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局部用組合物和使用所述組合物的方法.pdf

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局部 組合 使用 方法
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摘要
申請專利號:

CN201580002161.7

申請日:

20150127

公開號:

CN105813617A

公開日:

20160727

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K8/04,A61K8/06,A61K9/10 主分類號: A61K8/04,A61K8/06,A61K9/10
申請人: 諾萬公司
發明人: R.多西,J.包
地址: 美國北卡羅來納州
優先權: PCT/US2014/050345
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 趙勝寶;林森
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201580002161.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明一般性涉及局部用組合物和使用所述組合物的方法。

權利要求書

1.一種局部用組合物,所述組合物包含混合的親水組合物和疏水組合物。2.權利要求1的局部用組合物,其中所述親水組合物包含溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、乳膏或水凝膠。3.權利要求1或2中任一項的局部用組合物,其中所述親水組合物包含水凝膠。4.權利要求1-3中任一項的局部用組合物,其中所述親水組合物的pH為約3-約8。5.權利要求1-4中任一項的局部用組合物,其中所述親水組合物包含聚合物,任選纖維素或其藥學上可接受的鹽、殼聚糖、丙烯酸聚合物或它們的任何組合。6.權利要求1-5中任一項的局部用組合物,其中所述親水組合物包含多元醇。7.權利要求1-6中任一項的局部用組合物,其中所述局部用組合物為抗菌的。8.權利要求1-7中任一項的局部用組合物,其中所述局部用組合物為在美容上優雅的。9.權利要求1-8中任一項的局部用組合物,其中所述局部用組合物自乳化。10.權利要求1-9中任一項的局部用組合物,其中所述組合物的粘度為約5000cP-約100,000cP。11.權利要求1-10中任一項的局部用組合物,其中所述局部用組合物為連續的。12.權利要求1-11中任一項的局部用組合物,其中所述局部用組合物的pH為約3-約9。13.權利要求1-12中任一項的局部用組合物,其中所述疏水組合物包含具有二醇二氮烯官能團的釋放一氧化氮的化合物。14.權利要求13的局部用組合物,其中所述釋放一氧化氮的化合物包含釋放NO的共縮合的二氧化硅顆粒。15.權利要求1-14中任一項的局部用組合物,其中所述親水組合物包含緩沖液,任選磷酸鹽緩沖液。16.一種組合物,所述組合物包含:疏水堿;兩親化合物或乳化劑中的至少一種;助溶劑;聚合物;多元醇;和水。17.權利要求16的組合物,其中所述疏水堿、兩親化合物或乳化劑中的至少一種和助溶劑存在于與聚合物、多元醇和水混合的組合物中。18.權利要求16或17中任一項的組合物,其中所述混合物通過混合形成。19.權利要求16-18中任一項的組合物,所述組合物還包含釋放一氧化氮的活性藥物成分。20.權利要求19的組合物,其中所述釋放一氧化氮的活性藥物成分包含具有二醇二氮烯官能團的釋放一氧化氮的化合物。21.權利要求20的組合物,其中所述釋放一氧化氮的化合物包含釋放NO的共縮合的二氧化硅顆粒。22.權利要求16-21中任一項的組合物,其中所述組合物的pH為約4-約8。23.權利要求16-22中任一項的組合物,其中所述組合物為在美容上優雅的和/或自乳化。24.權利要求16-23中任一項的組合物,其中所述疏水組合物包含至少兩種疏水堿。25.權利要求16-24中任一項的組合物,其中所述疏水組合物包含至少三種疏水堿。26.權利要求16-25中任一項的組合物,其中所述組合物包含第一組合物和第二組合物的混合物,并且其中所述第一組合物包含:疏水堿,其以第一組合物的約25%-約98%重量的濃度存在于第一組合物中;兩親化合物,其以第一組合物的約0.5%-約10%重量的濃度存在于第一組合物中;和助溶劑,其以第二組合物的約1%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中,并且其中所述第二組合物包含:聚合物,其以第二組合物的約0.5%-約10%重量的濃度存在于第二組合物中;多元醇,其以第二組合物的約5%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中。27.權利要求26的組合物,其中所述第一組合物和第二組合物以2:1、1:1、1:2、1:3或1:4的比率存在于所述組合物中。28.權利要求26的組合物,其中所述第一組合物和第二組合物以1:1的比率存在于所述組合物中。29.權利要求26-28中任一項的組合物,其中所述第一組合物包含活性藥物成分,并且所述活性藥物成分以第一組合物的約0.01%-約30%重量的濃度存在于第一組合物中。30.權利要求26-29中任一項的組合物,其中所述第二組合物包含緩沖液,并且所述緩沖液以第二組合物的約1%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中。31.權利要求26-30中任一項的組合物,其中所述第二組合物包含防腐劑,任選,其中所述防腐劑以第二組合物的約0.001%-約2%重量的濃度存在于第二組合物中。32.權利要求26-31中任一項的組合物,其中水以第二組合物的約55%-約95%重量的濃度存在于第二組合物中。33.權利要求26-32中任一項的組合物,其中所述第一組合物包含至少兩種疏水堿,任選其中所述至少兩種疏水堿中的每一種以第一組合物的約15%-約65%重量的濃度存在于第一組合物中。34.權利要求26-33中任一項的組合物,其中所述第一組合物包含至少三種疏水堿,任選其中所述至少三種疏水堿中的至少一種以第一組合物的約15%-約65%重量的濃度存在于第一組合物中,并且至少三種疏水堿中的至少一種以約1%-約15%的濃度存在于第一組合物中。35.一種用于局部給藥的組合物,所述組合物包含自乳化混合物。36.權利要求35的組合物,其中所述混合物包含疏水組分和親水組分。37.權利要求35或36中任一項的組合物,其中所述疏水組分包含疏水堿、兩親化合物和助溶劑,并且所述親水組分包含聚合物、多元醇和水。38.權利要求35-37中任一項的組合物,其中所述親水組分還包含防腐劑。39.權利要求35-38中任一項的組合物,其中將所述組合物、疏水組分和/或親水組分滅菌。40.權利要求35-39中任一項的組合物,其中所述疏水組合物和所述親水組合物以1:1的比率存在于混合物中。41.權利要求35-40中任一項的組合物,其中所述疏水組分包含至少兩種疏水堿。42.權利要求35-41中任一項的組合物,其中所述疏水組分包含至少三種疏水堿。43.權利要求35-42中任一項的組合物,其中所述組合物包含活性藥物成分。44.權利要求35-43中任一項的組合物,其中所述活性藥物成分以約0.01%-約10%w/w的一氧化氮的量包含釋放一氧化氮的活性藥物成分。45.權利要求35-44中任一項的組合物,其中所述活性藥物成分存在于疏水組分中。46.權利要求35-45中任一項的組合物,其中所述組合物包含用于保持和/或穩定所述組合物的pH的手段。47.權利要求35-46中任一項的組合物,其中所述組合物以約0.01%-約10%w/w的一氧化氮的量包含釋放一氧化氮的活性藥物成分,并且pH為約4-約9。48.權利要求35-47中任一項的組合物,其中所述組合物的pH為約4-約8,任選,其中所述組合物被緩沖。49.權利要求35-48中任一項的組合物,其中所述組合物為在美容上優雅的。50.權利要求35-49中任一項的組合物,其中所述組合物為抗菌的。51.一種試劑盒,所述試劑盒包含:包含親水組合物的第一組合物;和包含疏水組合物的第二組合物。52.權利要求51的試劑盒,其中所述親水組合物的pH為約4-約8。53.權利要求51或52中任一項的試劑盒,其中所述親水組合物為水凝膠,任選緩沖的水凝膠。54.權利要求51-53中任一項的試劑盒,其中所述親水組合物包含:纖維素或其藥學上可接受的鹽;多元醇;和水。55.權利要求51-54中任一項的試劑盒,其中所述親水組合物包含緩沖液,任選磷酸鹽緩沖液。56.權利要求51-55中任一項的試劑盒,其中所述疏水組合物包含:疏水堿;兩親化合物,和助溶劑。57.權利要求51-56中任一項的試劑盒,其中所述疏水組合物還包含活性藥物成分。58.權利要求51-57中任一項的試劑盒,其中所述第一組合物和第二組合物單獨儲存。59.一種在疏水組合物中穩定儲存二醇二氮烯改性的大分子和由所述二醇二氮烯改性的大分子釋放一氧化氮的方法,所述方法包括:使所述疏水組合物與親水組合物混合,以形成混合物,其中所述疏水組合物包含二醇二氮烯改性的大分子,并且所述親水組合物的pH為約4-約8。60.一種提供局部抗菌組合物的方法,所述方法包括:使疏水組合物與pH為約4-約8的親水組合物混合,以形成混合物。61.權利要求59或60中任一項的方法,其中所述混合步驟在受試者的皮膚上進行。62.權利要求59或60中任一項的方法,其中在將合并的組合物施用于受試者的皮膚之前,進行所述混合步驟。63.權利要求59-62中任一項的方法,其中所述親水組合物包含水凝膠,任選緩沖的水凝膠。64.一種提高受試者傷口治愈率的方法,所述方法包括:局部施用pH為約4-約8的混合物。65.權利要求64的方法,其中所述混合物的pH為約5.5-約7。66.權利要求64或65中任一項的方法,其中所述混合物為抗菌的。67.權利要求64-66中任一項的方法,其中所述混合物將傷口緩沖至pH低于7。68.權利要求64-67中任一項的方法,其中所述混合物包含:疏水堿;兩親化合物;助溶劑;聚合物;多元醇;和水。69.權利要求64-68中任一項的方法,其中所述混合物包含第一組合物和第二組合物,并且其中所述第一組合物包含:疏水堿,其以第一組合物的約25%-約98%重量的濃度存在于第一組合物中;兩親化合物,其以第一組合物的約0.5%-約10%重量的濃度存在于第一組合物中;和助溶劑,其以第二組合物的約1%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中,并且其中所述第二組合物包含:聚合物,其以第二組合物的約0.5%-約10%重量的濃度存在于第二組合物中;多元醇,其以第二組合物的約5%-約20%重量的濃度存在于第二組合物中;和水,其以第二組合物的約55%-約95%重量的濃度存在于第二組合物中。

說明書

相關申請

本申請要求2014年8月8日提交的國際申請號PCT/US2014/050345的權益和優先權,后者要求2013年8月21日提交的美國臨時申請順序號61/868,139和2013年8月8日提交的美國臨時申請順序號61/863,541的權益和優先權,它們各自的公開內容通過引用而全文結合到本文中。

政府支持的聲明

本發明在美國國防部頒發的合同號W81XWH-11-C-0029和美國國立衛生研究院的許可號5R43AI096569下在政府支持下進行。政府對本發明具有某些權利。

發明領域

本發明一般性涉及局部用組合物和使用所述組合物的方法。

背景

有助于傷口愈合(例如治愈率)的局部用組合物可為期望的。然而,確定可有助于傷口愈合的局部用組合物可為挑戰性的。

此外,當局部遞送時,水分敏感的活性藥物成分(API)可代表挑戰。雖然API可摻入到疏水局部用組合物中,使得其具有合適的保存期限穩定性,如果水分為活化劑,該相同的穩定性可降低遞送藥物的能力。

通過提供局部用組合物和使用所述組合物的方法,本發明可解決本領域先前的缺點。

概述

本發明的第一方面包含局部用組合物,所述組合物包含混合的親水組合物和疏水組合物。在一些實施方案中,局部用組合物還包含釋放一氧化氮的活性藥物成分。

本發明的第二方面包含組合物,所述組合物包含:疏水堿;兩親化合物或乳化劑中的至少一種;聚合物;多元醇;和水。在一些實施方案中,所述組合物還包含助溶劑。在一些實施方案中,所述組合物還包含釋放一氧化氮的活性藥物成分。在一些實施方案中,所述組合物還包含緩沖液,并且任選緩沖至pH為約3-約9。

本發明的再一個方面包含包含自乳化混合物的用于局部給藥的組合物。

本發明的另一方面包含試劑盒,所述試劑盒包含:包含親水組合物的第一組合物;和包含疏水組合物的第二組合物。在一些實施方案中,疏水組合物包含活性藥物成分。

本發明的一個另外的方面包含一種提高從含有二醇二氮烯(diazeniumdiolate)改性的大分子的疏水組合物釋放一氧化氮的方法,所述方法包括:使疏水組合物與pH為約4-約8的親水組合物混合,以形成混合物;和將所述混合物施用于受試者的皮膚。

本發明的另一方面包含在疏水組合物中穩定儲存二醇二氮烯改性的大分子和由所述二醇二氮烯改性的大分子釋放一氧化氮的方法。一些實施方案包括使所述疏水組合物與親水組合物混合,以形成混合物,其中所述疏水組合物包含二醇二氮烯改性的大分子,并且所述親水組合物的pH為約4-約8。

本發明的再一個方面包含一種提供局部抗菌組合物的方法,所述方法包括:使疏水組合物與pH為約4-約8的親水組合物混合,以形成混合物;和將所述混合物施用于受試者的皮膚。

本發明的另一方面包含一種提高傷口治愈率的方法,所述方法包括:局部施用pH為約4-約8的混合物。

現在更詳細地描述本發明的前述和其它方面,包括本文描述的其它實施方案。

附圖簡述

圖1顯示從含有Nitricil?NVN4軟膏(1.8%w/wNO)的不同的制劑NO釋放的圖。

圖2顯示在治療施用后在第4天和第7天合并的MRSA金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCCBAA1686細菌計數的圖。

圖3顯示在治療施用后在第4天和第7天合并的MRSA金黃色葡萄球菌ATCCBAA1686細菌計數的圖。

圖4顯示在治療施用后在第4天和第7天鮑氏不動桿菌(A.baumannii)細菌計數的圖。

圖5顯示在治療施用后在第4天和第7天金黃色葡萄球菌(S.aureus)細菌計數的圖。

圖6顯示在治療施用后在第4天和第7天白色假絲酵母(C.albicans)細菌計數的圖。

圖7顯示對于三種混合物中的每一種經時累積一氧化氮(NO)釋放的圖。

圖8顯示對于三種混合物中的每一種經時實時NO釋放的圖。

圖9顯示對于兩種軟膏中的每一種經時累積一氧化氮(NO)釋放的圖。

圖10顯示對于兩種軟膏中的每一種經時實時NO釋放的圖。

圖11說明用包圍油滴的水包封API的油滴的實施例示意圖。

詳細描述

現在下文將更充分地描述本發明。然而,本發明可以不同的形式體現并且不應看作是局限于本文描述的實施方案。相反,提供這些實施方案使得本公開徹底和完整,并且為本領域技術人員充分傳達本發明的范圍。

在本文中,用于本發明描述的術語僅用于描述具體實施方案的目的,并且不旨在限制本發明。除非上下文明確說明另外的情況,否則在本發明和所附權利要求書的描述中使用的單數形式“一個”、“一種”和“該”同樣將包括復數形式。

除非另外限定,否則本文使用的所有術語(包括技術和科學術語)具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的相同的含義。進一步應理解的是,術語(例如在常用的字典中限定的那些)應解釋為具有與它們在本申請和相關技術的上下文中的含義一致的含義,并且不應解釋為理想化的或過度形式化的含義,除非本文明確這樣定義。在本文中本發明的描述中使用的術語僅為了描述具體實施方案的目的,并且不旨在限制本發明。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻通過引用而全文結合到本文中。在術語沖突的情況下,以本說明書為準。

另外本文使用的"和/或"指并且包括一種或多種關聯列舉的項目的任何和所有可能的組合,以及當以備選("或")解釋時缺乏這些組合。

除非上下文另外指示,否則明確打算本文描述的本發明的各種特征可以任何組合使用。此外,在本發明的一些實施方案中,本發明還考慮可排除或省略本文描述的任何特征或特征的組合。為了說明,如果說明書陳述復合物包含組分A、B和C,明確打算可省略和放棄A、B或C中的任一個或它們的組合。

本文使用的過渡短語"基本上由……組成"(及語法變體)應解釋為包括記載的材料或步驟"以及在材料上不影響要求保護的本發明的基本特性和新特性的那些"。參見,InreHerz,537F.2d549,551-52,190U.S.P.Q.461,463(CCPA1976)(原文中強調);還參見MPEP§2111.03。因此,本文使用的術語"基本上由……組成"不應解釋為與"包含"等同。

當提及可測量的值例如量或濃度等時,本文使用的術語"約"意味著包括指定值的±10%、±5%、±1%、±0.5%或甚至±0.1%的變量以及指定值。例如,當X為可測量的值時,"約X"意味著包括X以及X的±10%、±5%、±1%、±0.5%或甚至±0.1%的變量。對于可測量的值,本文提供的范圍可包括其中的任何其它范圍和/或單個值。

根據本發明的一些實施方案,本文提供了局部用組合物。在一些實施方案中,本發明的局部用組合物包含混合物。本文使用的"混合物"指至少兩種不同組合物的組合。在一些實施方案中,所述至少兩種不同的組合物可混溶。在具體實施方案中,術語混合物指基本上保持彼此獨立直至鄰近使用或施用的至少兩種不同的組合物。在某些實施方案中,術語混合物指基本上保持彼此獨立直至分配的至少兩種不同的組合物,例如藥劑師分配的產品。在一些實施方案中,存在于混合物中的一種或多種組合物可與存在于混合物中的一種或多種其它組合物基本上保持獨立。術語混合物不旨在指在制備組合物或產品時產生的組合物,例如通過組合成分以產生組合物。通過將兩種或更多種不同的組合物混合、共混、接觸、施用于相同的面積或區域、乳化等,可實現兩種或更多種不同組合物(例如2種、3種、4種、5種、6種、7種或更多種組合物)的組合,以形成混合物。可進行兩種或更多種不同組合物的組合,以引起化學反應。一種組合物可在一種或多種組分的量或濃度、一種或多種組分的類型(例如,化學組成)和/或存在和/或不存在一種或多種組分方面與另一種組合物不同。

本發明的混合物可包含至少一種調節存在于混合物中的另一組合物和/或組分的性質的組合物。調節的性質可與在不存在混合物時組合物和/或組分的性質相比較。例如,混合物可包含至少一種調節另一組合物(即,第二組合物)的pH和/或在另一組合物(即,第二組合物)中的活性藥物成分(API)的釋放的組合物(即,第一組合物)。本文使用的釋放API指釋放API本身和/或由API釋放一種或多種活性劑(例如,當前藥為API時,可釋放藥物的活性形式)。例如,在其中API為釋放一氧化氮的API的實施方案中,提及API釋放可指從API釋放一氧化氮。混合物的pH可與當不與第一組合物混合時第二組合物的pH相比較。從混合物釋放API可與在不存在混合物時釋放API(即,釋放單個API組分和/或當第二組合物不與第一組合物混合時從第二組合物釋放API)相比較。

本文使用的"調節"、"調節"、"調節"及其語法變體指與在不存在混合物下的性質相比,本發明混合物的性質(例如,pH和/或釋放API)提高或降低。本文使用的術語"提高"、"提高"、"提高的"、"提高"和類似的術語指示與在不存在混合物下的性質相比,性質(例如,pH和/或釋放API)升高至少約5%,10%,25%,50%,75%,100%,150%,200%,300%,400%,500%或更多。本文使用的術語"降低"、"降低"、"降低的"、"降低"和類似的術語指與在不存在混合物下的性質相比,性質(例如,pH和/或釋放API)降低至少約5%,10%,25%,35%,50%,75%,80%,85%,90%,95%,97%或更多。

在一些實施方案中,混合物可包含至少兩種組合物(即,第一組合物和第二組合物)。第一組合物可調節第二組合物的pH和/或存在于第二組合物中的API的釋放,或反之亦然。本文描述包含兩種組合物的混合物用于說明的目的,但是應理解的是混合物可包含多于兩種不同的組合物,例如但不限于2種、3種、4種、5種、6種、7種或更多種組合物。存在于混合物中的一種或多種組合物可調節混合物中的另一組合物的性質。調節的性質可為相同的性質或不同的性質。在一些實施方案中,混合物中的兩種或更多種不同的組合物可共同調節混合物中的另一組合物的性質。

本發明的混合物可通過使第一組合物中的至少一種組分直接和/或間接暴露于第二組合物中的至少一種組分而形成。例如,在局部施用于受試者之前、期間和/或之后,通過混合和/或組合第一組合物和第二組合物,可形成混合物。混合物可包含單一相,即使其可由至少兩種不同的組合物制備。通過在受試者上施用一層或多層第二組合物,隨后在受試者上施用一層或多層第一組合物,可發生直接暴露第一組合物和第二組合物以形成混合物的其它實例,或反之亦然。通過在受試者上施用第二組合物,隨后通過基材(例如但不限于布、繃帶、紗布等)在受試者上施用第一組合物,可發生間接暴露,或反之亦然,以形成混合物。

在某些實施方案中,混合物可自乳化。在具體實施方案中,自乳化混合物包含包含水的第一組合物和包含油、兩親試劑和/或乳化劑的第二組合物。實例乳化劑包括但不限于磷脂酰膽堿;卵磷脂;表面活性劑,例如聚乙氧基化的化合物,包括吐溫80、聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、81、85、120和脫水山梨糖醇酯的其它聚氧乙烯加合物、脂肪酸、脂肪醇、羊毛脂、羊毛脂醇、蓖麻油(天然或氫化的)或烷基苯;和它們的任何組合。

在將混合物的至少兩種組合物合并后,自乳化混合物可形成自發的乳液(例如,施用最小的或不施用機械能)。在一些實施方案中,自乳化混合物可能不要求和/或需要熱量以形成自發的乳液。在一些實施方案中,自乳化混合物可經由化學反應在最少或沒有機械力和/或外力下自發乳化,以形成自發的乳液。例如,通過受試者和/或第三方,通過用手將混合物的至少兩種組合物混合,可形成自乳化混合物。在一些實施方案中,最少的機械力可提供足夠的剪切來乳化混合物的至少兩種組合物。在一些實施方案中,用于乳化混合物的至少兩種組合物的最少的機械力的剪切速率可在約1s-1-約5,000s-1,例如像約10s-1-約200s-1,約100s-1-約1000s-1,約500s-1-約3000s-1或約10s-1-約2500s-1范圍。

在形成乳液后,自乳化混合物可含有和/或為單一相。在一些實施方案中,自乳化混合物可為粗乳液、微乳液或納米乳液。在一些實施方案中,自乳化混合物可為不分離的或連續的乳液和/或均質組合物。在一些實施方案中,自乳化混合物可在親水組分中包封疏水組分。如在圖11中說明的,在一些實施方案中,自乳化混合物可含有油滴或疏水相,具有包圍液滴的水或親水相,并且液滴可包封API。

在一些實施方案中,在將疏水組合物和親水組合物合并后,可形成自乳化混合物。一些實施方案包括疏水組合物包含至少一種疏水堿(例如,1、2、3、4或更多種疏水堿)、兩親化合物和/或助溶劑,并且親水組合物包含水、濕潤劑和/或聚合物。在一些實施方案中,親水組合物可為水凝膠。在一些實施方案中,疏水組合物可包含API,例如像釋放NO的API。在一些實施方案中,疏水組合物可決定組合物是否為自乳化組合物。在一些實施方案中,疏水組合物可能不含具有親水性質的組分,例如像強親水聚乙二醇(例如,PEG400)。在一些實施方案中,疏水組合物不含親水-親脂平衡(HLB)值大于15的組分。

在一些實施方案中,混合物為連續的乳液(即,不分離的乳液)。在一些實施方案中,混合物可保持為連續的乳液和/或可共同作為單一相保持至少1、2、3、4、5、6或更多天,或1、2、3、4、5、6或更多周,或1、2、3、4、5、6或更多個月。在一些實施方案中,混合物可為連續的乳液達足以將組合物施用于受試者的時間段。兩份或更多份組合物的組合在1天內分離成為兩相或更多相的組合物不認為是自乳化混合物和/或連續的乳液。

在一些實施方案中,自乳化混合物的液滴尺寸(例如,直徑)可大于100μm。在一些實施方案中,自乳化混合物可形成或產生液滴尺寸可為約100μm或更少的乳液,例如但不限于約90μm,70μm,50μm,30μm或更少,或其中的任何范圍和/或單個值。在一些實施方案中,自乳化混合物可形成或產生液滴尺寸可大于1μm的乳液。在一些實施方案中,自乳化混合物可形成或產生液滴尺寸可為約400nm或更少的納米乳液,例如但不限于約300nm,200nm,100nm,50nm或更少,或其中的任何范圍和/或單個值。在一些實施方案中,自乳化混合物可包含基本上均勻尺寸的液滴。

混合物中的第一組合物可設置為調節存在于第二組合物中的API(例如但不限于釋放NO的API)的釋放。在一些實施方案中,當形成包含第一組合物和第二組合物的混合物時,存在于第一組合物中的水可接觸第二組合物,以調節存在于第二組合物中的API(例如但不限于釋放NO的API)的釋放。或者或此外,在一些實施方案中,混合物中的第一組合物可調節混合物中的第二組合物的pH,從而調節存在于第二組合物中的API(例如但不限于釋放NO的API)的釋放。在一些實施方案中,混合物中的第一組合物可設置為將水供應至混合物中的第二組合物和/或設置為調節混合物中的第二組合物的pH。在一些實施方案中,本發明的混合物可提高API(例如,釋放NO的API)的溶解度和/或可提高API或API的活性組分(例如,NO)的生物利用度。

本發明的發明人意外地發現可制備提供足夠的NO釋放的包含水(即,親水相)和油(即,疏水相)的乳液的混合物。本發明人進一步意外地發現,在將疏水組合物和親水組合物合并后,可制備具有單一相的混合物,并且這樣的組合物可提供足夠的NO釋放。本發明人也意外地發現本文描述的自乳化混合物。

對于存在于混合物中的API,本發明的混合物可提供特定的釋放模式。通過比較經過一定的時間段釋放的API的量或濃度和/或經過一定的時間段從混合物釋放API的速率,可確定API釋放模式。在一些實施方案中,選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以提供特定的API釋放模式。對于特定的損傷、疾病、障礙或治療適應癥,可能需要API的釋放模式。在一些實施方案中,混合物可設置為提供存在于混合物中的API的特定的釋放模式。

在一些實施方案中,可選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以提供pH小于約pH11的混合物,例如但不限于約11,10,9,8,7,6,5,4,3或更少。在一些實施方案中,可選擇存在于混合物中的至少兩種不同的組合物以提供pH大于約pH4的混合物,例如但不限于約4,5,6,7,8,9,10,11或更多。在某些實施方案中,混合物pH可在約pH4-約pH11之間,例如但不限于約pH4-約pH9,約pH7-約pH9,約pH4-約pH8,pH7-約pH10或約pH5-約pH7。在一些實施方案中,存在于混合物中的至少一種組合物可保持混合物的pH在特定的pH范圍。混合物的pH可經時變化,并且這可引起API從混合物的釋放速率經時變化。對于其中pH經時變化的混合物,可在合并后約30分鐘內測量混合物的pH,在一些實施方案中,在合并后約10分鐘內,在一些實施方案中,在合并后2分鐘內。在一些實施方案中,可在合并后約5分鐘,30分鐘,1小時,和/或24小時測量混合物的pH。

本發明的混合物可提供從混合物立即釋放API和/或從混合物持續釋放API。本文使用的立即釋放指在混合4小時內釋放50%或更多的API,而持續釋放指在混合4小時內釋放小于50%的API。在一些實施方案中,與在不存在混合物下組合物中的API的釋放和/或效力相比,通過保持混合物的pH在特定的pH范圍,本發明的混合物可提高釋放的API的量和/或存在于混合物中的至少一種組合物中的API的效力。在某些實施方案中,混合物的pH保持低于pH9。

經過一定的時間段,存在于混合物中的API可從混合物基本上連續釋放。本文使用的"基本上連續"及其語法變體指從混合物釋放API所有或部分時間,使得平均釋放API賦予受試者總體有益效果。因此,可存在一個或多個其中不釋放API的短的、間歇的和/或規律的時間段,但是保持API對受試者的總體有益效果。在一些實施方案中,混合物可提供經過一定的時間段基本上連續的API釋放模式并且經過該時間段提供治療有效量的API。在一些實施方案中,釋放的API的量和/或API釋放速率經過一定的時間段可變化。在某些實施方案中,對于API,混合物可包含兩種或更多種(例如,2、3、4、5或更多種)釋放速率。

混合物可提供經過一定的時間段基本上恒定的API釋放模式。本文使用的"基本上恒定的"指可測量的值,例如API的量或API釋放速率經過一定的時間段平均變化小于約20%,15%,10%,5%,1%或更少。在一些實施方案中,對于一定的時間段,API釋放速率可基本上恒定,并且經過另一連續的或非連續的時間段而變化,反之亦然。

在一些實施方案中,混合物可提供具有快速釋放部分和基本上恒定的釋放部分的API釋放模式。快速釋放部分可包含從給藥(即,t=0)到在給藥后2小時或其中的任何范圍(例如但不限于在給藥后0-1小時或0-30分鐘)釋放的API的量。基本上恒定的釋放部分可包含從緊接著快速釋放部分之后到釋放最終量的API的釋放的API的量。API可從本發明的混合物釋放任何時間段。在一些實施方案中,API可從混合物釋放至少約4小時,6小時,12小時,24小時,2天,3天,4天,5天,6天,7天或更多或其中的任何范圍和/或單個值。從混合物釋放的API可以對受試者總體提供有益效果和/或經過一定的時間段提供治療有效量的API的量釋放。

在一些實施方案中,與基本上恒定的釋放部分相比,在快速釋放部分期間,可釋放更大量或濃度的API,或反之亦然。在一些實施方案中,比起在基本上恒定的釋放部分期間釋放的API的量,在快速釋放部分期間從混合物釋放的API的量可為約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,150%,200%,300%,400%,500%或更多,或其中的任何范圍和/或單個值。在其它實施方案中,比起在快速釋放部分期間釋放的API的量,在基本上恒定的釋放部分期間從混合物釋放的API的量可為約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,150%,200%,300%,400%,500%或更多,或其中的任何范圍和/或單個值。

在具體實施方案中,混合物中的第一組合物可調節混合物中的第二組合物的pH,使得當形成混合物和/或施用于受試者的皮膚時,混合物的pH小于約9,在其它實施方案中,小于約8.5,在再其它實施方案中,小于約7,在又其它實施方案中,在約5-約8之間。在一些實施方案中,混合物中的第一組合物可設置為保持和/或穩定混合物的pH在期望的pH范圍,例如但不限于約3-約11,約3-約9,約4-約7,約4-約6,或約5-約8的pH范圍。

本發明的混合物可適用于局部給藥。混合物可包含單一相,即使其可由兩種或更多種不同的組合物制備或形成。混合物可被緩沖。在一些實施方案中,混合物可包含疏水組合物和親水組合物。在某些實施方案中,疏水組合物和/或親水組合物可為單一試劑或化合物(即,組分)。在其它實施方案中,疏水組合物和/或親水組合物可包含具有兩種或更多種試劑或化合物的組合物。在一些實施方案中,混合物可包含水凝膠和軟膏。水凝膠和軟膏可形成任選被緩沖的具有單一相的混合物。在一些實施方案中,混合物包含水凝膠和軟膏,并且混合物可為乳膏形式。在一些實施方案中,混合物可為自乳化混合物并且可包含水凝膠和軟膏。

在某些實施方案中,本發明的混合物包含親水組合物。親水組合物包含至少一種親水組分。親水組合物可為溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、乳膏、水凝膠等。在一些實施方案中,親水組合物為水凝膠形式。本文使用的"水凝膠"指包含凝膠基質和水的親水凝膠。水可以親水組合物的約50%-約99%重量的量或其中的任何范圍和/或單個值存在于親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約55%-約95%,約65%-約95%,約70%-約99%,約75%-約95%,約80%-約90%,或約80%-約85%重量。

親水組合物可包含用于保持和/或穩定本發明混合物的pH的手段。用于保持和/或穩定混合物的pH的手段可設置為控制混合物的pH在期望的pH范圍內。用于保持和/或穩定混合物的pH的實例手段包括但不限于緩沖液。可用于親水組合物的緩沖液的實例包括但不限于乙酸/乙酸鹽緩沖液;鹽酸/檸檬酸鹽緩沖液;citro-磷酸鹽緩沖液;磷酸鹽緩沖液;檸檬酸/檸檬酸鹽緩沖液;乳酸緩沖液;酒石酸緩沖液;蘋果酸緩沖液;甘氨酸/HCl緩沖液;鹽水緩沖液,例如磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)、Tris-緩沖的鹽水(TBS)、Tris-HCl、NaCl、吐溫緩沖的鹽水(TNT)、磷酸鹽緩沖的鹽水、TritonX-100(PBT)和它們的混合物;卡可酸鹽緩沖液;巴比妥緩沖液;tris緩沖液;和它們的任何組合。

緩沖液可以約5mmol-約2mol或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于親水組合物中,例如但不限于約10mmol-約1mol,約100mmol-約750mmol,或約200mmol-約500mmol。在一些實施方案中,緩沖液可以親水組合物的約0.1%-約20%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約0.1%-約10%,約1%-約15%,約10%-約20%,約5%-約15%,或約1%-約5%重量。

在一些實施方案中,親水組合物可包含磷酸鹽緩沖液。實例磷酸鹽緩沖液可包括至少一種磷酸鹽,例如但不限于磷酸鈉(例如,磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉和磷酸鋁鈉)、磷酸鉀(例如,磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀)、磷酸銣、磷酸銫和磷酸銨,和/或至少一種磷酸,例如但不限于焦磷酸、三磷酸和正磷酸。親水組合物的總磷酸鹽濃度可為約5mmol-約1mol的磷酸鹽或其中的任何范圍和/或單個值,例如但不限于約10mmol-約750mmol,約150mmol-約500mmol,或約200mmol-約400mmol。在某些實施方案中,親水組合物可具有以親水組合物的約1%-約20%重量的量存在的磷酸鹽緩沖液,例如但不限于親水組合物的約1%-約15%重量,約5%-約15%重量,約10%-約20%,約5%-約10%重量,約1%-約5%,或約4%-約8%重量。

在某些實施方案中,親水組合物可包含緩沖劑。實例緩沖劑包括但不限于檸檬酸、乙酸、乳酸、硼酸、琥珀酸、蘋果酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀,和它們的任何組合。緩沖劑可以親水組合物的約0.01%-約5%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于本發明的親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約0.05%-約3%,約1%-約4%,或約1.5%-約3.5%重量。

在一些實施方案中,親水組合物不含或基本上缺乏緩沖液和/或緩沖劑。在一些實施方案中,親水組合物未緩沖(即,親水組合物的pH不被緩沖液和/或緩沖劑穩定)。

因此,在某些實施方案中,本發明的混合物可包含親水組合物,例如但不限于任選被緩沖的水凝膠。親水組合物可為pH依賴性的。親水組合物可設置為具有至少約4-約8或其中的任何范圍和/或單個值的緩沖能力,例如但不限于約4-約7,約5-約6,約5-約8,或約6-約8。親水組合物可設置為保持和/或穩定混合物的pH在約0.5或更多pH單位內,例如像親水組合物的pH的約1、2或3個pH單位。當形成混合物和/或在混合物的施用部位(例如,受試者的皮膚和/或傷口床)時,可保持和/或穩定混合物的pH。例如,當與另外的組合物形成包含pH為約5的親水組合物的混合物并且施用于受試者的皮膚時,親水組合物可設置為保持和/或穩定混合物的pH在親水組合物的pH的約0.5pH單位內(即,親水組合物可保持混合物的pH在約4.5-5.5的pH范圍)。在一些實施方案中,親水組合物可設置為保持和/或穩定混合物的pH在約pH3-約pH6,約pH3-約pH5,約pH3-約pH4,約pH4-約pH8,約pH4-約pH7,約pH4-約pH6,約pH5-約pH7,約pH5-約pH6,約pH6-約pH7的pH范圍,或其中的任何其它范圍。混合物可因此為施用部位(例如,傷口床)提供特定的pH,其可提高或降低在不存在混合物下施用部位的pH。

本發明的親水組合物可具有任何合適的pH,例如約1或更多的pH(例如,約2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,或14)。在一些實施方案中,親水組合物可設置為具有在約3-約8或其中的任何范圍和/或單個值范圍的pH,例如約3-約4或約4-約6。在某些實施方案中,親水組合物可設置為具有約5的pH。在一些實施方案中,親水組合物可被緩沖。

親水組合物可包含天然和/或合成的聚合物。實例聚合物包括但不限于多糖,例如殼聚糖和甲殼質;帶電荷的纖維素及其藥學上可接受的鹽;丙烯酸類例如聚丙烯酸類聚合物,例如聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交聯的聚丙烯酸酯聚合物、交聯的聚丙烯酸、以商標CARBOPOL?市售可得自LubrizolofWickliffe,Ohio的聚丙烯酸聚合物,和它們的混合物;和它們的任何組合。在一些實施方案中,親水組合物包含帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽。實例帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽包括但不限于離子纖維素、羧甲基纖維素及其鹽、羥乙基羧甲基纖維素、羥丙基羧甲基纖維素、磺基乙基纖維素、羥乙基磺基乙基纖維素、羥丙基磺基乙基纖維素、羥乙基纖維素乙氧基化物、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、角叉菜聚糖、殼聚糖、黃原膠、藻酸鈉、丙二醇藻酸酯、藻酸及其鹽,和它們的任何組合。在一些實施方案中,親水組合物可包含羧甲基纖維素和/或其鹽。在一些實施方案中,親水組合物可包含季銨化的羥乙基纖維素乙氧基化物。在一些實施方案中,親水組合物可包含殼聚糖。

聚合物(例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽)可以親水組合物的約0.1%-約15%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約0.3%-約10%,約0.5%-約10%,約1%-約10%,或約1%-約5%重量。在某些實施方案中,聚合物(例如但不限于帶電荷的纖維素和/或其藥學上可接受的鹽(例如,羧甲基纖維素及其鹽))可以親水組合物的約0.1%,0.3%,0.5%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%,12%,13%,14%,或15%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中。

親水組合物可包含多元醇。實例多元醇包括但不限于甘油、二醇類、丙二醇、己二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二縮三乙二醇、新戊二醇、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、丁二醇、聚乙二醇、n-甲基二乙醇胺、異丙醇胺、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、HSH、異麥芽糖、拉克替醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蘇糖醇、核醣醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇,和它們的任何組合。在一些實施方案中,親水組合物可包含甘油。在一些實施方案中,親水組合物可包含二醇,例如己二醇。

多元醇可以親水組合物的約1%-約30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約1%-約25%,約5%-約15%,約5%-約20%,約10%-約30%,或約15%-約25%重量。在某些實施方案中,多元醇可以親水組合物的約1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%,12%,13%,14%,15%,16%,17%,18%,19%,20%,21%,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%,或30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中。

親水組合物可包含防腐劑。防腐劑可以組合物的約0.01%-約2%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中,例如但不限于親水組合物的約0.05%-約1%,約0.05%-約0.5%,或約0.1%-約1%重量。在某些實施方案中,防腐劑以親水組合物的約0.01%,0.02%,0.03%,0.04%,0.05%,0.06%,0.07%,0.08%,0.09%,0.1%,0.2%,0.3%,0.4%,0.5%,0.6%,0.7%,0.8%,0.9%,1%,1.1%,1.2%,1.3%,1.4%,1.5%,1.6%,1.7%,1.8%,1.9%,或2%重量或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中。

可存在于本發明的親水組合物中的實例防腐劑包括但不限于山梨酸、苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、甲基氯異噻唑啉酮、羥甲基異噻唑啉酮、重氮烷基脲、氯丁醇、三氯生、芐索氯銨、對羥基苯甲酸酯、氯己定、二葡糖酸鹽、十六烷基三甲基溴化銨、醇、苯扎氯銨、硼酸、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、丁烯、乙酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、二氧化碳、陽離子和膨潤土、溴棕三甲銨、西吡氯銨、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、檸檬酸一水合物、甲酚、二甲基醚、對羥基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、咪唑烷基脲、異丙醇、乳酸、單硫代甘油、噴替酸、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基乙酸汞、苯基硼酸汞、苯基硝酸汞、苯甲酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、山梨酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、丙二醇、乙酸鈉、苯甲酸鈉、硼酸鈉、乳酸鈉、亞硫酸鈉、丙酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、木糖醇、二氧化硫、二氧化碳,和它們的任何組合。

親水組合物可包含中和劑。中和劑可以足以提供親水組合物的pH為約3-約8或其中的任何范圍和/或單個值的量存在于親水組合物中,例如但不限于約4-約7或約6-約7。在一些實施方案中,中和劑調節親水組合物的pH。在本發明的某些實施方案中,中和劑可以足以使親水組合物具有約3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,或8或其中的任何范圍和/或單個值的pH的量存在于本發明的親水組合物中。可存在于親水組合物中的實例中和劑包括但不限于堿,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀,和它們的混合物;酸,例如鹽酸、檸檬酸、乙酸,和它們的混合物;碳酸鈉;三乙醇胺(trolamine);氨丁三醇;氨基甲基丙醇;三異丙醇胺;氨基甲基丙醇;四羥丙基乙二胺;EDTA四鈉;suttocideA;和它們的任何組合。

根據一些實施方案,親水組合物可為抗菌的。親水組合物可為在美容上優雅的。本文使用的"在美容上優雅的"指有吸引力施用于皮膚的組合物,所述皮膚可包括粘膜。在一些實施方案中,對于皮膚和/或粘膜,組合物可為在美容上優雅的。本發明的在美容上優雅的組合物可具有一種或多種以下性質:合適的稠度或粘度用于局部施用(例如,容易在皮膚上鋪展并且不流動),合適的質地用于局部施用(例如,不是砂粒質的光滑或柔軟的組合物),能吸收和/或滲透皮膚,無粘著性或不發粘,不留下殘余物,使皮膚感覺良好,和在施用后不使皮膚感到油性或干燥。在一些實施方案中,親水組合物的粘度可為約5,000cP(厘泊)-約100,000cP或其中的任何范圍和/或單個值,例如但不限于約10,000cP-約50,000cP,約20,000cP-約40,000cP,約30,000cP-約50,000cP,約50,000cP-約100,000cP,或約30,000cP-約75,000cP。

本發明的親水組合物(例如但不限于水凝膠)可適用于具有一種或多種(例如但不限于2、3、4或更多種)不同組合物的本發明的混合物。當在本發明的混合物中時,本發明的親水組合物(例如但不限于水凝膠)可用作藥物遞送系統和/或藥物釋放系統。例如,當形成和/或給予包含親水組合物和第二組合物的混合物時,親水組合物可設置為調節第二組合物中的活性藥物成分(API)的釋放。或者或此外,當形成和/或給予包含親水組合物和第二組合物的混合物時,親水組合物可設置為調節第二組合物的pH。在一些實施方案中,當形成和/或給予包含親水組合物和第二組合物的混合物時,親水組合物可設置為調節包含釋放一氧化氮(NO)的API的第二組合物的pH和/或從釋放NO的API釋放NO的速率。在某些實施方案中,第二組合物可為疏水組合物,例如但不限于軟膏。在一些實施方案中,親水組合物可設置為調節其中存在親水組合物的混合物的pH在期望的pH范圍內。

本發明的混合物可具有任何合適的pH。在一些實施方案中,混合物的pH可為約1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,或14。在一些實施方案中,混合物可設置為具有在約pH2-約pH9范圍的pH,例如約pH4-約pH9,約pH3-約pH6,約pH3-約pH5,約pH3-約pH4,約pH4-約pH8,約pH4-約pH7,約pH4-約pH6,約pH5-約pH7,約pH5-約pH6,約pH6-約pH7,約pH4-約pH8,或約pH5-約pH8,或其中的任何其它范圍。在某些實施方案中,將本發明的混合物緩沖至合適的pH。在一些實施方案中,本發明的混合物未緩沖和/或混合物不含或基本上缺乏緩沖液和/或緩沖劑。

在一些實施方案中,本發明的混合物可包含活性藥物成分(API)。任何合適的API或API的組合可包括在本發明的混合物中。API的實例包括但不限于抗菌劑、抗痤瘡劑、抗炎劑、止痛劑、麻醉劑、抗組胺劑、殺菌劑、免疫抑制劑、止血劑、血管擴張劑、傷口愈合劑、抗生物膜劑,和它們的任何組合。實例API包括但不限于在國際申請號PCT/US2013/028223中描述的那些,其通過引用而全文結合到本文中。在一些實施方案中,混合物和/或API不含酸化的亞硝酸鹽。本文使用的"酸化的亞硝酸鹽"指這樣的釋放一氧化氮的組合物,其中一氧化氮釋放的主要機理是在酸存在下,亞硝酸鹽還原為三氧化二氮,三氧化二氮可分解為一氧化氮和一氧化二氮。

抗菌劑的實例包括但不限于青霉素類和相關的藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類和相關的藥物、紅霉素、氨基糖苷、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸鈉、林肯霉素、克林霉素、大環內酯、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環素類、萬古霉素、替考拉寧、鏈正菌素、抗葉酸劑包括磺胺類藥物、甲氧芐啶及其組合和乙胺嘧啶、合成的抗菌劑包括硝基呋喃類藥、扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲、紫霉素、eveminomycin、糖肽、苷氨酰環素、酮內酯類、唑烷酮;亞胺培南(imipenen)、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素、頭孢曲松、齊拉星、利奈唑胺、共殺素、氨曲南和甲硝唑、依匹普林、山費培南鈉、比阿培南、蒽環類抗生素、頭孢瑞南、頭孢噻利、山費培南西酯、頭孢匹羅、Mersacidin、Rifalazil、Kosan、來那培南、Veneprim、硫培南、利替培南酯(ritipenamacoxyl)、Cyclothialidine、micacocidinA、卡蘆莫南、頭孢唑蘭和頭孢他美匹伏酯。

局部抗痤瘡劑的實例包括但不限于阿達帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素和磷酸克林霉素、多西環素、紅霉素、角質層分離藥,例如水楊酸和視黃酸(Retin-A')、諾孕酯、有機過氧化物、類視黃素,例如異維A酸和維A酸、磺胺醋酰鈉和他扎羅汀。具體的抗痤瘡劑包括阿達帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素(例如,磷酸克林霉素)、多西環素(例如,海克多西環素)、紅霉素、異維A酸、諾孕酯、磺胺醋酰鈉、他扎羅汀、阿維A酯和acetretin。

抗組胺劑的實例包括但不限于鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲地嗪等。局部麻醉劑的實例包括鹽酸地布卡因、地布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、鹽酸對丁基(p-buthyl)氨基苯甲酸2-(二-乙基氨基)乙基酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸氧普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達克羅寧和鹽酸達克羅寧。

殺菌劑的實例包括但不限于醇、季銨化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、酚類、萜烯、殺菌劑、消毒劑包括硫柳汞、苯酚、百里酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、氯己定、聚維酮碘、西吡氯銨、丁香酚和三甲基溴化銨。

抗炎劑的實例包括但不限于非甾族抗炎劑(NSAID);丙酸衍生物,例如布洛芬和萘普生;乙酸衍生物,例如消炎痛;烯醇酸衍生物,例如美洛昔康、對乙酰氨基酚;水楊酸甲酯;單乙二醇水楊酸酯;阿司匹林;甲芬那酸;氟芬那酸;消炎痛;雙氯芬酸;阿氯芬酸;雙氯芬酸鈉;布洛芬;酮洛芬;萘普生;普拉洛芬;非諾洛芬;舒林酸;芬氯酸;環氯茚酸;氟比洛芬;芬替酸;丁苯羥酸;吡羅昔康;保泰松;羥布宗;氯非宗;噴他佐辛;甲嘧啶唑;噻拉米特鹽酸鹽;類固醇,例如氯倍他索丙酸鹽、倍他米松二丙酸鹽(bethamethasonedipropionate)、halbetasolproprionate、雙醋二氟拉松、醋酸氟輕松、哈西奈德、安西奈德、去羥米松、曲安奈德、莫米松、丙酸氟替卡松、倍他米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟替卡松丙酸鹽、地奈德、氟輕松、戊酸氫化可的松、潑尼卡酯、曲安奈德、氟輕松、氫化可的松和本領域已知的其它物質、潑尼松龍(predonisolone)、地塞米松、氟輕松、醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松龍、甲基潑尼松龍、醋酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龍、丙酸倍氯米松、醋酸氟輕松、局部皮質甾類,并且可為較低效力皮質甾類中的一種,例如氫化可的松、氫化可的松-21-單酯(例如,氫化可的松-21-乙酸酯、氫化可的松-21-丁酸酯、氫化可的松-21-丙酸酯、氫化可的松-21-戊酸酯等)、氫化可的松-17,21-二酯(例如,氫化可的松-17,21-二乙酸酯、氫化可的松-17-乙酸酯-21-丁酸酯、氫化可的松-17,21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、氟甲松、潑尼松龍或甲基潑尼松龍,或者可為較高效力皮質類固醇,例如氯倍他索丙酸鹽、苯甲酸倍他米松、倍他米松二丙酸鹽、二乙酸二氟拉松、醋酸氟輕松、莫米松、曲安奈德。

止痛劑的實例包括但不限于阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙諾啡、布托啡諾、氨苯丁酯、辣椒素、可樂定、可待因、地布卡因、腦啡肽、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、消炎痛、利多卡因、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、尼可嗎啡、阿片、奧布卡因、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙嗎卡因、丙美卡因、右丙氧芬、丙美卡因、舒芬太尼、丁卡因和曲馬多。

麻醉劑的實例包括但不限于醇,例如苯酚;苯甲酸芐酯;爐甘石;氯二甲酚;達克羅寧;氯胺酮;薄荷腦;丙嗎卡因;間苯二酚;troclosan;普魯卡因藥物,例如苯佐卡因、布比卡因、氯普魯卡因;辛可卡因;可卡因;地昔卡因;二胺卡因;地布卡因;依替卡因;海克卡因;左布比卡因;利多卡因;甲哌卡因;羥乙卡因;丙胺卡因;普魯卡因;丙美卡因;丙氧卡因;吡咯卡因;利索卡因;羅多卡因;羅哌卡因;丁卡因;和衍生物,例如藥學上可接受的鹽和酯,包括布比卡因HCl、氯普魯卡因HCl、二胺卡因環已磺酸鹽、地布卡因HCl、達克羅寧HCl、依替卡因HCl、左布比卡因HCl、利多卡因HCl、甲哌卡因HCl、丙嗎卡因HCl、丙胺卡因HCl、普魯卡因HCl、丙美卡因HCl、丙氧卡因HCl、羅哌卡因HCl和丁卡因HCl。

止血劑的實例包括但不限于凝血酶、維生素K1、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環酸、卡巴克絡、卡絡磺鈉(carbaxochromesodiumsulfanate)、蘆丁和橙皮苷。

API可存在于用于形成本發明混合物的任一種組合物中。在某些實施方案中,用于形成混合物的至少一種組合物包含釋放一氧化氮(NO)的API。在一些實施方案中,至少用于形成混合物的組合物不含API,例如但不限于釋放NO的API。在一些實施方案中,用于形成混合物的組合物可包含至少一種API,但是組合物不含釋放NO的API。在某些實施方案中,混合物包含親水組合物,并且親水組合物不含釋放NO的API。在一些實施方案中,本發明的混合物不含活性藥物成分(API)。

在某些實施方案中,本發明的混合物可包含至少一種API,例如但不限于釋放一氧化氮的活性藥物成分。在一些實施方案中,本發明的混合物包含釋放一氧化氮的活性藥物成分,其量為一氧化氮的約0.01%-約5%w/w或其中的任何范圍和/或單個值,例如一氧化氮的約0.1%-約3%,約0.1%-約1.5%,或約1%-約5%w/w。

本文使用的"釋放一氧化氮的活性藥物成分"和"釋放NO的API"指為受試者的皮膚提供一氧化氮(但不是氣態一氧化氮)的化合物或其它組合物。在一些實施方案中,釋放NO的API包括釋放一氧化氮的化合物,下文中稱為"釋放NO的化合物"。釋放NO的化合物包括至少一種NO供體,其為在某些條件下可釋放一氧化氮的官能團。在一些實施方案中,當與本發明的組合物接觸時,釋放NO的化合物的至少一種NO供體釋放NO。在某些實施方案中,本發明的組合物調節從釋放NO的化合物釋放的NO的量和/或從釋放NO的化合物釋放NO的速率。在一些實施方案中,本發明的組合物提高從釋放NO的化合物釋放的NO的量和/或從釋放NO的化合物釋放NO的速率。

可使用任何合適的釋放NO的化合物。在一些實施方案中,釋放NO的化合物包括包括NO供體基團的小分子化合物。本文使用的"小分子化合物"定義為分子量小于500道爾頓的化合物,并且包括有機和/或無機小分子化合物。在一些實施方案中,釋放NO的化合物包括包括NO供體基團的大分子。"大分子"在本文中定義為分子量為500道爾頓或更大的任何化合物。可使用任何合適的大分子,包括交聯的或非交聯的聚合物、樹狀大分子、金屬化合物、有機金屬化合物、基于無機物的化合物和其它大分子支架。在一些實施方案中,大分子的標稱直徑在約0.1nm-約100μm范圍,并且可包含兩種或更多種大分子的聚集體,從而大分子結構被NO供體基團進一步改性。

在一些實施方案中,釋放NO的化合物包括二醇二氮烯官能團作為NO供體。二醇二氮烯官能團可在某些條件下(例如當暴露于水時)產生一氧化氮。作為另一實例,在一些實施方案中,釋放NO的化合物包括亞硝基硫醇官能團作為NO供體。NO供體可在某些條件下(例如當暴露于光時)產生一氧化氮。其它NO供體基團的實例包括亞硝胺、羥基亞硝胺、羥基胺和羥基脲。NO供體和/或釋放NO的化合物的任何合適的組合也可用于本文描述的第二組合物。此外,NO供體可通過共價和/或非共價相互作用摻入到小分子或大分子中或之上。

釋放NO的大分子可為釋放NO的顆粒形式,例如在美國申請公布號2009/0214618和美國專利號8,282,967中描述的那些,它們所公開的內容通過引用而全文結合到本文中。釋放NO的化合物的其它非限制性實例包括如在美國專利公布號2006/0269620或2010/0331968中描述的釋放NO的沸石;如在美國專利申請公布號2010/0239512或2011/0052650中描述的釋放NO的金屬有機框架(MOF);如在國際公布號WO/2013/029009中描述的釋放NO的多供體化合物;如在美國公布號2009/0214618中描述的釋放NO的樹狀大分子或金屬結構;如在美國公布號2011/0086234中描述的釋放一氧化氮的涂層;和如在美國公布號2010/0098733中描述的化合物。在該段落中的每一個參考文獻所公開的內容通過引用而全文結合到本文中。此外,釋放NO的大分子可如在國際公布號WO/2012/100174中描述的來制備,其所公開的內容通過引用而全文結合到本文中。

在一些實施方案中,經過相同的時間段,與從用于形成混合物的至少一種組合物釋放的NO的量相比,本發明的混合物可提高從混合物釋放的NO的量。例如,當形成包含親水組合物和疏水組合物的混合物例如但不限于如本文描述的軟膏時,與從單獨的疏水組合物(即,在不存在親水組合物或混合物下)釋放的NO的量相比,從混合物釋放的NO的量可提高。在某些實施方案中,經過相同的時間段,與從用于形成混合物的至少一種組合物釋放的NO的量相比,本發明的混合物可提高釋放的NO的量達至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90,100%,150%,200%,300%,400%或更多,或其中的任何范圍和/或單個值。經過相同的時間段,比起從用于形成混合物的至少一種組合物釋放的NO的量,本發明的混合物可釋放約1.5-約100倍多NO或其中的任何范圍和/或單個值,例如但不限于約2-約10倍多NO或約5-約50倍多NO。

根據一些實施方案,混合物包含用于穩定和/或保持混合物的pH的手段。用于穩定和/或保持混合物的pH的實例手段包括但不限于緩沖液,例如本文描述的那些。在一些實施方案中,混合物可包含釋放一氧化氮的活性藥物成分,其量為一氧化氮的約0.01%-約5%w/w,并且pH為約4-約9。本發明的混合物可為在美容上優雅的和/或抗菌的。在一些實施方案中,本發明的混合物自乳化。

在一些實施方案中,本發明的混合物可包含如本文描述的親水組合物和疏水組合物。疏水組合物可為液體、溶液、軟膏等。疏水組合物包含至少一種疏水組分,例如但不限于疏水堿。實例疏水組合物包括在國際申請號PCT/US2010/046173和PCT/US2013/028223中描述的那些,它們通過引用而全文結合到本文中。在一些實施方案中,疏水組合物為軟膏。

在一些實施方案中,本發明的混合物可包含聚合物,例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽;濕潤劑,例如但不限于多元醇;水;疏水堿;兩親化合物和/或助溶劑。混合物可未緩沖和/或混合物不含或基本上缺乏緩沖液和/或緩沖劑。在一些實施方案中,混合物可具有在約pH4-約pH8范圍的pH。

在某些實施方案中,本發明的混合物可包含聚合物,例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽;多元醇;疏水堿;API;和任選兩親化合物或乳化劑。在一些實施方案中,API可包含釋放NO的化合物。混合物還可包含緩沖液,例如但不限于磷酸鹽緩沖液,并且緩沖至約4-約9的pH或其中的任何范圍和/或單個值。

至少一種疏水堿可存在于本發明的混合物中。在一些實施方案中,疏水堿可存在于可用于形成本發明混合物的疏水組合物中。本文使用的"疏水堿"指天然和/或合成的脂肪、蠟、油等。任何合適的疏水堿可用于本發明的混合物。在某些實施方案中,混合物包含兩種或更多種疏水堿,例如但不限于2、3、4、5或更多種疏水堿。在某些實施方案中,除了具有疏水性質以外,疏水堿還可具有親水性質,因此可為兩親堿。實例疏水堿包括但不限于支化和非支化的烴、支化和非支化的烴蠟、凡士林、烴凝膠、液體石蠟、白礦脂、礦脂、微晶蠟、andelilla蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛脂(羊毛蠟)、羊毛蠟醇、西班牙草蠟、軟木蠟、guaruma蠟、米糠蠟、甘蔗蠟、漿果蠟、小冠巴西棕蠟、大豆蠟、西蒙得木油、尾脂(uropygialgrease)、地蠟、石蠟、微蠟、植物油、動物油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、可可脂、硬脂肪、礦物油、植物油、鱷梨油、琉璃苣油(borageoil)、低芥酸菜籽油、蓖麻油、甘菊油、椰油、玉米油、棉籽油、油菜籽油、月見草油、紅花油、葵花油、大豆油、甜杏仁、棕櫚油、棕櫚仁油、牛蒡籽油、芝麻油、琉璃苣籽油、油菜油茶油、油鯡油(brevoortiaoil)、牛腳油(bubulumoil)、巖玫瑰精油(cistusladaniferusoil)、油棕油、杏仁油、松樹油、橄欖油、花生油、小麥胚芽油、葡萄籽油、薊油、豬油、牛脂、棕櫚油精、霧冰草脂、牛油樹脂、可可脂、燭果油、鹽脂、卵磷脂、野漆樹蠟羊毛脂、部分氫化的植物油、疏水聚合物,和它們的任何組合。

在一些實施方案中,疏水堿可包含疏水聚合物。任何合適的疏水聚合物可用于本發明的混合物。實例疏水聚合物包括但不限于烴聚合物和/或共聚物、芳族聚氨酯、硅酮橡膠、聚硅氧烷、聚己內酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙二醇(6-4000)、聚-L-丙交酯、聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亞胺和聚乙酸乙烯酯。在某些實施方案中,疏水堿可為兩親堿,例如但不限于聚乙二醇(6-4000)。在本發明的具體實施方案中,本發明的混合物包含一種或多種烴聚合物和/或共聚物。在某些實施方案中,本發明的混合物可包含一種或多種烴聚合物和/或共聚物,例如但不限于以商標Versagel?市售可得自CalumetSpecialtyProductsPartnersofIndianapolis,IN的那些和/或以商品名CrodabaseSQ市售可得自CrodaInternationalPlcofEastYorkshire,UnitedKingdom的那些。

在一些實施方案中,混合物可包含至少一種疏水堿,所述疏水堿包含一種或多種植物和/或礦物油。任何合適的油可用于本發明的混合物。實例礦物油包括但不限于輕質礦物油、白色礦物油、鏈烷油、環烷油、芳族油,和它們的任何組合。

一種或多種疏水堿可存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。單獨或共同的一種或多種疏水堿(例如,1、2、3、4、5或更多種疏水堿)可以疏水組合物的約1%-約99%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量,約1%-約10%重量,約1%-約15%重量,約15%-約65%重量,約25%-約98%重量,約30%-約98%重量,約35%-約99%重量,約35%-約90%重量,約25%-約50%重量,約25%-約55%重量,約30%-約50%重量,約35%-約55%重量,約40%-約80%重量,約50%-約90%重量,約65%-約95%重量,約70%-約80%重量,約75%-約95%重量,約80%-約99%重量,約90%-約99%重量,或約50%-約70%重量。在某些實施方案中,單獨或共同的一種或多種疏水堿可以疏水組合物的約50%-約90%重量的濃度存在于用于形成混合物的疏水組合物中。在一些實施方案中,單獨或共同的一種或多種疏水堿可以疏水組合物的約70%-約99%重量的濃度存在于用于形成混合物的疏水組合物中。

本文使用的"兩親化合物"指包含親水性質和疏水性質的化合物。兩親化合物可包含兩種或更多種化合物,其中每一種可提供親水性質和/或疏水性質。在一些實施方案中,兩親化合物可包含一種具有親水性質和疏水性質的化合物。在本發明的具體實施方案中,兩親化合物可吸收水分,基本上不吸收蒸汽水分。兩親化合物可具有12-20的親水-親脂平衡(HLB)值或其中的任何范圍和/或單個值,例如但不限于15-20或18-20。在本發明的某些實施方案中,兩親化合物的HLB值可為19。

實例兩親化合物包括但不限于脂肪酸酯。一種或多種脂肪酸酯可存在于本發明的混合物中,例如2、3、4或更多種脂肪酸酯。實例脂肪酸酯包括但不限于C6-C22烷基和/或烯基脂肪酸酯,例如月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯、異丁酸丙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油酸油醇酯;醚-酯,例如乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯;多元醇酯,例如乙二醇單-和二-脂肪酸酯、一縮二乙二醇單-和二-脂肪酸酯;聚乙二醇(6-2000)脂肪酸單-和/或二酯,例如PEG-6-月桂酸酯、PEG-6-硬脂酸酯、PEG-8-二月桂酸酯、PEG-8-二硬脂酸酯等;聚乙二醇甘油脂肪酸酯,例如PEG-20-甘油基月桂酸酯、PEG-20-甘油基硬脂酸酯和PEG-20-甘油基油酸酯;丙二醇單-和二-脂肪酸酯;聚丙二醇2000單油酸酯;聚丙二醇2000單硬脂酸酯;乙氧基化的丙二醇單硬脂酸酯;甘油基單-和二-脂肪酸酯;聚甘油脂肪酸酯,例如聚甘油基-10月桂酸酯等;乙氧基化的甘油基單硬脂酸酯;1,3-丁二醇單硬脂酸酯;1,3-丁二醇二硬脂酸酯;聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯;脫水山梨糖醇脂肪酸酯,包括脫水山梨糖醇三油酸酯和脫水山梨糖醇單月桂酸酯;聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯,例如PEG-6脫水山梨糖醇單油酸酯;聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯,包括聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯;蔗糖脂肪酸酯,例如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單硬脂酸酯;蠟酯,例如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯和山崳酸花生酯;聚乙二醇烷基醚,例如PEG-10油烯基醚或PEG-9鯨蠟基醚;聚乙二醇烷基酚,例如PEG-10-100壬基酚;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,例如泊洛沙姆188;固醇酯,例如膽固醇脂肪酸酯,和它們的任何組合。

在某些實施方案中,脂肪酸酯可包含聚乙二醇(PEG)甘油酯。PEG甘油酯的聚乙二醇部分可提供兩親化合物的親水性質,并且可包括但不限于PEG5-1000或其中的任何范圍和/或單個值,和它們的任何組合。PEG甘油酯的甘油酯部分可提供兩親化合物的疏水性質,并且可包括但不限于天然和/或氫化的油,例如但不限于蓖麻油、氫化蓖麻油、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、植物油(例如,玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油、扁桃仁油等),和它們的任何組合。實例聚乙二醇(PEG)甘油酯包括但不限于PEG-20蓖麻油、PEG-20氫化蓖麻油、PEG-20玉米甘油酯、PEG-20杏仁甘油酯;PEG-23三油酸酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、生育酚PEG-1000琥珀酸酯,和它們的任何組合。在一些實施方案中,脂肪酸酯可包含PEG5-30(即,PEG5、6、7、8、9、10等)和辛酸/癸酸甘油酯。在具體實施方案中,混合物可包含PEG-5-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7-辛酸/癸酸甘油酯和/或PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯。在某些實施方案中,混合物可包含一種或多種脂肪酸酯,例如但不限于以商標SOFTIGEN?市售可得自德國SasolofHamburg的那些。

兩親化合物可以疏水組合物的約0.5%-約30%重量的濃度或其中的任何范圍和/或單個值存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約0.5%-約10%重量,約2%-約20%重量,約1%-約10%重量,約1%-約5%重量,或約5%-約15%重量。在某些實施方案中,兩親化合物可以疏水組合物的約10%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。在一些實施方案中,兩親化合物可以疏水組合物的約0.5%-約10%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。

本發明的混合物還可包含一種或多種賦形劑。在一些實施方案中,一種或多種賦形劑可存在于可用于形成本發明混合物的疏水組合物中。用于藥物組合物的賦形劑為本領域公知的,并且實例可在HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)(Rowe,R.C.等人,APhAPublications;第5版,2005)中找到。賦形劑的類別可包括但不限于潤膚劑、濕潤劑、助溶劑、pH調節劑、防水劑、消泡劑、表面活性劑、增溶劑、乳化劑、潤濕劑、滲透增強劑、抗氧化劑、和/或溶劑。賦形劑可以任何合適的濃度存在于本發明的混合物中。在一些實施方案中,賦形劑可以疏水組合物的約1%-約20%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約1%-約15%重量,約1%-約10%重量,或約5%-約10%重量。

在一些實施方案中,混合物還可包含助溶劑。助溶劑可以疏水組合物的約1%-約30%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約1%-約15%重量,約1%-約20%重量,約2%-約20%重量,約5%-約25%重量,或約5%-約15%重量。在本發明的某些實施方案中,助溶劑可以疏水組合物的約10%-約15%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。在一些實施方案中,助溶劑可以疏水組合物的約1%-約15%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。

實例助溶劑包括但不限于脂肪酸酯、丙二醇、甘油、聚乙二醇、硅酮例如環二甲基硅酮,和它們的任何組合。在一些實施方案中,助溶劑可包含天然油。在某些實施方案中,助溶劑包含辛酸和/或癸酸脂肪酸酯,例如辛酸和/或癸酸甘油三酯。實例助溶劑包括但不限于以商標MIGLYOL?市售可得自德國SasolofHamburg的那些。

混合物可包含濕潤劑。可使用任何合適的濕潤劑或濕潤劑的組合。濕潤劑可以疏水組合物的約1%-約25%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約1%-約15%重量,約2%-約20%重量,約5%-約10%重量,或約5%-約15%重量。在某些實施方案中,濕潤劑可以疏水組合物的約10%-約15%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。

實例濕潤劑包括但不限于多元醇,例如二醇類,例如一縮二乙二醇單乙基醚和甲氧基聚乙二醇;甘油,例如丙二醇、甘油、異丙醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或它們的混合物;糖多元醇,例如山梨糖醇、木糖醇和麥芽糖醇;多元醇,例如聚葡聚糖;二甲基異山梨醇;皂樹皮;尿素;和它們的任何組合。在本發明的具體實施方案中,濕潤劑包含烷二醇,例如己二醇、丁二醇、戊二醇,和它們的任何組合。

混合物可包含乳化劑。可使用任何合適的乳化劑或乳化劑的組合。乳化劑可以疏水組合物的約2%-約97%重量或其中的任何范圍和/或單個值的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中,例如但不限于疏水組合物的約2%-約20%重量,約5%-約15%重量,約10%-約30%重量,約25%-約99%重量,或約25%-約70%重量。在某些實施方案中,乳化劑可以疏水組合物的約10%-約50%重量的濃度存在于用于形成本發明混合物的疏水組合物中。

實例乳化劑包括但不限于磷脂酰膽堿;卵磷脂;表面活性劑,例如聚乙氧基化的化合物包括吐溫80聚山梨醇酯20、21、40、60、61、65、81、85、120和脫水山梨糖醇酯的其它聚氧乙烯加合物、脂肪酸、脂肪醇、羊毛脂、羊毛脂醇、蓖麻油(天然或氫化的)或烷基苯;脂肪醇,例如鯨蠟醇、硬脂醇、山崳醇、肉豆蔻醇和十六/十八醇;脂肪酸酯,例如以商標MIGLYOL?市售可得自德國SasolofHamburg的那些;和它們的任何組合。

根據一些實施方案,用于形成本發明混合物的疏水組合物可包含至少一種為疏水組合物的約55%-約99%重量量的疏水堿和API(例如但不限于釋放一氧化氮的API)。在某些實施方案中,至少一種疏水堿可以疏水組合物的約70%-約80%重量的量存在于疏水組合物中。在一些實施方案中,兩親堿可以疏水組合物的約15%-約45%重量的量存在于疏水組合物中。疏水組合物可任選包含疏水組合物的約2%-約30%重量量的助溶劑、疏水組合物的約5%-約10%重量量的濕潤劑、疏水組合物的約5%-約25%重量量的乳化劑和/或疏水組合物的約1%-約10%重量量的兩親化合物。疏水組合物可為軟膏形式。

在一些實施方案中,用于形成本發明混合物的疏水組合物可包含一種或多種為疏水組合物的約25%-約99%重量量的疏水堿。在某些實施方案中,至少一種疏水堿可以疏水組合物的約15%-約65%,約25%-約55%或約35%-約55%重量和/或疏水組合物的約1%-約15%,約1%-約10%或約1%-約5%重量的量存在于疏水組合物中。在一些實施方案中,存在于疏水組合物中的一種或多種疏水堿的總量可為疏水組合物的約65%-約98%重量。在一些實施方案中,兩親化合物可以疏水組合物的約0.5%-約10%重量的量存在于疏水組合物中。疏水組合物可包含疏水組合物的約1%-約20%重量量的助溶劑。在一些實施方案中,API(例如但不限于釋放一氧化氮的API)可存在于疏水組合物。疏水組合物可為軟膏形式。

在一些實施方案中,用于形成本發明混合物的疏水組合物可包含一種或多種疏水組合物的約25%-約99%重量量的疏水堿、疏水組合物的約0.5%-約15%重量量的兩親化合物和疏水組合物的約1%-約20%重量量的助溶劑。在某些實施方案中,兩種或三種或更多種疏水堿可存在于疏水組合物中。一些實施方案包括至少一種疏水堿可以疏水組合物的約15%-約65%,約25%-約55%,或約35%-約55%重量和/或疏水組合物的約1%-約15%,約1%-約10%,或約1%-約5%重量的量存在于疏水組合物中。疏水組合物可為軟膏形式。

在一些實施方案中,本發明的混合物可包含與可包含至少一種疏水堿的疏水組合物混合的親水組合物,所述親水組合物可包含水、聚合物例如但不限于帶電荷的纖維素或其藥學上可接受的鹽和濕潤劑例如但不限于多元醇。親水組合物可被緩沖和/或可為水凝膠形式。在一些實施方案中,親水組合物可未緩沖和/或親水組合物不含或基本上缺乏緩沖液和/或緩沖劑。在一些實施方案中,親水組合物可包含親水組合物的約0.5%-約10%重量量的聚合物、約1%-約20%量的濕潤劑和量約70%-約99%的水。

在一些實施方案中,本發明的混合物可包含與疏水組合物混合的緩沖的水凝膠,所述疏水組合物包含至少一種疏水堿和API。API可包含釋放NO的API。疏水組合物還可包含兩親化合物、助溶劑、濕潤劑和它們的任何組合中的一種或多種。在某些實施方案中,混合物可通過混合而形成。在一些實施方案中,混合物自乳化。混合物可包含單一相。

在一些實施方案中,可將親水組合物、疏水組合物和/或混合物滅菌。一些實施方案包括親水組合物被滅菌并且不含防腐劑。

根據本發明的實施方案,可提供試劑盒。在一些實施方案中,試劑盒可包含第一組合物和第二組合物。第一組合物可包含親水組合物。第二組合物可包含API,例如但不限于釋放NO的API。在一些實施方案中,第二組合物可包含至少一種疏水堿。在具體實施方案中,第二組合物包含如本文描述的軟膏和/或例如在國際申請號PCT/US2010/046173和PCT/US2013/028223中描述的那些,它們通過引用而全文結合到本文中。

在一些實施方案中,試劑盒可包含單獨儲存的第一組合物和第二組合物。在一些實施方案中,在施用于受試者之前,本發明的試劑盒可包含用于與第一組合物和第二組合物形成混合物的手段,例如但不限于通過將組合物混合、合并、接觸等。試劑盒可設置為在分配和/或施用于受試者之后混合兩種組合物。在一些實施方案中,與在混合物中不存在一種或多種組合物下API的性能和/或活性相比,試劑盒可設置為提供具有提高的API性能和/或活性的混合物。

在使用中,可用第一組合物和第二組合物形成混合物,隨后施用于受試者的皮膚,在一些實施方案中,所述皮膚包括粘膜。例如,可將混合物局部給予受試者的手、手指、腳、腳趾、胳膊、腿、軀干、肛門、生殖器、臉、粘膜(包括體腔)、指甲等中的一個或多個。在其它實施方案中,可將試劑盒中的至少一種組合物施用于受試者的皮膚,隨后可將試劑盒中的至少一種不同的組合物施用于受試者的相同的皮膚。

在一些實施方案中,混合物包含包含親水組合物的第一組合物和包含疏水組合物的第二組合物。親水組合物與疏水組合物的比率可為約5:1或更少,在其它實施方案中,約4:1或更少,約3:1或更少,約2:1或更少,或約1:1。在某些實施方案中,該比率為約3:1。在其它實施方案中,該比率為約1:1。混合物可以這樣的比率施用于受試者。在某些實施方案中,本發明的試劑盒包含用于分配和/或遞送適量以實現期望的比率的第一組合物和第二組合物的手段。在一些實施方案中,可調節和/或改變混合物中的第一組合物與第二組合物的比率,以實現期望的API釋放模式。

比起如果組合物在試劑盒中共同儲存和/或混合,提供當施用于受試者的皮膚時混合的親水組合物和疏水組合物可允許本發明的試劑盒較長的保存期限。例如,在疏水組合物中配制和荷載API可提供具有長保存期限的穩定的產品。因此,例如,可調節疏水組合物的pH和/或水含量,以降低或最小化API(例如水活化的API)的釋放,以提供在室溫下穩定的組合物。親水組合物可隨后與疏水組合物合并,以調節合并的pH和/或提供水來活化API。疏水組合物可以不同的比率與親水組合物合并,以提供混合物期望的釋放、pH和/或劑量。這樣的方法可允許單一制備過程用于生產更復雜和昂貴的疏水組合物,隨后生產由與疏水組合物混合的親水組合物的組成和/或量限定的具體產品。

本文使用的術語“保存期限”指在推薦的儲存條件下儲存,在不敞開的包裝中,產品(例如,本發明的組合物和/或試劑盒)保持能釋放治療有效量的API(例如但不限于一氧化氮)的時間長度。保存期限可例如通過在指定的時間段后,產品的“截止使用”或“最佳截止使用”日期、產品的制備商終止日期和/或實際產品特性來證明。因此,除非另外陳述,否則本文使用的術語“保存期限”應解釋為包括產品的“實際”保存期限和產品的“預期的”保存期限二者。本領域技術人員將認識到,比起當組合物在使用中(例如,當包含釋放NO的API的組合物與另一組合物混合時)釋放一氧化氮的速率,在包裝和/或儲存條件下,在組合物中釋放一氧化氮的速率可不同(即,更快或更慢)。在某些實施方案中,與當包含API的組合物包裝和/或儲存時釋放一氧化氮的速率相比,當組合物在使用中時從本發明的組合物釋放一氧化氮的速率可更快速。

在一些實施方案中,產品的保存期限為產品保持能釋放當包裝時產品可釋放的一氧化氮初始量的至少50%的時間。在其它實施方案中,產品的保存期限為產品保持能釋放當包裝時產品可釋放的一氧化氮初始量的至少70%,至少80%,至少90%,至少95%,或至少98%的時間。在一些實施方案中,產品的保存期限為經過期望的時間段產品保持能釋放治療有效量的一氧化氮的時間。在一些實施方案中,推薦的儲存條件為室溫。在一些實施方案中,推薦的儲存條件為冷凍的儲存條件。在具體實施方案中,冷凍的儲存條件為在1℃到12℃之間或其中的任何范圍和/或單個值。

其它實施方案可提供在打開包裝后可用壽命為至少約7天的本發明的包裝的組合物。在其它實施方案中,可用壽命為至少約30天,至少約60天或至少約90天。在再其它實施方案中,包裝的組合物的可用壽命為至少約60天到至少約730天。本文使用的術語“可用壽命”指當按照推薦的施用和當在推薦的儲存條件下儲存時,產品保持能從敞開的包裝釋放治療有效量的一氧化氮的時間長度。可用壽命可例如由制備商推薦的時間來證明,以在打開后處置產品或在打開后測量產品特性。

因此,除非另外陳述,否則本文使用的術語“可用壽命”應解釋為包括產品的“實際”可用壽命或產品的“預期的”可用壽命二者。在一些實施方案中,產品的可用壽命為產品保持能釋放當包裝打開時產品可釋放的一氧化氮初始量的至少50%的時間。在其它實施方案中,產品的可用壽命為產品保持能釋放當包裝打開時產品可釋放的一氧化氮初始量的至少70%,至少80%,至少90%,至少95%,或至少98%的時間。在一些實施方案中,在打開后推薦的儲存條件為室溫。在具體實施方案中,在打開后推薦的儲存條件為冷凍的條件。

根據本公開,本領域技術人員應理解,親水組合物(例如本文描述的那些)可提供用于調節藥物組合物的pH的手段以及用于活化藥物組合物的API的手段。在一些實施方案中,當用于與水凝膠形成混合物時,水凝膠(例如本文描述的那些)可提供用于保持和/或穩定疏水組合物的pH的手段。用于保持和/或穩定混合物的pH的手段可設置為活化和/或引發API的釋放。在具體實施方案中,本發明的水凝膠可提供用于保持和/或穩定包含二醇二氮烯改性的共縮合的聚硅氧烷大分子的混合物的pH的手段。在一些實施方案中,pH可保持和/或穩定在約5-約8的pH范圍內。在其它實施方案中,本發明的水凝膠可提供用于從包含二醇二氮烯改性的共縮合的聚硅氧烷大分子的藥物組合物釋放一氧化氮的手段。

根據一些實施方案,本發明的方法包括給予受試者的皮膚(包括粘膜)本發明的組合物。例如,可將組合物給予受試者的手、手指、腳、腳趾、胳膊、腿、軀干、肛門、生殖器、臉、粘膜(包括體腔)、指甲等中的一個或多個。在某些實施方案中,可局部給予組合物。在一些實施方案中,可將本發明的親水組合物局部給予受試者的皮膚。在某些實施方案中,可將包含疏水組合物和親水組合物的混合物局部給予受試者的皮膚。混合物可包含至少一種API,例如但不限于釋放NO的API。

本發明的方法可包括在給予步驟之前和/或期間形成混合物。通過將親水組合物(例如但不限于水凝膠)和疏水組分(例如,但不限于軟膏)混合、共混、接觸、施用于相同的面積或區域、乳化等,可制備混合物。

在一些實施方案中,本發明的方法包括向受試者的皮膚遞送治療有效量的一氧化氮。本文使用的術語"治療有效量"指在受試者中發揮治療可用的響應的API(例如但不限于一氧化氮)的量。本領域技術人員將理解治療效果不需要完全或治愈,只要向受試者提供一些益處即可。

本發明在獸醫和醫療應用二者中發現用途。適用于使用本發明的方法實施方案治療的受試者包括但不限于鳥類和哺乳動物受試者。本發明的哺乳動物包括但不限于犬科動物、貓科動物、牛科動物、公山羊、馬科動物、綿羊、豬、嚙齒動物(例如大鼠和小鼠)、lagomorphs、靈長類動物(例如,猿和人)、非人靈長類動物(例如,猴子、狒狒、黑猩猩、大猩猩)等和子宮內的哺乳動物。需要根據本發明治療的任何哺乳動物受試者是適合的。兩種性別和在發育的任何階段(即,新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人)的人受試者可根據本發明治療。在本發明的一些實施方案中,受試者為哺乳動物,在某些實施方案中,受試者為人。人受試者包括所有年齡的男性和女性二者,包括胎兒、新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人和老年受試者以及妊娠受試者。在本發明的具體實施方案中,受試者為人青少年和/或成人。

根據本發明說明性鳥類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、野雞、平胸類鳥(例如,鴕鳥)和馴養鳥(例如,鸚鵡和金絲雀)和鳥卵。

本發明的方法還可在動物受試者上實施,特別是哺乳動物受試者,例如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬用于獸醫目的,和/或用于藥物篩選和藥物開發目的。

在本發明的具體實施方案中,受試者"需要"本發明的方法,例如,受試者已診斷患有可使用本發明的方法治療的疾病或障礙、處于其風險和/或認為具有該疾病或障礙。在一些實施方案中,受試者具有皮膚障礙,例如但不限于痤瘡、特應性皮炎和/或銀屑病。在其它實施方案中,受試者具有傷口例如但不限于褥瘡、燒傷、慢性靜脈腿潰瘍和/或糖尿病腳潰瘍。在本發明的一些實施方案中,受試者具有炎性皮膚病癥或障礙。在本發明的一些實施方案中,受試者具有感染,例如病毒、細菌或真菌感染,并且在具體實施方案中,具有皮膚癥狀的感染。在一些實施方案中,受試者具有美容病癥,例如疤痕、魚尾紋等。在再其它實施方案中,受試者具有皮膚癌。

本文使用的"治療"、"治療"或"治療"(及其語法變體)指賦予受試者益處的任何類型的治療,并且可意味著受試者病癥的嚴重性降低、至少部分改進或改善和/或實現至少一種臨床癥狀的一些減輕、緩解或降低和/或存在延遲疾病或障礙的進展。在具體實施方案中,與在不存在本發明的方法下皮膚障礙的嚴重性相比,可在受試者中降低皮膚障礙的嚴重性。在其它實施方案中,本發明的方法可改進傷口愈合和/或防止感染。

本發明的組合物可局部施用于受試者皮膚的任何部分。然而,在一些實施方案中,受試者的臉用本文描述的方法治療。此外,在一些實施方案中,受試者的軀干用本文描述的方法治療。在某些實施方案中,將本發明的組合物施用于存在于受試者的傷口。

根據一些實施方案,可提供提高從含有二醇二氮烯改性的大分子的疏水組合物釋放一氧化氮的方法。所述方法可包括形成混合物;和將所述混合物施用于受試者的皮膚。混合物可包含至少一種親水組合物和至少一種包含二醇二氮烯改性的大分子的疏水組合物。在一些實施方案中,親水組合物的pH可為約4-約6。形成步驟或混合步驟可在受試者的皮膚上進行或可在將混合物施用于受試者的皮膚之前進行。

經過相同的時間段,與在不存在本發明的方法下釋放的NO的量相比,本發明的方法可提高釋放的一氧化氮的量達至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90,100%,150%,200%,300%,400%或更多,或其中的任何范圍和/或單個值。經過相同的時間段,比起在不存在本發明的方法下釋放的NO的量,本發明的方法可提供NO釋放提高達約1.5-約100倍,或其中的任何范圍和/或單個值,例如,但不限于約2-約10倍或約5-約50倍。

在其它實施方案中,可提供一種提供局部抗菌組合物的方法。所述方法可包括形成混合物;和將所述混合物施用于受試者的皮膚。混合物可包含至少一種親水組合物和至少一種疏水組合物。在一些實施方案中,疏水組合物可包含二醇二氮烯改性的大分子。在一些實施方案中,親水組合物的pH可為約4-約6。形成步驟或混合步驟可在受試者的皮膚上進行或可在將混合物施用于受試者的皮膚之前進行。與在不存在本發明的方法下病原體的生長相比,本發明的方法可抑制病原體的生長,例如達約5%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90,100%,150%,200%或更多。

還可提供提高傷口治愈率的方法。所述方法可包括將本發明的混合物局部施用于傷口。混合物可包含至少一種親水組合物和至少一種疏水組合物。在一些實施方案中,疏水組合物可包含二醇二氮烯改性的大分子。在一些實施方案中,親水組合物的pH可為約4-約6。混合物可為抗菌的和/或可設置為將傷口緩沖至pH低于7。在一些實施方案中,與在不存在本發明的方法下由類似的傷口的治愈率相比和/或與由施用常規的局部治療(例如,三重抗生素軟膏)的類似的傷口的治愈率相比,本發明的方法可提高傷口治愈率達至少約5%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90,100%,150%,200%或更多。在一些實施方案中,本發明的方法可提高組織氧可用性和/或降低細菌終產物的組織毒性。

本發明的組合物、試劑盒和/或方法可最小化和/或預防至少一種API(例如但不限于釋放NO的API)的降解。在一些實施方案中,本發明的組合物可設置為提供NO釋放至多種具有不同水分含量的治療部位的可重復的速率和/或模式。在某些實施方案中,本發明的組合物可設置為提供獨立于存在于治療部位的水分含量的NO釋放速率。

在以下非限制性實施例中更詳細地解釋本發明。

實施例

實施例1

實施比較從與不同的親水相組合的軟膏釋放一氧化氮的體外測試。將軟膏與濕氮氣(即,凈的)、水以1:2比率(軟膏:水)組合,或與水凝膠以1:1比率組合。軟膏和水凝膠的制劑在表1中提供。

表1:軟膏和水凝膠制劑。

一氧化氮釋放的體外測試顯示在加入親水相之前和之后有顯著的差異,甚至在具有充分水分含量的載氣中。親水相促進從疏水相(尤其是在較低Nitricil?NVN1載荷下)一氧化氮釋放的能力顯著高于單獨的水。雖然不希望束縛于任何具體的理論,但是結果表明使用潤膚和增溶能力的賦形劑,提供質子接近疏水相中的藥物物質的效率顯著提高(表2)。

表2:從與不同的親水相組合的1%Nitricil?NVN1軟膏的一氧化氮釋放。

參數 濕N2 水 水凝膠 軟膏樣品重量(mg) 52.0 44.2 46.2 Cmax (ppb) 307.0 2,600.0 13,700.0 Tmax (分鐘) 6.7 30.0 1.1 在第一小時總一氧化氮釋放(PPB) 976,055.0 4,385,884.0 14,926,266.0 在第一小時總一氧化氮釋放/樣品重量(PPB /mg) 18,770.0 99,228.0 323,079.4

結果證明水凝膠在促進從具有較低Nitricil?NVN1載荷的疏水軟膏的一氧化氮釋放中工作良好。然而,當藥物產品的效力提高時,釋放動力學不跟隨載荷容量(即,一氧化氮釋放不隨著藥物物質的百分數成比例地提高)。由于超過10%重量的較高藥物物質載荷,緩慢釋放變得更顯著。雖然不希望束縛于任何具體的理論,但是相信對于較高載荷藥物產品,最終制劑的pH太高而不能有效釋放。

實施例2

本發明人發現,為了保持從不同載荷的藥物產品受控釋放一氧化氮,需要保持關鍵試劑、質子的濃度。這意味著跨過不同的效力,包含親水相(例如,水凝膠)和疏水相(例如,軟膏)的組合物的最終pH需要保持在指定的范圍內。為了實現這一點,可設計在最高靶藥物產品效力下,組合物的親水相比疏水相具有更大的緩沖能力。

為了具有大的緩沖能力和最終制劑在pH5-8的期望的范圍,對于水凝膠,選擇一堿價磷酸作為緩沖液。對于[H2PO4]-離子,pKa為7.2。根據Henderson–Hasselbalch方程(方程1),在同等濃度的酸和堿下溶液的pH將在作為藥物產品的最優中性條件(pH=7.2),給予它大的緩沖能力。

方程1Henderson-Hasselbalch方程。

制備具有400mmol的一堿價磷酸(即,磷酸鹽緩沖的水凝膠)并且pH值為4.8(+/-0.1)的水凝膠(表3)。隨后將水凝膠與具有0.9%重量的一氧化氮載荷的Nitricil?NVN4軟膏混合,以測定一氧化氮釋放結果。表3提供軟膏和水凝膠的制劑。

表3:軟膏和水凝膠制劑。

當磷酸鹽緩沖的水凝膠與軟膏混合時,pH提高,但是與在實施例1中描述的不具有磷酸鹽的水凝膠制劑相比,pH提高至少得多的程度。表4提供在三種不同的NO載荷下,合并的軟膏/磷酸鹽緩沖的水凝膠的體外一氧化氮釋放結果。將合并的軟膏/磷酸鹽緩沖的水凝膠與軟膏的兩種單獨組合相比較,其中兩種非緩沖的水凝膠制劑之一在不同的pH值下。非緩沖的水凝膠制劑具有在表1中描述的組成,并且pH分別為4和6。結果清楚地顯示磷酸鹽緩沖的水凝膠可穩定最終制劑pH在期望的范圍,并且跨越所有三種載荷,促進高水平的一氧化氮釋放。

表4:對于Nitricil?NVN4軟膏混合物,體外一氧化氮釋放和pH數據。

實施例3

實施在不存在和具有不同的水分來源(即,親水相)下,從具有1.8%NO載荷的Nitricil?NVN4軟膏的一氧化氮釋放的比較。軟膏制劑在表3中提供。將兩種不同的水分來源與軟膏合并。第一來源為pH6的中性水凝膠并且具有如在實施例1,表1中描述的制劑,而第二來源為具有如在實施例2,表3中描述的制劑的磷酸鹽緩沖的水凝膠。圖1顯示從單獨的軟膏的NO釋放和從軟膏/親水相混合物的NO釋放,結果示于表5。

表5:對于含有Nitricil?NVN4軟膏(1.8%w/wNO)的不同制劑,NO釋放參數。

實施例4

具有不同NO載荷的三種Nitricil?NVN4軟膏制劑各自以1:1比率與磷酸鹽緩沖的水凝膠合并,以形成混合物。軟膏和水凝膠的制劑在表6中提供。

表6:軟膏和水凝膠制劑。

媒介物軟膏不含藥物產品Nitricil?NVN4,但是含有Nitricil?NVN4軟膏制劑中的所有其它組分。莫匹羅星用作陽性對照。隨后在豬動物模型中測試這些制劑(即,測試制品)針對MRSA金黃色葡萄球菌的效力。在治療施用后,在第4天和第7天進行ATCCBAA1686細菌計數。

將三只指定的不含病原體的豬(Looper農場,NC)麻醉,用微型角膜刀在脊柱旁和胸廓區域制備51個矩形傷口(10mm×7mm×0.5mm深)。傷口用15mm無傷口的皮膚間隔,并且單個清創。8個傷口隨機分配給每一個治療組(6)和基線。將由TSA板制備的金黃色葡萄球菌菌株BAA-1686的新鮮培養物在37℃下生長過夜。將來自過夜培養物的金黃色葡萄球菌再懸浮于4.5ml鹽水中,直至得到相應于1010CFU/ml的溶液。實施系列稀釋,以實現產生106CFU/ml的初始接種物濃度。通過用無菌刮刀擦洗10秒,在每一個傷口中接種25μl接種物懸浮液。所有傷口用聚氨酯膜敷料(TEGADERM?)單個覆蓋。在治療前,允許細菌生物膜形成48小時。治療組用約200mg測試制品治療,并且用無菌刮刀鋪展開,以覆蓋傷口和周圍無傷口的區域,并用膜敷料覆蓋。在評價時,對于每個治療組,將4個傷口在1ml中和溶液中恢復,并且系列稀釋。在計數存活的菌落之前,隨后將系列稀釋液在OxacillinResistanceScreeningAgar(ORSA)上平板接種,并且在37℃下孵育24小時。在治療后MRSABAA-1686細菌計數在圖2和3中提供。

雖然不希望束縛于任何具體的理論,數據表明Nitricil?大分子針對生物膜-嵌入的金黃色葡萄球菌呈現穩健的抗菌活性。與傳統的抗生素不同,Nitricil?NVN4有效降低生物膜群落。Nitricil?大分子可為用于治療慢性金黃色葡萄球菌感染的有效的療法,并且使用部分厚度傷口模型,可為有效的體內抗菌劑。

實施例5

遵循表7和8制備軟膏制劑,表7和8列舉了相應的軟膏制劑的每一種組分的重量百分數。遵循表9制備緩沖的水凝膠制劑,表9列舉了相應的緩沖的水凝膠制劑的每一種組分的重量百分數和每一種緩沖的水凝膠制劑的pH。

表7:實施例軟膏制劑的組成。

表8:其它實例軟膏制劑的組成。

表9:實例緩沖的水凝膠制劑的組成。

實施例6

對于每一種微生物,將三只指定的不含病原體的豬(Looper農場,NC)麻醉,用微型角膜刀在脊柱旁和胸廓區域制備51個矩形傷口(10mm×7mm×0.5mm深)。傷口用15mm無傷口的皮膚間隔,并且單個清創。8個傷口隨機分配給每一個治療組和基線。在產生燒傷/傷口后,通過在每一個傷口中用特氟龍刮刀擦(106CFU/ml)接種物約30秒,25μl鮑氏不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)(AB09-001*)、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSAUSA300)和白色假絲酵母(Candidaalbicans)(CA09-024*)用于接種每一個傷口。所有傷口用聚氨酯膜敷料(TEGADERM?)單個覆蓋。在治療前,允許細菌生物膜形成48小時。

治療組用約200mg測試制品治療,并且用無菌刮刀鋪展開,以覆蓋傷口和周圍無傷口的區域,并用膜敷料覆蓋。測試制品包括具有在實施例4的表6中描述的不同NO載荷的三種Nitricil?NVN4軟膏制劑,它們各自與在實施例4的表6中描述的磷酸鹽緩沖的水凝膠組合。媒介物軟膏不含藥物產品Nitricil?NVN4,但是含有Nitricil?NVN4軟膏制劑中的所有其它組分。磺胺嘧啶銀用作陽性對照。

在評價時,對于每個治療組,將4個傷口在1ml中和溶液中恢復,并且系列稀釋。在計數存活的菌落之前,隨后將系列稀釋液在選擇性培養基上平板接種,并且在37℃下孵育24小時。將菌落計數,計算每ml的菌落形成單位(CFU/ml)、LogCFU/ml、平均LogCFU/ml和標準偏差。變量的單向分析(ANOVA)用于統計分析。p值小于0.05認為是顯著的。圖4顯示鮑氏不動桿菌的結果,圖5顯示金黃色葡萄球菌的結果,圖6顯示白色假絲酵母的結果。

雖然不希望束縛于任何具體的理論,數據表明Nitricil?大分子為針對生物膜-嵌入的鮑氏不動桿菌、金黃色葡萄球菌和白色假絲酵母有效的抗菌劑。因此,Nitricil?大分子可為用于治療慢性鮑氏不動桿菌、金黃色葡萄球菌和白色假絲酵母感染的有效的療法,并且使用部分厚度傷口模型,可為有效的體內抗菌劑。

實施例7

比較從三種不同的混合物一氧化氮的釋放。混合物由在表10中提供的具有不同濃度的Nitricil?NVN4的軟膏制劑TO-007b和在實施例4的表6中提供的水凝膠制劑Phogel48形成。軟膏制劑具有3.2%Nitricil?NVN4(0.3%NO含量)、6.4%Nitricil?NVN4(0.9%NO含量)或12.8%Nitricil?NVN4(1.8%NO含量),并且以1:1比率與水凝膠組合。

表10:軟膏制劑。

對于不同的混合物,實時NO釋放和累積NO在表11中提供。對于混合物,經時累積NO釋放在圖7中提供,對于混合物,經時NO釋放的實時濃度在圖8中提供。

表11:混合物NO釋放性質。

實施例8

比較一氧化氮自兩種不同的軟膏的釋放。軟膏制劑為TO-007b,如在表12中提供的,含有12.8%Nitricil?NVN4(1.8%NO含量)或2%Nitricil?NVN1(0.3%NO含量)。對于不同的軟膏,實時NO釋放和累積NO在表13中提供。對于混合物,經時累積NO釋放在圖9中提供,對于混合物,經時NO釋放的實時濃度在圖10中提供。

表12:軟膏制劑。

表13:軟膏NO釋放性質。

實施例9

制備具有疏水組合物和親水組合物的局部用組合物。在無空氣的雙室泵中單獨儲存疏水組合物和親水組合物,隨后混合,以形成局部用組合物。局部用組合物在表14-16中提供。

表14:具有疏水組合物和親水組合物的局部用組合物的制劑。

表15:具有疏水組合物和親水組合物的局部用組合物。

表16:具有疏水組合物和親水組合物的局部用組合物。

前述是本發明的舉例說明,并且不應解釋為本發明的限制。本發明由以下權利要求書以及其中包括的權利要求的等同物限定。對于與其中呈現參考文獻的句子和/或段落有關的教導,本文引用的所有出版物、專利申請、專利、專利公布和其它參考文獻通過引用而全文結合到本文中。

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