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一種含有綠原酸化合物的金銀花軟膠囊.pdf

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一種 含有 酸化 金銀花 軟膠囊
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摘要
申請專利號:

CN201210250494.X

申請日:

20120719

公開號:

CN102755366B

公開日:

20130724

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/355,A61K9/48,A61P11/00,A61P31/04,A61P29/00,A61P1/16,A61P7/04,A61P31/12,C07C69/732,C07C67/52,A61K31/216 主分類號: A61K36/355,A61K9/48,A61P11/00,A61P31/04,A61P29/00,A61P1/16,A61P7/04,A61P31/12,C07C69/732,C07C67/52,A61K31/216
申請人: 浙江維康藥業有限公司,云南鴻翔一心堂藥業(集團)股份有限公司
發明人: 劉忠良,阮鴻獻
地址: 323000 浙江省麗水市經濟開發區水閣工業區
優先權: CN201210250494A
專利代理機構: 北京元中知識產權代理有限責任公司 代理人: 王明霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210250494.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種金銀花軟膠囊,按重量份計,所述金銀花軟膠囊包括:金銀花20-25份與忍冬藤50-55份制成的提取物、丙二醇2-4份、聚乙二醇400?20-25份;所述提取物中含有綠原酸化合物晶體,所述的綠原酸化合物晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為7.9°、8.4°、8.8°、10.2°、12.0°、15.4°、16.9°、19.0°、21.9°、22.6°、25.9°、28.0°、29.6°、35.1°±0.2°處顯示有特征峰。本發明的金銀花軟膠囊長時間儲存有關物質含量少,大大提高了患者的用藥安全。

權利要求書

1.一種金銀花軟膠囊,其特征在于,按重量份計,所述金銀花軟膠囊的內容物由以下成分組成:金銀花20-25份與忍冬藤50-55份制成的提取物、丙二醇2-4份、聚乙二醇400??20-25份;所述提取物中含有綠原酸化合物晶體,所述的綠原酸化合物晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為7.9°、8.4°、8.8°、10.2°、12.0°、15.4°、16.9°、19.0°、21.9°、22.6°、25.9°、28.0°、29.6°、35.1°±0.2°處顯示有特征峰。2.根據權利要求1所述的金銀花軟膠囊,其特征在于,按重量份計,所述金銀花軟膠囊的內容物由以下成分組成:金銀花22份與忍冬藤53份制成的提取物、丙二醇3份、聚乙二醇400??21份。3.根據權利要求1所述的金銀花軟膠囊,其特征在于,按重量份計,所述金銀花軟膠囊的內容物由以下成分組成:金銀花24份與忍冬藤54份制成的提取物、丙二醇3份、聚乙二醇400??23份。4.根據權利要求1-3任一項所述的金銀花軟膠囊,其特征在于,所述的提取物的制備方法包括以下步驟:(1)取處方量的金銀花與忍冬藤切碎,加入8-12倍量的水蒸煮兩次,每次1.5~2.5小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得提取物粗品;(2)將提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用60~80%的乙醇溶液梯度洗脫,將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集;(3)將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以2~3:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的6~9倍;用冰醋酸調節pH至3~4,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到55~65℃并恒溫攪拌2~3小時后,以0.7~1.0℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至0~5℃,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體;(4)向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末;(5)將綠原酸晶體和步驟(4)得到的白色粉末混合均勻,即得提取物。5.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(1)中,第一次加入12倍量的水蒸煮,第二次加入10倍量的水蒸煮,每次蒸煮2小時。6.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(2)中,大孔吸附樹脂的型號為D101,洗脫流速為0.4~0.8ml/min。7.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(3)中,以0.7~0.9℃/min的速率降溫并同時緩慢加入乙醚析晶。8.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(3)中,析晶時的攪拌速率為12~16rmp。9.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(3)中,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的3~4倍。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種金銀花軟膠囊及其制備方法。

背景技術

金銀花軟膠囊中的主要活性成分是金銀花與忍冬藤的提取物中的綠原酸,綠原酸,中文別名:(1S,3R,4R,5R)-3-[[3-(3,4-二羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]-1,4,5-三羥基環己烷甲酸,英文名稱:Chlorogenic?acid,分子式為C16H18O9,分子量為354.31。綠原酸是一種重要的生物活性物質,具有廣泛的抗菌作用,有利膽、止血、增高白血球及抗病毒作用,具有縮短血凝及出血時間的作用,用于治療上呼吸道感染,消炎解熱,涼血散熱。綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸形成的酯,其分子結構中有酯鍵、不飽和雙鍵及多元酚三個不穩定部分,穩定性差,在高溫、強光作用下容易發生分子內酯基遷移而導致異構化。綠原酸的不穩定性導致含有該綠原酸的金銀花軟膠囊的穩定性差。

CN200510041298.1公開了一種金銀花提取物以及該提取物的制備方法,該方法包括:取金銀花藥材,加8~20倍體積的水提取2~4次,每次0.5~1.5小時,調節提取液的pH為1~6,上大孔吸附樹脂柱,先用水洗脫雜質,再用10~70%的乙醇洗脫,收集乙醇洗脫液,回收乙醇,濃縮,調節濃縮液pH為1~6,加乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,濃縮、干燥。該金銀花提取物中主要活性成分綠原酸的重量百分含量至少為25%。

CN200410035758.5公開了一種從金銀花中提取制備綠原酸的工藝,所述工藝包括:金銀花加水或乙醇進行回流提取,過濾,收集濾液并回收溶劑,加乙醇沉淀雜質,過夜,過濾,減壓回收溶劑,加水適量,靜置過夜,過濾,濾液上大孔樹脂柱,用洗脫劑濃縮,收集含有綠原酸的組分,上聚酰胺柱,用洗脫劑洗脫,收集含有綠原酸的組分,濃縮,精制得到含量大于95%的綠原酸。金銀花加水或乙醇進行回流提取,過濾,收集濾液并回收溶劑,加乙醇沉淀雜質,過夜,過濾,減壓回收溶劑,加水適量,靜置過夜,過濾,濾液上大孔樹脂柱,用洗脫劑濃縮,收集含有綠原酸的組分,上聚酰胺柱,用洗脫劑洗脫,收集含有綠原酸的組分,濃縮,精制得到含量大于95%的綠原酸。

CN201110046547.1公開了一種金銀花提取物以及提取綠原酸的制備方法,該金銀花提取物的制備過程如下:取金銀花藥材,加8~20倍體積的水提取2~4次,每次0.5~1.5小時,調節提取液的pH值為1~6,上大孔吸附樹脂柱,先用水洗脫雜質,再用10~70%的乙醇洗脫,收集乙醇洗脫液,回收乙醇,濃縮,調節濃縮液pH值為1~6,加乙酸乙酯萃取,回收乙酸乙酯,濃縮,干燥。該金銀花提取物中主要活性成分綠原酸的百分含量至少為30%。

CN200410096276.0公開了一種金銀花軟膠囊,該軟膠囊制劑藥液含有金銀花揮發油、油性溶劑和穩定劑,通過穩定劑來增強軟膠囊的穩定性。

上述專利及現有技術中,雖然提高了活性成分綠原酸的含量,去除了大量雜質,或者在金銀花軟膠囊中加入穩定劑來增強軟膠囊中綠原酸的穩定性,但并未解決金銀花軟膠囊中綠原酸穩定性差的問題,有鑒于此,特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種金銀花軟膠囊,所述金銀花軟膠囊具有更好的穩定性,大大提高了用藥安全。

本發明的第二目的在于提供所述的金銀花軟膠囊的制備方法。

為實現本發明的發明目的,采用如下技術方案:

一種金銀花軟膠囊,按重量份計,所述金銀花軟膠囊包括:

金銀花20-25份與忍冬藤50-55份制成的提取物、

丙二醇2-4份、

聚乙二醇400?20-25份;

所述提取物中含有綠原酸化合物晶體,所述的綠原酸化合物晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為7.9°、8.4°、8.8°、10.2°、12.0°、15.4°、16.9°、19.0°、21.9°、22.6°、25.9°、28.0°、29.6°、35.1°±0.2°處顯示有特征峰。

金銀花軟膠囊中的主要活性成分是金銀花與忍冬藤的提取物中的綠原酸,綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸形成的酯,其分子結構中有酯鍵、不飽和雙鍵及多元酚三個不穩定部分,穩定性差,在高溫、強光作用下容易發生分子內酯基遷移而導致異構化。綠原酸的不穩定性導致含有該綠原酸的金銀花軟膠囊的穩定性差。

同一種化合物,不同的晶型其內部固態結構不同,其晶格能也不同,晶格能越高則對化合物分子的束縛越大,晶體結構越穩定。發明人通過反復的實驗,最終制備了前面所述的綠原酸晶體,其熔點為237~240℃,穩定性實驗表面,所述綠原酸晶體具有更好的穩定性,長時間儲存有關物質含量低,從而提高了含有所述的綠原酸晶體的金銀花軟膠囊的穩定性,大大提高了患者的用藥安全。

優選的,按重量份計,所述金銀花軟膠囊包括:

金銀花22份與忍冬藤52份制成的提取物、

丙二醇3份、

聚乙二醇400?21份。

優選的,按重量份計,所述金銀花軟膠囊包括:

金銀花24份與忍冬藤54份制成的提取物、

丙二醇3份、

聚乙二醇400?23份。

本發明還提供了前面所述的金銀花軟膠囊的制備方法,所述制備方法包括以下步驟:

(1)取處方量的金銀花與忍冬藤切碎,加入8-12倍量的水蒸煮兩次,每次1.5~2.5小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得提取物粗品;

(2)將提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用60~80%的乙醇溶液梯度洗脫,將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集;

(3)將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以2~3:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的6~9倍;用冰醋酸調節pH至3~4,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到55~65℃并恒溫攪拌2~3小時后,以0.7~1.0℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至0~5℃,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體;

(4)向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末;

(5)將綠原酸晶體和步驟(4)得到的白色粉末混合均勻,即得提取物。

上述金銀花軟膠囊的制備方法中:所述步驟(1)中,第一次加入12倍量的水蒸煮,第二次加入10倍量的水蒸煮,每次蒸煮2小時。

上述金銀花軟膠囊的制備方法中:所述步驟(2)中,大孔吸附樹脂的型號為D101,洗脫流速為0.4~0.8ml/min。

上述金銀花軟膠囊的制備方法中:步驟(3)中,過濾脫碳除菌后,優選加熱到60~65℃并恒溫攪拌2小時。

上述金銀花軟膠囊的制備方法中:步驟(3)中,優選以0.7~0.9℃/min的速率降溫并同時緩慢加入乙醚析晶。

上述金銀花軟膠囊的制備方法中:所述步驟(3)中,析晶時的攪拌速率為12~16rmp。

所述金銀花提取物制備方法中:所述步驟(3)中,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的3~4倍。

與現有技術相比,本發明提供的金銀花軟膠囊具有如下優點:

本發明通過改善金銀花軟膠囊中的主要活性成分綠原酸的穩定性,從而極大地提高了金銀花軟膠囊的穩定性,本發明的金銀花軟膠囊長時間儲存有關物質含量少,大大提高了患者的用藥安全,具有較高的生物利用度。

附圖說明

圖1為本發明實施例1提供的綠原酸化合物的X-RD譜圖。

具體實施方式

以下用實施例對本發明的技術方案作進一步的說明,將有助于對本發明的技術方案的優點,效果有更進一步的了解,實施例不限定本發明的保護范圍,本發明的保護范圍由權利要求來決定。

實施例1

金銀花與忍冬藤的提取物的制備

取金銀花20份、忍冬藤50份,切碎,加入8倍量的水蒸煮兩次,每次2.5小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得金銀花與忍冬藤的提取物粗品。

將提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用60%的乙醇溶液梯度洗脫,將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集,向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末。

將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以2:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的6倍;用冰醋酸調節pH至3,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到55℃并恒溫攪拌2小時后,以0.7℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至0℃,加入乙醚析晶的攪拌速率優選為12rmp,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的3倍,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體。收率81.4%,HPLC含量99.66%。mp:237~240℃。

得到的綠原酸晶體的X射線粉末衍射圖譜在7.9°、8.4°、8.8°、10.2°、12.0°、15.4°、16.9°、19.0°、21.9°、22.6°、25.9°、28.0°、29.6°、35.1°±0.2°處顯示出特征衍射峰。

將綠原酸晶體和白色粉末混合均勻,即得金銀花與忍冬藤的提取物。

實施例2

金銀花與忍冬藤的提取物的制備

取金銀花25份、忍冬藤55份,切碎,加入12倍量的水蒸煮兩次,每次1.5小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得金銀花與忍冬藤的提取物粗品。

將金銀花提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用80%的乙醇溶液梯度洗脫,將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集,向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末。

將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以3:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的9倍;用冰醋酸調節pH至4,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到65℃并恒溫攪拌3小時后,以1.2℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至5℃,加入乙醚析晶的攪拌速率優選為16rmp,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的4倍,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體。收率81.7%,HPLC含量99.74%。mp:237~240℃。得到的綠原酸晶體與實施例1的綠原酸晶體的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。

將綠原酸晶體和白色粉末混合均勻,即得金銀花與忍冬藤的提取物。

實施例3

金銀花與忍冬藤的提取物的制備

取金銀花22份、忍冬藤53份,切碎,第一次加入12倍量的水蒸煮,第二次加入10倍量的水蒸煮,每次蒸煮2小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得金銀花與忍冬藤的提取物粗品。

將金銀花提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用80%的乙醇溶液梯度洗脫,大孔吸附樹脂的型號為D101,洗脫流速為0.4ml/min。將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集,向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末。

將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以3:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的7倍;用冰醋酸調節pH至4,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到60℃并恒溫攪拌2小時后,以0.9℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至3℃,加入乙醚析晶的攪拌速率優選為12rmp,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的3倍,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體。收率80.4%,HPLC含量99.75%。mp:237~240℃。得到的綠原酸晶體與實施例1的綠原酸晶體的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。

將綠原酸晶體和白色粉末混合均勻,即得金銀花與忍冬藤的提取物。

實施例4

金銀花與忍冬藤的提取物的制備

取金銀花24份、忍冬藤54份,切碎,第一次加入12倍量的水蒸煮,第二次加入10倍量的水蒸煮,每次蒸煮2小時,過濾,合并濾液,取上清液濃縮至干,得金銀花與忍冬藤的提取物粗品。

將金銀花提取物粗品完全溶解于乙醇中,微孔濾膜過濾,上大孔吸附樹脂,用60的乙醇溶液梯度洗脫,大孔吸附樹脂的型號為D101,洗脫流速為0.8ml/min。將含綠原酸的組分單獨收集并減壓干燥得綠原酸粗品,將其它組分合并收集,向合并收集的其它組分中加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,減壓干燥,得到白色粉末。

將綠原酸粗品溶于丙酮/異丁醇混合溶液中,其中丙酮和異丁醇以3:1的體積比配成混合溶液,丙酮/異丁醇混合溶液的體積用量為綠原酸粗品重量的7倍;用冰醋酸調節pH至4,再加入活性炭,攪拌吸附,過濾脫碳除菌,再加熱到65℃并恒溫攪拌2小時后,以0.7℃/min的速率降溫并在攪拌條件下緩慢加入乙醚析晶,降溫至3℃,加入乙醚析晶的攪拌速率優選為16rmp,乙醚的用量為丙酮/異丁醇混合溶液體積的4倍,過濾,減壓干燥,洗滌,得到綠原酸晶體。收率80.4%,HPLC含量99.66%。mp:237~240℃。得到的綠原酸晶體與實施例1的綠原酸晶體的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。

將綠原酸晶體和白色粉末混合均勻,即得金銀花與忍冬藤的提取物。

實施例5

金銀花軟膠囊的制備

取200g金銀花與500g忍冬藤按實施例1的方法制備的提取物,加入20g丙二醇以及200g聚乙二醇400,混勻,制成1000粒軟膠囊。

實施例6

金銀花軟膠囊的制備

取250g金銀花與550g忍冬藤按實施例2的方法制備的提取物,加入40g丙二醇以及250g聚乙二醇400,混勻,制成1000粒軟膠囊。

實施例7

金銀花軟膠囊的制備

取220g金銀花與530g忍冬藤按實施例3的方法制備的提取物,加入30g丙二醇以及210g聚乙二醇400,混勻,制成1000粒軟膠囊。

實施例8

金銀花軟膠囊的制備

取240g金銀花與540g忍冬藤按實施例4的方法制備的提取物,加入30g丙二醇以及230g聚乙二醇400,混勻,制成1000粒軟膠囊。

實驗例1

本試驗例對實施例1-4所制備的產品中殘留溶劑進行了檢測,本試驗按照中國藥典2010版第二部附錄VIII?P殘留溶劑測定法,其結果見表1:

表1

?組別 ??丙酮 ??異丁醇 ??乙醚 ??冰醋酸 ??乙醇 ?實施例1 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ?實施例2 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ?實施例3 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ?實施例4 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定 ??符合規定

實驗例2

本實驗例考察了本發明提供的金銀花軟膠囊的穩定性

本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XIX?C藥物穩定性試驗指導原則進行,對金銀花軟膠囊中的不穩定的活性成分綠原酸的含量進行了考察,結果如下:

表2、加速試驗結果

??0個月 ??1個月 ??3個月 ??6個月 ??9個月 ??1 ??99.74% ??99.73% ??99.72% ??99.70% ??99.52% ??2 ??99.73% ??99.73% ??99.71% ??99.67% ??99.49% ??3 ??99.77% ??99.75% ??99.74% ??99.69% ??99.49% ??4 ??99.75% ??99.74% ??99.72% ??99.67% ??99.47% ??5 ??99.74% ??99.65% ??99.57% ??99.15% ??98.48%

表3、長期試驗結果

??0個月 ??3個月 ??6個月 ??9個月 ??15個月 ??24個月 ??1 ??99.74% ??99.73% ??99.74% ??99.70% ??99.65% ??99.56% ??2 ??99.73% ??99.74% ??99.72% ??99.69% ??99.65% ??99.56% ??3 ??99.77% ??99.77% ??99.75% ??99.71% ??99.68% ??99.57% ??4 ??99.75% ??99.74% ??99.72% ??99.66% ??99.45% ??99.45% ??5 ??99.74% ??100.71% ??100.64% ??99.41% ??99.10% ??98.42%

樣品1為實施例5的產品,樣品2為實施例6的產品,樣品3為實施例7的產品,樣品4為實施例8的產品;

樣品5為按照專利CN200410096276.0中實施例3的方法提取制備的金銀花軟膠囊。

通過本實驗例的加速試驗和長期試驗可知,與現有技術相比,本發明提供的金銀花軟膠囊的穩定性更好。

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