙醇、丙酮。

有機溶劑可以單獨使用,也可以以混合溶劑形式使用。從提高極性的觀點考慮,優選使用與水的混合溶劑。

混合溶劑中的水的比率,若處于不會阻礙乙烯-乙烯醇共聚物的溶解性的范圍內則沒有特別限定,根據該共聚物的乙烯含量、溶液的溫度等適當設定其比率即可。水的比率例如優選為5質量%以上且75質量%以下。

所使用的該共聚物濃度可以選擇適于覆蓋的任意濃度,例如優選為0.1質量%以上且5質量%以下。

使用含有脂溶性維生素的溶液的情況下,脂溶性維生素的濃度優選為0.01質量%以上且10質量%以下,更優選為0.1質量%以上且5質量%以下。

<中空纖維膜型血液凈化裝置的制造方法>

作為本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置優選的制造方法,可列舉出例如如下方法:如上所述制造中空纖維膜的束,將中空纖維膜的束插入到具有與中空纖維膜的外側接觸的處理液的出入口的筒狀的容器中,向兩束端注入聚氨酯等灌封劑而形成灌封層,從而將兩端密封,然后將固化后的多余的灌封劑切斷去除,使得端面開口,安裝具有流體的出入口的頭部后,將脂溶性維生素固定化制造中空纖維膜型血液凈化裝置。

典型的中空纖維膜型血液凈化裝置如圖3所示,在其目的的范圍內設計可以適當變更。另外,頭部的安裝可以在將脂溶性維生素固定化之后實施。

優選實施后述的滅菌處理工序。脂溶性維生素的固定化可以如后文所述以中空纖維膜的束的狀態進行。

<脂溶性維生素對中空纖維膜的固定化工序>

本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置例如可以如以下作為制造例1~制造例6記載那樣將直接浸漬法和涂布法組合來制造,不限于下述方法。

(制造例1)

將相當于中空纖維膜束的一側主體端部的中空纖維膜的束中的部分直接浸漬于脂溶性維生素溶液中。經過一定時間后,由溶液取出中空纖維膜。接著根據需要由中空纖維膜的端的一側通過吹風等,吹走殘留于中空纖維膜中的溶液進行干燥(吹風工序)。由浸漬于脂溶性維生素溶液的一側向著非浸漬側進行吹風,由此能夠在沒有浸漬的一側也涂布少量的脂溶性維生素。也可以不實施吹風工序來進行干燥。

通過組裝所得到的中空纖維膜的束,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為浸漬前的中空纖維膜的束,可以使用完全沒有固定化脂溶性維生素的中空纖維膜,也可以使用通過涂布法而在長度方向上均勻固定化有某種程度的脂溶性維生素的中空纖維膜,通過組合這些方法,可以控制長度方向的脂溶性維生素分布。

本實施方式中,涂布法指的是在中空纖維內腔流通脂溶性維生素溶液后將溶劑干燥、由此得到固定化有脂溶性維生素的中空纖維膜的方法。另外,也可以在組裝中空纖維膜型血液凈化裝置后,將脂溶性維生素的涂布液進一步流通于中空纖維膜型血液凈化裝置。

通過所浸漬的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度、溶劑的種類、甘油等表面活性劑,也能夠控制脂溶性維生素對于中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向的分布。一個中空纖維膜型血液凈化裝置存在兩個主體端部,兩個主體端部都想要增加脂溶性維生素固定化量的情況下,對于兩個主體端部實施上述方法。

通過在至少一個主體端部固定化脂溶性維生素形成圖1那樣的中空纖維膜束,也可以通過在兩個主體端部固定化脂溶性維生素來形成圖2那樣的中空纖維膜束。另外,也可以對于兩個主體端部以不同的固定化量固定化脂溶性維生素。

(制造例2)

將相當于中空纖維膜束的一側主體端部的中空纖維膜的束中的部分直接浸漬于脂溶性維生素溶液中。經過一定時間后,將中空纖維膜整體進一步直接浸漬于脂溶性維生素溶液中。由脂溶性維生素溶液取出中空纖維膜,根據需要由中空纖維膜的端的一側通過吹風等,吹走殘留于中空纖維膜中的溶液進行干燥。此時,由于僅一側主體端部相對長時間浸漬于脂溶性維生素溶液,因此該一側主體端部的脂溶性維生素固定化量最大。也可以不實施吹風工序來進行干燥。

通過組裝所得到的中空纖維膜的束,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為浸漬前的中空纖維膜的束,可以使用完全沒有固定化脂溶性維生素的中空纖維膜,也可以使用通過涂布法而在長度方向上均勻固定化有某種程度的脂溶性維生素的中空纖維膜,通過組合這些方法,可以控制長度方向的脂溶性維生素分布。

另外,也可以在組裝中空纖維膜型血液凈化裝置后,將脂溶性維生素的涂布液進一步流通于中空纖維膜型血液凈化裝置。

通過所浸漬的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度、溶劑的種類、甘油等表面活性劑,也能夠控制脂溶性維生素對于中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向的分布。制造例2中,能夠變更浸漬相當于主體端部的部分時的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度、和浸漬中空纖維膜整體時的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度,因此可以控制中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向上的脂溶性維生素分布。不僅是脂溶性維生素濃度,對于溶劑的種類、表面活性劑的濃度·種類而言也能夠采用同樣的手法。一個中空纖維膜型血液凈化裝置存在兩個主體端部,兩個主體端部都想要增加脂溶性維生素固定化量的情況下,對于兩個主體端部實施上述方法。

通過在至少一個主體端部固定化脂溶性維生素形成圖1那樣的中空纖維膜束,也可以通過在兩個主體端部固定化脂溶性維生素來形成圖2那樣的中空纖維膜束。另外,也可以對于兩個主體端部以不同的固定化量固定化脂溶性維生素。

(制造例3)

將相當于中空纖維膜束的一側主體端部的中空纖維膜的束中的部分直接浸漬于脂溶性維生素溶液中。此時,作為脂溶性維生素溶液中使用的溶劑,使用包含脂溶性維生素的良溶劑與不良溶劑的混合溶劑例如醇/水,進而預先將良溶劑(作為例子,醇)的濃度設為能夠溶解脂溶性維生素的最低濃度。經過一定時間后,由脂溶性維生素溶液取出中空纖維膜、或者將中空纖維膜整體進一步直接浸漬于脂溶性維生素溶液中一定時間后再由維生素溶液取出。對于所得到的中空纖維膜,根據需要由中空纖維膜的端部的一側通過吹風等,吹走殘留于中空纖維膜中的溶液進行干燥。此時,由于僅主體端部相對長時間浸漬于脂溶性維生素溶液,進而將良溶劑(作為例子,醇)的濃度降低至能夠溶解脂溶性維生素的下限區域,所以脂溶性維生素被選擇性地固定化于疏水性高分子,因此主體端部的脂溶性維生素固定化量最大。也可以不實施吹風工序來進行干燥。

通過組裝所得到的中空纖維膜的束,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為浸漬前的中空纖維膜的束,可以使用完全沒有固定化脂溶性維生素的中空纖維膜,也可以使用通過涂布法而在長度方向上均勻固定化有某種程度的脂溶性維生素的中空纖維膜,通過組合這些方法,可以控制長度方向的脂溶性維生素分布。

另外,也可以在組裝中空纖維膜型血液凈化裝置后,將脂溶性維生素的涂布液進一步流通于中空纖維膜型血液凈化裝置。

通過所浸漬的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度、良溶劑·不良溶劑的種類及濃度、甘油等表面活性劑,也能夠控制脂溶性維生素對于中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向的分布。制造例3中,能夠變更浸漬相當于主體端部的部分時的脂溶性維生素溶液的組成、和浸漬中空纖維膜整體時的脂溶性維生素溶液的組成,因此可以進一步精度良好地控制中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向上的脂溶性維生素分布。

一個血液凈化裝置存在兩個主體端部,兩個主體端部都想要增加脂溶性維生素固定化量的情況下,對于兩個主體端部實施上述方法。通過在至少一個主體端部固定化脂溶性維生素形成圖1那樣的中空纖維膜束,也可以通過在兩個主體端部固定化脂溶性維生素來形成圖2那樣的中空纖維膜束。另外,也可以對于兩個主體端部以不同的固定化量固定化脂溶性維生素。

(制造例4)

將通過制造例1~3的制法在主體端部附著有脂溶性維生素的中空纖維膜的束組裝于容器,安裝于脂溶性維生素溶液的涂布裝置。在涂布裝置的前端具備在外周部的部分設置有壓力抵抗部位的夾具。該夾具為與中空纖維膜型血液凈化裝置密合的結構,壓力抵抗部位可以為網絡狀,也可以掩蓋全部外周部。由涂布裝置使得脂溶性維生素溶液以流速100mL/分鐘以上且1500mL/分鐘以下的速度用30秒以上且100秒以下流通于中空纖維膜型血液凈化裝置內,之后取出中空纖維膜型血液凈化裝置。接著,根據需要由中空纖維膜型血液凈化裝置端的一側通過吹風等,吹走殘留于中空纖維膜中的脂溶性維生素溶液進行干燥。此時,由涂布有脂溶性維生素溶液的一側吹風,由此使得脂溶性維生素溶液也移動到沒有涂布的一側,從而能夠在長度方向上均勻涂布。另外,也可以不實施吹風工序而使得涂布側朝上來進行干燥。通過安裝蓋,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

(制造例5)

將通過制造例1~3的制法在主體端部附著有脂溶性維生素的中空纖維膜的束組裝于容器,安裝于脂溶性維生素溶液的涂布裝置。在涂布裝置的前端具備與中空纖維膜型血液凈化裝置密合的夾具。由向夾具輸送脂溶性維生素溶液的配管內徑為中空纖維膜束截面積的1/10以上且1/50以下的涂布裝置,使得脂溶性維生素溶液以流速100mL/分鐘以上且1500mL/分鐘以下的速度用30秒以上且100秒以下流通于中空纖維膜型血液凈化裝置內后,取出中空纖維膜型血液凈化裝置。接著,根據需要由中空纖維膜型血液凈化裝置端的一側通過吹風等,吹走殘留于中空纖維膜中的溶液進行干燥。此時,由涂布有脂溶性維生素溶液的一側吹風,由此使得脂溶性維生素溶液也移動到沒有涂布的一側,從而能夠在長度方向上均勻涂布。也可以不實施吹風工序而使得涂布側朝上來進行干燥。通過安裝蓋,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

(制造例6)

將通過制造例1~3的制法在主體端部附著有脂溶性維生素的中空纖維膜的束組裝于容器,安裝于脂溶性維生素溶液的涂布裝置。在涂布裝置的前端具備與中空纖維膜型血液凈化裝置密合的夾具。由涂布裝置,使得脂溶性維生素溶液以流速100mL/分鐘以上且1500mL/分鐘以下的速度用30秒以上且100秒以下流通于中空纖維膜型血液凈化裝置內后,取出中空纖維膜型血液凈化裝置。接著根據需要由中空纖維膜型血液凈化裝置端的一側,掩蓋中心部,通過吹風等吹走殘留于外周部的中空纖維膜中的脂溶性維生素溶液進行干燥。然后,靜置1小時以上且12小時以下,使得脂溶性維生素溶液在膜厚方向上浸漬到中心部的中空纖維膜后,卸除中心部的掩蓋,通過吹風等吹走殘留于中空纖維膜中的溶液進行干燥。此時,由涂布有溶液的一側吹風,由此使得脂溶性維生素溶液也移動到沒有涂布的一側,從而能夠在長度方向上均勻涂布。通過安裝蓋,可以得到本實施方式的中空纖維膜型血液凈化裝置。

也可以在組裝中空纖維膜型血液凈化裝置后,將脂溶性維生素的涂布液進一步流通于中空纖維膜型血液凈化裝置。

通過所涂布的脂溶性維生素溶液的脂溶性維生素濃度、溶劑的種類、甘油等表面活性劑,也能夠控制脂溶性維生素對于中空纖維膜型血液凈化裝置的長度方向和截面方向的分布。

本實施方式中的制造例1~制造例6中,作為脂溶性維生素溶液中的脂溶性維生素濃度,優選為0.01質量%以上且10質量%以下,更優選為0.1質量%以上且5質量%以下。另外,優選向水性的脂溶性維生素溶液中以相對于脂溶性維生素為1/10倍以上且2倍以下的量添加使得脂溶性維生素可溶的添加劑(表面活性劑等)。

作為脂溶性維生素溶液中使用的溶劑,能夠使用各種溶劑,但是優選為50質量%以上且80質量%以下的丙醇等醇水溶液。

在溶解有脂溶性維生素0.1質量%以上且2.0質量%以下的脂溶性維生素溶液中浸漬中空纖維膜的時間優選為30秒以上且60分鐘以下,更優選為40秒以上且10分鐘以下。

流通脂溶性維生素溶液的條件,為以流速100mL/分鐘以上且1500mL/分鐘以下的速度流通30秒以上且60分鐘以下、優選以流速300mL/分鐘以上且1200mL/分鐘以下的速度流通50秒以上且10分鐘以下。

本實施方式中的制造例1~制造例6中,作為涂布前的中空纖維膜的束,可以使用完全沒有固定化脂溶性維生素的中空纖維膜,也可以使用通過涂布法而在截面方向上均勻固定化有某種程度的脂溶性維生素的中空纖維膜,另外也可以使用透水性能在中心部與外周部不同的中空纖維膜的束。通過組合這些方法,可以控制長度方向和截面方向的脂溶性維生素分布。

<中空纖維膜的濕潤化工序>

固定化有脂溶性維生素而組裝的中空纖維膜型血液凈化裝置,在滅菌前可以用水系溶液將中空纖維膜濕潤化。通過用水系溶液將中空纖維膜濕潤,中空纖維膜穩定而較少產生透水性能、透析性能、過濾性能等性能變化。用水系溶液將中空纖維膜濕潤化的方法,可列舉出向填充有中空纖維膜的容器填充水系溶液的方法、向容器填充水系溶液后排液的方法等。該中空纖維膜的濕潤化工序也可以兼作為以下所述的滅菌保護劑的添加工序。

<滅菌保護劑的添加工序>

滅菌保護劑指的是用于進行保護從而中空纖維膜的親水性高分子不會被后述的滅菌處理工序中所照射的輻射線能量而顯著改性的、一分子中具有多個羥基、芳香環的自由基捕獲劑。

作為滅菌保護劑,可列舉出例如甘油、丙二醇等(多元)醇類,低聚糖、多糖等水溶性糖類,亞硫酸鹽等具有抗氧化作用的無機鹽類等。

使得滅菌保護劑浸滲到中空纖維膜的方法,可以使用將滅菌保護劑溶解于適當的溶劑并導入到中空纖維膜型血液凈化裝置的方法,例如:在水或生理鹽水溶液中溶解滅菌保護劑并填充到中空纖維膜型血液凈化裝置內部的空間或者僅浸滲到中空纖維膜的方法等。濕潤化工序中,可以用作為水系溶液的含有滅菌保護劑的水系溶液進行濕潤化。

若在中空纖維膜型血液凈化裝置內存在滅菌保護劑,則可以抑制由于后述的輻射線滅菌處理而中空纖維膜型血液凈化裝置特別是中空纖維膜受到變化。

使得滅菌保護劑形成溶液狀態來使用的情況下,滅菌保護劑的濃度根據中空纖維膜型血液凈化裝置的材質、親水性高分子的種類和滅菌條件來確定最合適的濃度即可,但是優選為0.001質量%以上且1質量%以下,更優選為0.005質量%以上且0.5質量%以下。

<中空纖維膜型血液凈化裝置的滅菌處理工序>

對于中空纖維膜型血液凈化裝置,優選實施滅菌處理。作為滅菌處理方法,可列舉出輻射線滅菌法、蒸汽滅菌法等。

含有大量脂溶性維生素的中空纖維膜由于極端加熱而存在產生破損的風險,因此更優選為輻射線滅菌法。輻射線滅菌法可以使用電子束、伽馬射線、X射線等。在為γ射線、電子束的情況下,輻射線的照射劑量優選為5kGy以上且50kGy以下,更優選為20kGy以上且40kGy以下。

實施例

以下通過實施例對本發明進行更詳細說明,但是本發明不被以下的實施例所限定。本實施例中使用的測定方法如以下所述。

<中空纖維膜束的分割成分的中空纖維膜中存在的脂溶性維生素量的測定>

將中空纖維膜型血液凈化裝置分解、取出中空纖維膜,在長度方向上分割成5份,采集各分割成分的中空纖維膜。進行水洗后,在40℃下進行真空干燥。以干燥后的中空纖維膜內表面面積為0.2m2的方式將中空纖維膜稱取到玻璃瓶,加入1質量%的TritonX-100(KISHIDACHEMICALCo.,Ltd.、化學用)水溶液80mL,室溫下施加60分鐘超聲波振動的同時進行脂溶性維生素的萃取。定量操作通過液相色譜法進行,使用由脂溶性維生素標準溶液的峰面積得到的標準曲線,求出萃取液的脂溶性維生素量。即,本實施例中,脂溶性維生素量為作為中空纖維內表面面積為0.2m2的中空纖維膜的平均值可以求出的值。

在高效液相色譜裝置(泵:日本分光PU-1580、檢測器:島津RID-6A、自動進樣器:島津SIL-6B、數據處理:TOSOHCORPORATIONGPC-8020、柱溫箱:GLSciences556)安裝色譜柱(ShodexAsahipakODP-506EHPLC用填充柱(packedcolumnforHPLC)),在柱溫40℃下,以流量1mL/分鐘流通作為流動相的高效液相色譜用甲醇,由紫外部的吸收峰的面積求出脂溶性維生素濃度。將萃取效率作為100%,由該濃度求出中空纖維膜的分割成分中存在的中空纖維膜中的脂溶性維生素量(mg/m2)。

由于滅菌處理而部分氧化了的脂溶性維生素量也包含于中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量。為了確定由于滅菌處理而部分氧化了的脂溶性維生素量,預先對于用于標準曲線制作的脂溶性維生素在空氣中照射50kGy的輻射線,預先確定部分氧化了的脂溶性維生素的吸收峰,包括于用于面積計算的峰組,加法計算。

<中心部和外周部的中空纖維膜中存在的脂溶性維生素量的測定>

將中空纖維膜型血液凈化裝置分解,區分為中心部和外周部,由各部分分別采集中空纖維膜,進行水洗后,在40℃下進行真空干燥。以干燥后的中空纖維膜內表面面積為0.2m2的方式將中空纖維膜稱取到玻璃瓶,加入1質量%的TritonX-100(KISHIDACHEMICALCo.,Ltd.、化學用)水溶液80mL,室溫下施加60分鐘超聲波振動的同時進行脂溶性維生素的萃取。定量操作通過液相色譜法進行,使用由脂溶性維生素標準溶液的峰面積得到的標準曲線,求出萃取液的脂溶性維生素量。即,本實施例中,脂溶性維生素量為作為中空纖維內表面面積為0.2m2的中空纖維膜的平均值可以求出的值。

在高效液相色譜裝置(泵:日本分光PU-1580、檢測器:島津RID-6A、自動進樣器:島津SIL-6B、數據處理:TOSOHCORPORATIONGPC-8020、柱溫箱:GLSciences556)安裝色譜柱(ShodexAsahipakODP-506EHPLC用填充柱(packedcolumnforHPLC)),在柱溫40℃下,以流量1mL/分鐘流通作為流動相的高效液相色譜用甲醇,由紫外部的吸收峰的面積求出脂溶性維生素濃度。將萃取效率作為100%,由該濃度求出中空纖維膜中存在的脂溶性維生素量(mg/m2)。

由于滅菌處理而部分氧化了的脂溶性維生素量也包含于中空纖維膜內表面每1m2的脂溶性維生素量。為了確定由于滅菌處理而部分氧化了的脂溶性維生素量,預先對于用于標準曲線制作的脂溶性維生素在空氣中照射50kGy的輻射線,預先確定部分氧化了的脂溶性維生素的吸收峰,包括于用于面積計算的峰組,加法計算。

<中空纖維膜型血液凈化裝置的抗氧化能力的測定>

將氯化鐵六水合物溶解于純水,調制0.3w/v%(溶液100mL中的溶質的量(g))水溶液。接著將中空纖維膜型血液凈化裝置分解、采集中空纖維膜,進行水洗后,在40℃下進行真空干燥。將干燥后的中空纖維膜1g和氯化鐵水溶液20mL稱取到玻璃瓶,在60mmHg下脫泡10分鐘后,在振蕩下培養30℃×4小時(存在于中空纖維膜的脂溶性維生素還原鐵(III)離子而產生鐵(II))。將所培養的水溶液2.6mL、乙醇0.7mL、另外調制的0.5w/v%的2,2’-聯吡啶乙醇水溶液0.7mL混合,在振蕩下培養30℃×30分鐘(鐵(II)與聯吡啶形成絡合物,顯色)。使用分光計,測定顯色了的液體在520nm下的吸光度。

使用濃度已知的脂溶性維生素乙醇溶液來替代中空纖維膜,進行同樣的培養、顯色反應、吸光度的測定,制成標準曲線,將中空纖維膜內表面1m2表現出的抗氧化能力作為相當于脂溶性維生素的質量的值求出(小數點以下第一位四舍五入)。

中空纖維膜內表面每1m2的相當于脂溶性維生素的質量的值為15(mg/m2)以上的情況判斷為抗氧化能力良好作為○,不足15(mg/m2)的情況判斷為抗氧化能力不好作為×。

另外,為了測定抗氧化性能的偏差,在1個條件下對于3根中空纖維膜型血液凈化裝置內的中空纖維膜進行測定,導出標準偏差。若標準偏差不足10則判斷偏差少作為○,若為10以上則判斷抗氧化性能不穩定作為×。

<中空纖維膜型血液凈化裝置的透水性能增加量的測定>

對于實施例和比較例中制造的中空纖維膜型血液凈化裝置、以及與該中空纖維膜型血液凈化裝置的脂溶性維生素量最大的至少一側主體端部等量的脂溶性維生素量在長度方向上大致均勻固定化的中空纖維膜型血液凈化裝置(另外制造)的這兩者而言,在恒定壓力(200mmHg)、溫度(37℃)條件下,用純水將中空纖維膜型血液凈化裝置內全過濾,測定過濾所需要的時間。通過該結果算出透水性能(UFR(mL/hr·mmHg))。

接著,通過下式(1)進行透水性能增加量的計算。

透水性能增加量(UFR(mL/hr·mmHg))=C-D···(1)

C:中空纖維膜型血液凈化裝置的透水性能(UFR(mL/hr·mmHg))

D:與主體端部等量的脂溶性維生素量在長度方向上大致均勻固定化的中空纖維膜型血液凈化裝置的透水性能(UFR(mL/hr·mmHg))

透水性能增加量越大則意味著對于具有同一水平的抗氧化性能的血液凈化裝置的透水性能越高、并且越高的生產合理性來進行評價,將透水性能增加量為10(UFR(mL/hr·mmHg))以上的情況判斷為透水性能良好。

<中空纖維膜型血液凈化裝置的乳酸脫氫酶(LDH)活性的測定>

將中空纖維膜型血液凈化裝置分解,分為中心部和外周部的中空纖維膜,以中心部的中空纖維膜數與外周部的中空纖維膜數之比為1:3的方式由各部分隨機采集中空纖維膜。以在有效長度15cm內含有脂溶性維生素多的主體端部的中空纖維膜的方式使得長度一致。接著,以中空纖維膜內表面面積為50mm2的方式將兩端用環氧粘接劑粘接,制作小型組件。對于該小型組件,以流速0.6mL/分鐘向中空纖維膜的內腔部流通生理鹽水(大塚制藥、大塚生食注)3mL進行洗滌。

然后,將加入有肝素的人血15mL調溫到37℃,以1.2mL/分鐘的流速在小型組件內循環4hr。循環后,利用生理鹽水,分別用10mL洗滌小型組件的內腔部、用10mL洗滌外側。

由進行了洗滌的小型組件采集中空纖維膜后,將其細細地裁斷,加入到LDH活性測定用的SPITZ管,作為測定用試樣。

接著將在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)(和光純藥工業)溶解TritonX-100(NakalaiTesque)而得到的0.5體積%的TritonX-100/PBS溶液0.5mL添加到LDH活性測定用的SPITZ管后,進行離心(2700rpm×5分鐘),將中空纖維膜沉入到液體中,進行振蕩萃取60分鐘,破壞附著于中空纖維膜的細胞(主要是血小板),萃取細胞中的LDH。將該萃取液分取0.05mL,進而加入0.6mM的丙酮酸鈉溶液2.7mL、1.277mg/mL的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3mL進行反應,進而在37℃下反應1小時后,測定340nm的吸光度。

同樣地對于沒有與血液反應的中空纖維膜(空白),也測定吸光度,通過下式(2)算出吸光度之差。進而將利用下式(2)得到的值除以中空纖維膜內表面面積得到的利用下式(3)得到的值作為LDH活性進行測定。

Δ340nm=樣品的60分鐘后吸光度-空白的60分鐘后吸光度···(2)

LDH活性=Δ340nm/中空纖維膜內表面面積···(3)

利用上述式(3)得到的值越大則意味著血小板對中空纖維膜內表面的附著量越多來進行評價,將中空纖維膜型血液凈化裝置的LDH活性為50以下的情況評價為血液相容性良好。

[實施例1]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%和水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過5分鐘后,將中空纖維膜整體進一步浸漬于涂布液中5分鐘。由涂布液取出中空纖維膜,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,將兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽(headercap),組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例2]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%和水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.64質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過2分鐘后,由涂布液取出中空纖維膜,由中空纖維膜的端中、浸漬于異丙醇溶液的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液的同時在涂布液的非浸漬部分也涂布涂布液。流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,從而加工成為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例3]

使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.21質量%而成的溶液,除此之外用與實施例1相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例4]

將實施例3中得到的脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜中包含該中空纖維膜的主體端部的部分,進一步浸漬于在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%而成的涂布液中。經過1分鐘后,由涂布液取出中空纖維膜,由中空纖維膜的端中與浸漬于涂布液的一側相反的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液。流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.1質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于具備外周部設置有壓力抵抗部位的夾具的涂布裝置,由涂布裝置使得涂布液以流速500mL/分鐘的速度用30秒流通于中空纖維膜內后,取出中空纖維膜。由流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例5]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%和水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.64質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過1分鐘后,將中空纖維膜整體進一步浸漬于涂布液中1分鐘。由涂布液取出中空纖維膜,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。接著填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.2質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于涂布裝置,使得涂布液以流速1500mL/分鐘的速度用10秒流通于中空纖維膜內后,取出中空纖維膜。涂布液的配管內徑為中空纖維膜束截面積的1/40。由中空纖維膜的端中、流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例6]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%和水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.7質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過30秒后,由涂布液取出中空纖維膜,由中空纖維膜的端中、浸漬于涂布液的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液的同時在涂布液的非浸漬部分也涂布涂布液。流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.3質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于具備外周部設置有壓力抵抗部位的夾具的涂布裝置,由涂布裝置使得涂布液以流速500mL/分鐘的速度用2分鐘流通于中空纖維膜內后,取出中空纖維膜。涂布液的配管內徑為中空纖維膜束截面積的1/10。由中空纖維膜的端中、流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例7]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%和水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)2.2質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過1分鐘后,由涂布液取出中空纖維膜,由中空纖維膜的端中、浸漬于涂布液的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液的同時在涂布液的非浸漬部分也涂布涂布液。流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例8]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%與水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過5分鐘后,將中空纖維膜整體進一步浸漬于涂布液中3分鐘。由涂布液取出中空纖維膜,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。接著填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.6質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于具備外周部設置有壓力抵抗部位的夾具的涂布裝置,由涂布裝置使得涂布液以流速500mL/分鐘的速度用30秒流通于中空纖維膜內后,取出中空纖維膜。由中空纖維膜的端中、流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,與實施例1同樣地實施濕潤化工序、進行滅菌處理,由此組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

[實施例9]

使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%而成的涂布液,除此之外用與實施例7相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例10]

使得在α-生育酚(和光純藥工業特級)中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分的時間為40秒,使得中空纖維膜內表面面積為2.5m2,除此之外用與實施例3相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例11]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%與水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過5分鐘后,將中空纖維膜整體進一步浸漬于涂布液中1分鐘。由涂布液取出中空纖維膜,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

接著將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.6質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于具備外周部設置有壓力抵抗部位的夾具的涂布裝置,由涂布裝置使得涂布液以流速500mL/分鐘的速度用10秒流通于中空纖維膜內后,取出中空纖維膜。由中空纖維膜的端中、流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積2.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例12]

最初直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分的脂溶性維生素的水溶液,使用在異丙醇57質量%的水溶液中溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)2.5質量%而成的涂布液,以及使得中空纖維膜內表面面積為2.5m2,除此之外用與實施例4相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例13]

將實施例3中得到的脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜中、包含該中空纖維膜的主體端部的部分進一步浸漬于在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.0質量%而成的涂布液中。經過1分鐘后,由涂布液取出中空纖維膜,由中空纖維膜的端中、與浸漬于涂布液的一側相反的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。

在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)3.2質量%,準備于涂布裝置內。將加工了的中空纖維膜安裝于具備外周部設置有壓力抵抗部位的夾具的涂布裝置,由涂布裝置使得涂布液以流速500mL/分鐘的速度用25秒流通于中空纖維膜內后,取出血液處理裝置。由流通涂布液的一側流通35℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積2.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例14]

使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.7質量%而成的涂布液,除此之外用與實施例1相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例15]

將含有聚醚砜(住友化學4800P、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%、三甘醇(三菱化學制)31.2質量%、作為非溶劑的水1.0質量%、作為溶劑的二甲基乙酰胺(三井化學制)46.8質量%的紡絲原液保持于45℃,與作為中空內液的水一起由雙層環狀紡口排出,通過600mm的氣隙(airgap),浸漬到包含水的凝固浴,以60m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%的干燥膜。

然后,用純水45℃洗滌1分鐘、用純水80℃洗滌90秒,卷取到卷線軸,得到內徑199.0μm、膜厚29.5μm的中空纖維膜。

脂溶性維生素的固定化方法,使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.7質量%而成的涂布液,使得中空纖維膜內表面面積為2.5m2,除此之外用與實施例2相同的方法得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例16]

作為紡絲原液,將聚芳酯(UNITIKAU-Polymer、溶解度參數δ9.3)15質量%、聚醚砜(住友化學工業SUMIKAEXCELPES、溶解度參數δ9.9)15質量%溶解于N-甲基吡咯烷酮70質量%,得到均勻的溶液。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含聚乙烯基吡咯烷酮(BASFKollidonK-90)0.5質量%溶解于N-甲基吡咯烷酮19.5質量%和水80.0質量%而成的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.9m的氣隙(airgap),浸漬到50℃的包含N-甲基吡咯烷酮19.5質量%和水80.5質量%的凝固浴,以700m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,用水洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,用35℃的干燥空氣將該膜進一步干燥,由此得到內徑210μm、膜厚30μm的干燥膜。

脂溶性維生素的固定化方法,使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)1.0質量%而成的溶液,使得中空纖維膜內表面面積為2.1m2,除此之外用與實施例2相同的方法得到本發明的中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例17]

作為紡絲原液,125℃下將重均分子量40萬的syn-PMMA125g、重均分子量50萬的iso-PMMA25g溶解于甘油150g和二甲基亞砜1200g攪拌18小時,靜置脫泡得到均勻的溶液。

將所得到的紡絲原液,由120℃的料斗用齒輪泵,通過噴嘴溫度60℃的中空纖維用噴嘴以5.3g/分鐘的比率排出到空氣中。同時以1.65mL/分鐘的比率注入包含二甲基亞砜70質量%與水30質量%的混合溶液的中空內液。接著,浸漬到60℃的包含5%二甲基亞砜水溶液的凝固浴后,進行水洗,使得作為保濕劑的甘油63質量%水溶液滲入到中空纖維膜。將熱處理浴溫度設為85℃,去除多余的甘油后,卷纏間隔絲以60m/分鐘卷取。將所卷取的絲束切斷得到中空纖維束。所得到的中空纖維膜的內徑為200μm、膜厚為30μm。

脂溶性維生素的固定化方法,使用在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.6質量%、甘油10質量%而成的溶液,使得中空纖維膜內表面面積為1.6m2,除此之外用與實施例2相同的方法得到本發明的中空纖維膜型血液凈化裝置。

[實施例18]

將高密度聚乙烯(密度0.988、Mu直5.5HI-ZEX2208J、溶解度參數δ8.40),使用雙層環狀紡口,在紡口溫度150℃下紡絲,得到中空纖維。

對于所得到的中空纖維在120℃下進行2小時退火處理后,室溫下實施30%熱拉伸、接著在105℃下實施350%熱拉伸,得到中空纖維膜。中空纖維膜的內徑為300μm、膜厚為45μm。

在75質量%丙酮水溶液中加熱溶解乙烯含量38摩爾%的乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學工業SoarnolE),形成0.5質量%溶液。向該溶液中溶解了作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.9質量%而成的涂布液中直接浸漬中空纖維膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分5分鐘。接著,向75體積%丙酮水溶液中加熱溶解乙烯含量38摩爾%的乙烯-乙烯醇共聚物(日本合成化學工業SoarnolE)而成的0.5質量%溶液中,浸漬中空纖維膜整體3分鐘。去除過量的共聚物溶液后,用40℃的熱風進行3小時干燥。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為膜面積1.6m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

[實施例19]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.9)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%與水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%、內徑185.0μm、膜厚45.0μm的干燥膜。

接著,向在異丙醇57質量%的水溶液溶解作為脂溶性維生素的α-生育酚(和光純藥工業特級)0.64質量%而成的涂布液中直接浸漬干燥膜的包含長度方向大致1/5(主體端部)的部分。經過2分鐘后,由涂布液取出中空纖維膜。接著將另一側的包含1/5(主體端部)的部分直接浸漬于涂布液。經過2分鐘后,最后由浸漬于涂布液的一側吹風,由此吹走殘留于膜中的涂布液的同時在涂布液的非浸漬部分也涂布涂布液。流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此通過覆蓋將脂溶性維生素固定化于中空纖維膜。

將脂溶性維生素固定化后的中空纖維膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[比較例1]

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.90)17.5質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)3.5質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺79.0質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺58.1質量%與水41.9質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%的干燥膜。

將干燥膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

接著使得在異丙醇57質量%的水溶液溶解α-生育酚(和光純藥工業特級)3.5質量%而成的涂布液在24℃的溫度下由中空纖維膜型血液凈化裝置的血液導入噴嘴流通于中空纖維膜的內腔部1分鐘,接觸α-生育酚。此時,涂布液的配管內徑為中空纖維膜束截面積的1/5。

然后吹風去除內腔部的殘留液后,流通異丙醇氣氛的24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此將α-生育酚固定化于中空纖維膜。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[比較例2]

將涂布溶液中的α-生育酚的濃度變更為0.16質量%,除此之外通過與比較例1相同的方法,得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[比較例3]

基于日本特開2006-296931號公報的實施例1中記載的內容,具體而言如下所述得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.90)18.0質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)4.3質量%溶解于N,N-二甲基乙酰胺77.7質量%,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為24質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺30質量%與水70質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.96m的氣隙(airgap),浸漬到75℃的包含水的凝固浴,以80m/分鐘將絲束卷取。將所卷取的絲束切斷后,由束的切斷面上方施加、注入80℃的熱水淋浴2小時,進行洗滌,由此去除膜中的殘留溶劑,將該膜進一步干燥,由此得到含水量不足1%的干燥膜。

將干燥膜填充到具有液體的導入以及導出用的2根噴嘴的筒狀容器,兩端部用聚氨酯樹脂包埋后,將固化了的氨基甲酸酯部分切斷,加工為中空纖維膜開口了的端部。向兩端部裝填具有血液導入(導出)用的噴嘴的頭部帽,組裝為中空纖維膜內表面面積1.5m2的中空纖維膜型血液凈化裝置的形狀。

接著使得在異丙醇57質量%的水溶液溶解α-生育酚(和光純藥工業特級)0.23質量%而成的涂布液由中空纖維膜的血液導入噴嘴流通于中空纖維膜的內腔部52秒,接觸α-生育酚。進而閃吹空氣(airflash)去除內腔部的殘留液后,流通24℃的干燥空氣30分鐘,將溶劑干燥去除,由此將α-生育酚覆蓋于中空纖維膜。

作為濕潤化工序,將含有作為滅菌保護劑的焦亞硫酸鈉0.06質量%、進而含有用于調整pH的碳酸鈉0.03質量%的水溶液填充到中空纖維膜型血液凈化裝置的血液側流路和濾液側流路,在將各噴嘴蓋嚴的狀態下照射γ射線25kGy進行滅菌,由此得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

[比較例4]

基于日本特開2013-9761號公報的實施例2中記載的內容,具體而言如下所述得到中空纖維膜型血液凈化裝置。

作為紡絲原液,將聚砜(SolvayP-1700、溶解度參數δ9.90)17.0質量%、聚乙烯基吡咯烷酮(BASFK90)4.0質量%、α-生育酚(和光純藥工業特級)0.5質量份溶解于N,N-二甲基乙酰胺78.5質量份,得到均勻的溶液。紡絲原液中的聚乙烯基吡咯烷酮相對于聚砜的混合比率為20質量%。

將所得到的紡絲原液保持于60℃,與包含N,N-二甲基乙酰胺42.0質量%與水58.0質量%的混合溶液的中空內液一起由雙層環狀紡口排出,通過0.5m的氣隙(airgap),浸漬到60℃的包含水的凝固浴,以30m/分鐘的速度通過凝固工序、水洗工序(水洗處理)后導入到干燥機,120℃下干燥2分鐘后,進而在160℃下進行0.5分鐘的加熱處理后,將賦予了卷曲的聚砜系中空纖維膜卷取。

將包含所卷取的10000根的中空纖維膜的束裝填到設計成中空纖維膜內表面面積1.5m2的塑料制筒狀容器,其兩端部用聚氨酯樹脂粘接固定,將兩端面切斷形成中空纖維膜的開口端。

使得包含蒸餾水(大塚制藥)95質量份和甘油(和光純藥工業特級)5質量份的水溶液100mL流通于中空纖維膜內,用0.3MPa的空氣吹10秒。接著用40℃的干燥空氣干燥1小時。干燥后,在兩端部安裝頭部帽。在血液流出入側噴嘴施加塞子后,照射電子束20kGy,得到中空纖維膜型血液凈化裝置。[表1]

[表2]

本申請基于2013年12月16日申請的日本專利申請(日本特愿2013-259551號),將其內容作為參照引入于此。

產業上的可利用性

根據本發明,可以提供并發癥得到抑制、生物相容性優異的中空纖維膜型血液凈化裝置。本發明的中空纖維膜型血液凈化裝置在血液凈化療法中具有產業上的可利用性。

附圖標記說明

1中空纖維膜

1a第一流路

2筒狀容器

2a、2b孔

3a、3b密封樹脂

6a、6b噴嘴

7a、7b頭部帽

8頭部空間

10中空纖維膜型血液凈化裝置

11第二流路

Fa處理液1(作為例子為透析液或血液)的流通方向

Fb處理液2(作為例子為血液)的流通方向

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