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干粉 吸入
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摘要
申請專利號:

CN201480067032.1

申請日:

20141119

公開號:

CN105813675A

公開日:

20160727

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61M15/00,A61K9/00,A61K31/167,A61K31/58 主分類號: A61M15/00,A61K9/00,A61K31/167,A61K31/58
申請人: 藥物化學有限責任公司
發明人: J·阿普,J·基格斯特拉,M·I·格勒爾
地址: 荷蘭哈勒姆
優先權: 1321712.0
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 顧玉蓮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480067032.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種布地奈德/福莫特羅干粉吸入器(10),包括:容納干粉藥物的儲罐(14)和用于從所述儲罐傳送計量劑量的藥物的裝置;用于破碎所述干粉藥物的聚塊的旋流除聚器(10’);用于引導吸入誘發的氣流通過銜嘴(24)的傳送通道(34),所述傳送通道延伸到計量劑量的藥物,其中所述藥物包括微粒化的福莫特羅富馬酸、微粒化的布地奈德和乳糖載體,所述乳糖載體具有d10=20?65μm、d50=80?120μm、d90=130?180μm和<10μm=<10%的顆粒尺寸分布。

權利要求書

1.一種布地奈德/福莫特羅干粉吸入器,包括:容納干粉藥物的儲罐和用于從所述儲罐傳送計量劑量的干粉藥物的裝置;用于破碎所述干粉藥物的聚塊的旋流除聚器;和用于引導吸入誘發的氣流通過銜嘴的傳送通道,所述傳送通道延伸到所述計量劑量的藥物,其中,所述藥物包括微粒化的福莫特羅富馬酸、微粒化的布地奈德、以及乳糖載體,所述乳糖載體具有d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<10%的顆粒尺寸分布。2.如權利要求1所述的吸入器,其中所述除聚器包括:內壁,所述內壁限定出沿著軸線從第一端延伸至第二端的旋流室;干粉供給端口,所述干粉供給端口位于所述旋流室的第一端,以用于在所述吸入器的傳送通道和所述旋流室的第一端之間提供流體連通;至少一個入口,所述至少一個入口鄰近所述旋流室的第一端位于所述旋流室的內壁中,以便在所述除聚器的外部區域和所述旋流室的第一端之間提供流體連通;出口,所述出口在所述旋流室的第二端和所述除聚器的外部區域之間提供流體連通;和葉片,所述葉片在所述旋流室的第一端處從所述旋流室的軸線至少部分地徑向向外延伸,所述葉片中的每一個具有傾斜表面,所述傾斜表面至少部分地面向橫向于所述軸線的方向;由此,所述出口處的呼吸誘發的低壓引起空氣通過所述干粉供給端口和所述入口流入所述旋流室中。3.如權利要求1或2所述的吸入器,其中所述儲罐是包括分配端口的密閉儲罐,并且所述吸入器還包括溝道,所述溝道與所述分配端口連通并且包括卸壓端口;管道,所述管道在所述密閉儲罐的內部和所述溝道的卸壓端口之間提供流體連通;和杯組件,所述杯組件可運動地接收在所述溝道中,并且包括凹口、第一密封面和第二密封面,所述凹口適于當與所述分配端口對準時接收藥物,所述第一密封面適于當所述凹口未與所述分配端口對準時密封所述分配端口,所述第二密封面適于當所述凹口與所述分配端口對準時密封所述卸壓端口并且當所述凹口未與所述分配端口對準時不密封所述卸壓端口。4.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中所述乳糖的顆粒尺寸分布為d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<6%。5.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中所述布地奈德的顆粒尺寸分布為d10<1μm、d50=<5mμm、d90=<10μm和NLT99%<10μm。6.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中所述福莫特羅富馬酸的顆粒尺寸分布為d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm和NLT99%<10μm。7.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中每次致動所傳送的布地奈德劑量為50-500μg。8.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中每次致動所傳送的福莫特羅劑量為1-20μg。9.如任一項前述權利要求所述的吸入器,其中每次致動所傳送的布地奈德/福莫特羅的劑量為80/4.5μg、160/4.5μg或320/9μg。10.如任一前述權利要求所述的吸入器在治療呼吸道疾病中的用途。11.根據權利要求10所述的吸入器在治療呼吸道疾病中的用途,其中所述呼吸道疾病是哮喘或者慢性阻塞性肺病。12.根據權利要求11所述的吸入器在治療呼吸道疾病中的用途,其中所述哮喘是按照GINA階段1、2、3或4所分級的輕微的、中度的或者嚴重的哮喘。13.用于吸入的藥物成分,其中所述藥物成分包括微粒化的福莫特羅富馬酸、微粒化的布地奈德、和乳糖載體,所述乳糖載體的顆粒尺寸分布為d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<10%。

說明書

技術領域

本發明涉及一種干粉吸入器,并且特別地涉及一種包含布地奈德和福莫特羅的組合物的干粉吸入器。

背景技術

布地奈德是一種標明用于治療哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)的皮質類固醇。福莫特羅是一種標明用于治療哮喘和COPD的長效β2-腎上腺素能受體興奮劑。福莫特羅被典型地當作富馬酸鹽用藥。

布地奈德和福莫特羅富馬酸(“BF”)的組合療法通常被用于治療哮喘和COPD。所述有效成份可能被單獨地或者按固定劑量組合地用藥。配制可吸入藥物的常用方法是使用干粉吸入器(DPI)、加壓計量劑量吸入器(pMDI)或者噴霧器。

在DPI的情況中,重要的是平衡吸入器內部的干粉的流動特性和吸入物上的卷流(plume)特性。使用粗載體顆粒(通常是乳糖)來輔助藥物的流動特性,但是重要的是確保有效成份與吸入物上的粗載體分開,以使活性成份的微粒被夾帶到肺中。為了在吸入器的使用壽命內提供合適的劑量,該過程按一致方式出現是重要的。也就是說,吸入裝置必須展現從首次劑量到最后劑量的一致的傳送劑量和微粒質量。EUPharmacopeia藥典規范規定10個DPI劑量中的9個在所規定劑量的±25%內并且界外值應當在±35%內(在2013年第8版本的歐洲理事會的EuropeanPharmacopoeia中用于吸入01/2012:671的制劑)。

因此,所述技術領域中存在在吸入器的使用壽命內提供一致的傳送劑量和微粒質量的BFDPI的需要。

發明內容

因此,本發明提供一種布地奈德/福莫特羅干粉吸入器,包括:

容納干粉藥物的儲罐和用于從儲罐傳送計量劑量的藥物的裝置;

用于破碎干粉藥物的聚塊的旋流除聚器(deagglomerator);

用于引導吸入誘發的氣流通過銜嘴的傳送通道,所述傳送通道延伸到計量劑量的藥物,

其中所述藥物包括微粒化的福莫特羅富馬酸、微粒化的布地奈德和乳糖載體,所述乳糖載體具有d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<10%的顆粒尺寸分布。

附圖說明

現在將參照附圖來描述本發明,其中:

圖1是根據優選實施例的干粉吸入器的第一側軸測圖;

圖2是圖1的吸入器的分解式第二軸測圖;

圖3是圖1的吸入器的主要組件的第二側軸測圖;

圖4是以移除了軛架地示出的圖1的吸入器的主要組件的第二側軸測圖;

圖5是圖1的吸入器的主要組件的分解式第一側軸測圖;

圖6是圖1的吸入器的藥物杯的分解式放大軸測圖;

圖7是圖1的吸入器的貯料斗和除聚器的分解式第一側軸測圖;

圖8是圖1的吸入器的貯料斗和除聚器的旋流室頂的分解式第二側軸測圖;

圖9是圖1的吸入器的盒、凸輪和銜嘴蓋的分解式第一側軸測圖;

圖10是圖1的吸入器的凸輪之一的放大的側面軸測圖;

圖11是圖1的吸入器的軛架的第二側軸測圖;

圖12是圖1的吸入器的軛架的第一側軸測圖,示出了軛架的棘齒和推桿;

圖13是藥物杯的凸起部(boss)響應圖1的吸入器的軛架的棘齒和推桿的縱向運動的橫向運動的示意圖;

圖14是圖1的吸入器的劑量計數器的放大軸測圖;

圖15是圖1的吸入器的劑量計數器的分解式放大軸測圖;和

圖16是圖解了通過吸入器吸入藥物的圖1的吸入器的一部分(部分地剖開)的放大軸測圖。

圖17是根據本公開的除聚器的分解式軸測圖;

圖18是圖17的除聚器的側視圖;

圖19是圖17的除聚器的俯視圖;

圖20是圖17的除聚器的底視圖;

圖21是沿圖18的線5′-5′截取的圖17的除聚器的剖視圖;

圖22是沿圖19的線6′-6′截取的圖17的除聚器的剖視圖;

圖23示出了由每個裝置的BOL、MOL和EOL處的低、中和高強度BFSpiromax吸入器所傳送劑量(DD)的布地奈德(誤差條代表作為所標定劑量的百分比存在的標準偏差和數據);

圖24示出了由每個裝置的BOL、MOL和EOL處的低、中和高強度BFSpiromax吸入器所傳送劑量(DD)的福莫特羅(誤差條代表作為所標定劑量的百分比呈現的標準偏差和數據);和

圖25示出了由BFSpiromax:低強度吸入器(模擬方案A&B)、高強度吸入器(模擬方案C&D)和中等強度吸入器(模擬方案E)傳送的具有作為標定劑量的百分比呈現數據的劑量。

具體實施方式

本發明的吸入器包括:包含干粉藥物的儲罐和從儲罐傳送計量劑量的藥物的裝置;用于破碎干粉藥物的聚塊的旋流除聚器;用于引導吸入誘發的氣流通過銜嘴、延伸到計量劑量的藥物的傳送通道。

在優選形式中,劑量計量系統包括接收在溝道中的杯形件、盤形彈簧和軛架,所述杯形件可在分配器端口和傳送通道之間運動,所述盤形彈簧朝向分配器端口和通道中的一者偏壓所述杯形件,所述軛架可在至少兩個位置之間運動。軛架包括棘齒,所述棘齒當軛架位于所述位置中的一個中時接合所述杯形件并防止所述杯形件運動,并且當軛架位于所述位置中的另一個中時允許所述杯形件運動。

吸入器包括用于破碎有效成份和載體的聚塊的旋流除聚器。這發生在病人吸入藥粉之前。除聚器包括限定出沿著軸線從第一端延伸至第二端的旋流室的內壁、干粉供給端口、入口和出口。

供給端口位于旋流室的第一端中,以用于在吸入器的干粉傳送通道和旋流室的第一端之間提供流體連通。入口鄰近于旋流室的第一端位于旋流室的內壁中,并且在除聚器的外部區域和旋流室之間提供流體連通。出口在旋流室的第二端和除聚器的外部區域之間提供流體連通。

出口處的呼吸誘發的低壓力促使空氣通過干粉供給端口和入口流入旋流室中。氣流在通過出口離開之前彼此相撞并且與旋流室的壁相撞,以使得有效成分被從載體(乳糖)處分開。除聚器還包括位于旋流室的第一端的葉片,以用于引起夾帶的藥粉的額外碰撞和撞擊。

第一呼吸誘發的氣流被引導,以用于將干粉從吸入器吸入到在第一端和第二端之間縱向地延伸的室的第一端中,第一氣流被沿縱向方向引導。

第二呼吸誘發的氣流被沿基本上橫向方向引導到室的第一端中,以使氣流碰撞并基本上混合。

然后,混合的氣流的一部分被沿基本上縱向方向朝向室的第二端轉向,并且混合氣流的剩余部分被沿螺旋形路徑朝向室的第二端引導。所有的混合氣流和夾帶于其中的任何干粉于是被從室的第二端傳送至病人的嘴中。

除聚器確保有效物的顆粒足夠小,以在被病人吸入期間使藥粉充地分滲入病人的肺的支氣管部位中。

因此,在本發明的實施例中,除聚器包括:內壁,限定出沿著軸線從第一端延伸至第二端的旋流室;干粉供給端口,位于旋流室的第一端中,以用于在吸入器的干粉傳送通道和旋流室的第一端之間提供流體連通;至少一個入口,鄰近旋流室的第一端位于旋流室的內壁中,以便在除聚器的外部區域和旋流室的第一端之間提供流體連通;出口,在旋流室的第二端和除聚器的外部區域之間提供流體連通;以及旋流室的第一端處的葉片,所述葉片從室的軸線處至少部分地徑向向外延伸,每一個葉片具有至少部分地面向橫向于所述軸線的方向的傾斜表面;由此,出口處的呼吸誘發的低壓力促使空氣通過干粉供給端口和入口流入旋流室中。

吸入器具有用于容納藥物的儲罐和用于從儲罐傳送計量劑量的藥物的裝置。儲罐一般地是壓力系統。吸入器優選包括:包含分配端口的密閉儲罐;與分配端口連通并且包括卸壓端口的溝道;管道,在密閉儲罐的內部和溝道的卸壓端口之間提供流體連通;和,杯形件組件,所述杯形件組件被可運動地接收在溝道中,并且包括凹口、第一密封面和第二密封面,當與分配端口對準時所述凹口適合接收藥物,當所述凹口未與分配端口對準時第一密封面適合密封所述分配端口,第二密封面當凹口與分配端口對準時適合密封卸壓端口并且當凹口未與分配端口對準時不密封(unseal)卸壓端口。

吸入器優選具有劑量計數器。吸入器包括供病人吸入的銜嘴、劑量計量裝置和劑量計數器,所述劑量計量裝置包括在通過劑量計量裝置計量至銜嘴的藥物劑量期間可沿預定路徑運動的棘爪。

在優選形式中,劑量計數器包括筒管(bobbin)、可旋轉的卷軸(spool)和接收在筒管上的可圍繞筒管的軸線旋轉的卷帶。所述卷帶在其上具有在卷帶固定至卷軸的第一端和卷帶定位于筒管上的第二端之間連續地延伸的標記。劑量計數器還包括從卷軸向外徑向地延伸入棘爪的預定路徑中的齒,以使得在計量通至銜嘴的劑量期間通過棘爪轉動卷軸并且卷帶前進到卷軸上。

優選的吸入器包括簡單的、精確的且一致的機械劑量計量系統、儲罐壓力系統和劑量計數器,所述劑量計量系統按供病人吸入的離散量或者劑量分配干粉藥物,所述儲罐壓力系統確保一致地分配劑量,所述劑量計數器指示保持在吸入器中的劑量數。

參見附圖,吸入器10通常包括外殼18和接收在外殼中的組件12(參見圖2)。外殼18包括具有開口端22和供病人吸入的銜嘴24的盒20、固定至盒20的開口端22并且封閉該開口端的帽26,和可樞轉地安裝至盒20的用于覆蓋銜嘴24的蓋28(參見圖1、2和9)。外殼18優選是由諸如聚丙烯、乙縮醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的,但是可以是由金屬或者別的合適材料制造的。

內部組件12包括用于容納桶形的干粉藥物的儲罐14、除聚器10′和將儲罐連接至除聚器的間隔件38,所述除聚器破碎傳送通道34和銜嘴24之間的藥物。

儲罐14通常是由可折疊的波紋管40和具有分配器端口44(參見圖2-5和7-8)的進料斗42組成的,所述分配器端口用于在波紋管40至少被部分塌縮以減小儲罐的內部容積時分配藥物。

進料斗42用于保持桶形的干粉藥物,并且具有被柔性的手風琴狀波紋管40按基本上氣密方式封閉的開口端46。

空氣過濾器48覆蓋進料斗42的開口端46,并且防止干粉藥物從進料斗42漏失(參見圖7)。

進料斗42的底座50被固定至間隔件38,該間隔件38進而被固定至除聚器10′(參見圖3-5和7-8)。進料斗42、間隔件38和除聚器10′優選是由諸如聚丙烯、乙縮醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的,但是可以是由金屬或者別的合適材料制造的。

進料斗42、間隔件38和除聚器10′被以在各部件之間提供氣密密封的方式連接。為了該目的,例如,可以使用加熱或冷卻密封、激光焊接或者超聲波焊接。

間隔件38和進料斗42共同限定出藥物傳送通道34,所述藥物傳送通道優選包括用于產生夾帶氣流的文丘里管36(參見圖16)。間隔件38限定出與進料斗42的分配器端口44連通的滑動溝道52和煙囪狀件54,所述煙囪狀件在藥物傳送通道34和除聚器10′的供給端口22′之間提供流體連通(參見圖7和8)。滑動溝道52相對于吸入器10的軸線“A”大致正交地延伸。

除聚器10′在干粉通過銜嘴24離開吸入器10之前破碎干粉藥物的聚塊。

參見圖17到22,除聚器10′在病人吸入藥物之前破碎藥物的聚塊或者藥物和載體的聚塊。

通常,除聚器10′包括限定出沿著軸線A′從第一端18′延伸至第二端20′的旋流室14′的內壁12′。旋流室14′包括橫向于軸線A′設置的圓形橫截面積,所述橫截面積從旋流室14′的第一端18′至第二端20′遞減,以使從旋流室的第一端行進至第二端的任何氣流被壓縮并且至少部分地與室的內壁12′相撞。

優選地,旋流室14′的橫截面積單調地減小。另外,內壁12′優選是凸形的,即,朝向軸線A′向內拱起,如圖22中最佳地示出。

如圖17、19和22中所示,除聚器10′還包括位于旋流室14′的第一端18′中的干粉供給端口22′,以用于在吸入器的干粉傳送通道和旋流室14′的第一端18′之間提供流體連通。優選地,干粉供給端口22′面向基本上與軸線A′平行的方向,以使通過供給端口22′進入室14′中的氣流(由圖22中箭頭1′示出)至少最初被相對于室的軸線A′平行地引導。

參見圖17到22,除聚器10′另外包括鄰近或者接近室的第一端18′位于旋流室14′的內壁12′中的至少一個入口24′,以在除聚器的外部區域和旋流室14′的第一端18′之間提供流體連通。優選地,所述至少一個入口包括兩個直徑上相對的入口24′、25′,所述入口沿基本上橫向于軸線A′并且基本上與旋流室14′的圓截面相切的方向延伸。結果,通過入口進入室14′中的氣流(在圖17和21中由箭頭2′和3′示出)至少最初被相對于所述室的軸線A′橫向地引導并且與通過供給端口22′進入的氣流1′相撞以產生湍流。混合氣流(在圖21和22中由箭頭4′示出)然后與室14′的內壁12′相撞,形成渦流并且當其朝向所述室的第二端20′運動時產生額外的湍流。

參見圖17-19和22,除聚器10′包括位于旋流室14′的第一端18′的至少部分地從所述室的軸線A′徑向向外地延伸的葉片26′。每一個葉片26′具有至少部分地面向橫向于所述室的軸線A′的方向的傾斜表面28′。葉片26′被定尺寸成以使混合氣流4′的至少一部分4A′與傾斜表面28′相撞,如圖22中所示。優選地,所述葉片包括四個葉片26′,每個葉片在與軸線A′對準的轂盤30′和旋流室14′的壁12′之間延伸。

如圖17到22中所示,除聚器10′還包括在旋流室14′的第二端20′和除聚器的外部區域之間提供流體連通的出口32′。出口32′處的呼吸誘發的低壓力產生通過供給端口22′的氣流1′和通過入口的氣流2′、3′并且通過旋流室14′抽吸混合的氣流4′。所述混合氣流4′然后通過出口32′離開除聚器。優選地,出口32′基本上橫向于軸線A′延伸,以使氣流4′與出口32′的內壁相撞并且產生進一步的湍流。

在除聚器10′與吸入器結合使用期間,病人在出口32′處的吸入促使氣流1′、2′、3′分別通過干粉供給端口22′和入口進入。雖然未示出,但是通過供給端口22′的氣流1′將干粉夾帶到旋流室14′中。氣流1′和所夾帶的干粉被供給端口22′沿縱向方向引入到室中,而來自入口的氣流2′、3′被沿橫向方向引導,以使氣流碰撞并且大體上混合。

混合氣流4′的一部分和所夾帶的干粉然后與葉片26′的傾斜表面28′相撞,以促使干粉的顆粒和任何聚塊撞擊所述傾斜表面并且相互碰撞。旋流室14′的幾何結構促使混合氣流4′和所夾帶的干粉跟隨通過所述室的螺旋線路徑的湍流或者渦流。如將意識到的,旋流室14′的遞減橫截面連續地改變方向并且增大螺旋形的混合氣流4′和所夾帶干粉的速度。因此,干粉的顆粒和任何凝塊不斷地撞擊旋流室14′的壁12′并且相互碰撞,在顆粒和聚塊之間引起了相互碾碎或者震裂作用。另外,偏離葉片26′的傾斜表面28′的顆粒和聚塊進一步引起了撞擊和碰撞。

當離開旋流室14′時,混合氣流4和所夾帶的干粉的方向再次被改變為通過出口32′的相對于軸線A′的橫向方向。混合氣流4′和所夾帶的干粉保持流的旋流組分以使氣流4′和所夾帶的干粉成螺旋形地旋流過出口32′。所述旋流在出口32′中引起了另外的撞擊以致在被病人吸入之前引起任何殘存聚塊的進一步破碎。

如圖17到22中所示,除聚器優選由兩個零件組裝成:杯形底座40′和蓋42′。底座40′和蓋42′被連接以形成旋流室14′。杯形底座40′包括壁12′和所述室的第二端20′并且限定出口32′。底座40′還包括旋流室14′的入口。蓋42′形成葉片26′并且限定供給端口22′。

除聚器的底座40′和蓋42′優選是由諸如聚丙烯、乙縮醛或模制的聚苯乙烯的塑料制造的,但是可以是由金屬或者別的合適材料制造的。優選地,蓋42′包括防靜電添加劑,以使干粉不會附著至葉片26′。底座40′和蓋42′然后被以在各部分之間提供氣密密封的方式地連接。為了該目的,例如,可以使用加熱或冷卻密封、激光焊接或者超聲波焊接。

雖然利用獨特的除聚器10′示出了吸入器10,但是吸入器10不限于與所示除聚器一起使用并且可以與其他種類的除聚器或簡單的旋流室一起使用。

劑量計量系統包括安裝在外殼18的內部組件12上并且可沿與吸入器10的軸線“A”平行的直線方向運動的第一軛架66和第二軛架68(參見圖2)。致動彈簧69定位于外殼18的帽26和第一軛架66之間以用于沿第一方向朝向銜嘴24偏壓軛架。特別地,致動彈簧69將第一軛架66偏壓抵靠在波紋管40上并且將第二軛架68偏壓抵靠在安裝于銜嘴蓋28上的凸輪70上(參見圖9)。

第一軛架66包括開口72,所述開口接收并保持波紋管40的拱頂74,以使第一軛架66當朝向帽26(即,逆著致動彈簧69)運動時拉拽并展開波紋管40(參見圖2)。第二軛架68包括接收第一軛架66的層狀部76和兩個凸輪隨動件78,所述凸輪隨動件從層狀部沿與第一軛架66相反的方向(參見圖3、11和12)地朝向銜嘴蓋28的凸輪70延伸(圖9、10)。

劑量計量系統還包括安裝在銜嘴蓋28上(參見圖9和10)并且可隨所述蓋28在打開位置和關閉位置之間運動的兩個凸輪70。所述凸輪70各自包括開口80以用于允許盒20的向外延伸的鉸鏈82穿過,并被接收在所述蓋28的第一凹口84中。所述凸輪70還包括向外延伸并被接收在所述蓋28的第二凹口88中的凸起部86,以使所述蓋28圍繞鉸鏈82樞轉并且所述凸輪70跟隨所述蓋28圍繞鉸鏈運動。

每個凸輪70還包括第一、第二和第三凸輪面90、92、94,并且第二軛架68的凸輪隨動件78被致動彈簧69偏壓抵靠到凸輪面上。凸輪面90、92、94被如此設置以使凸輪隨動件78依次地當蓋28關閉時接合第一凸輪面90、當蓋28部分打開時接合第二凸輪面92并且當蓋28完全打開時接合第三凸輪面94。第一凸輪面90比第二和第三凸輪面遠離鉸鏈82間隔開,而第二凸輪面92比第三凸輪面94遠離鉸鏈82間隔開。因此,當蓋28被打開時凸輪70允許軛架66、68通過致動彈簧69與吸入器10的軸線“A”平行地沿第一方向(朝向銜嘴24)運動通過第一、第二和第三位置。當蓋28被關閉時凸輪70還沿與軸線“A”平行的第二方向(逆著致動彈簧69并且朝向外殼18的帽26)推壓軛架66、68通過第三、第二和第一位置。

劑量計量系統還包括可在儲罐14的分配器端口44和傳送通道34之間運動的杯組件96。杯組件96包括安裝在滑板100上的藥物杯98,所述滑板被可滑動地接收在進料斗42下方的間隔件38的滑動溝道52中(參見圖5和6)。藥物杯98包括適合于從儲罐14的分配器端口44接收藥物并且定尺寸成當被填裝時保持預定劑量的干粉藥物的凹口102。杯狀件滑板100被杯狀件彈簧104沿滑動溝槽52從進料斗42的分配端口44朝向輸送通道34偏壓,所述杯狀件彈簧104被固定在進料斗42上(參見圖4和圖5)。

劑量計量系統還包括第二軛架68的凸輪隨動件78之一上的棘齒106和推桿108,所述棘齒和推桿接合杯滑板100的凸起部110(參見圖5、11和12)。棘齒106被安裝在柔性轉板112上并且被成形成當凸起部110被推桿108接合時允許滑板100的凸起部110壓低并通過棘齒106。以下描述劑量計量系統的操作。

儲罐壓力系統包括與儲罐14的內部處于流體連通的卸壓管道114(參見圖7和8)和位于滑動溝道52的壁中以提供與進料斗42的卸壓管道114流體連通的卸壓端口116(參見圖5和8)。

藥物杯組件96包括在所述杯組件運動至傳送通道34時適合于密封分配器端口44的第一密封面118(參見圖5和6)。密封彈簧120設置在滑板100和杯98之間以用于將藥物杯98偏壓抵靠進料斗42的底面,以密封儲罐14的分配器端口44。杯98包括夾片122,所述夾片允許杯被偏壓抵靠儲罐,然而仍將所述杯保持在滑板100中。

滑板100包括當杯98的凹口102與分配器端口44對準時適合于密封卸壓端口116的第二密封面124和當第一密封面118與分配器端口44對準時適合于不密封卸壓端口116的凹槽126(參見圖6)。以下描述壓力系統的操作。

劑量計數系統16被安裝到進料斗42上并且包括與設置在外殼18上的透明窗130(參見圖2)對準的卷帶128,所述卷帶具有印制在其上的連續的數字和其他合適的標記。劑量計數系統16包括可旋轉的筒管132、可沿單一方向旋轉的標引卷軸134和卷繞并接收在筒管132上且具有固定至卷軸134的第一端127的卷帶128,其中所述卷帶128從筒管132上展卷以當卷軸134被轉動或者前推時依次顯示所述標記。

卷軸134被設置成當軛架66、68運動時轉動,以引起藥物劑量從儲罐14到傳送通道34中的傳送,以使卷帶128上的數字前進以指示已經由吸入器10分配另一劑量。卷帶128可以被設置成使得當卷軸134轉動時數字或者其他合適的標記增大或減小。例如,卷帶128可以被設置成使得當卷軸134轉動時數字或其他合適的標記減小,以指示保持在吸入器10中的劑量數。

替代地,卷帶128可以被設置成使得當卷軸134轉動時數字或其他合適的標記增大以指示由吸入器10分配的劑量數。

標引卷軸134優選包括徑向地延伸的齒136,當軛架移動以轉動或前推標引卷軸134時所述齒被從第二軛架68的凸輪隨動件78之一延伸的棘爪138接合(參見圖3和11)。更特別地,棘爪138被成形和設置成以使得僅當銜嘴24的蓋28被關閉并且軛架66、68朝向外殼18的帽26向后運動時所述棘爪接合齒136并且前推標引卷軸134。

劑量計數系統16還包括將劑量計數系統固定至進料斗42的底架140,并且包括用于接收筒管132和標引卷軸134的軸142、144。筒管的軸142優選是分叉的并且包括徑向小塊146,以用于對筒管132在軸142上的轉動產生彈性抵抗力。離合器彈簧148被接收在標引卷軸134的端部上并被鎖定至底架140以允許僅沿單一方向(如圖14中所示的逆時鐘方向)轉動卷軸134。以下描述劑量計數系統16的操作。

圖13圖解了當銜嘴的蓋28被打開和關閉時杯滑板100的凸起部110和第二軛架68的棘齒106及推桿108的相對運動。在軛架66、68的第一位置(其中蓋28被關閉并且凸輪隨動件78與凸輪70的第一凸輪面90接觸),棘齒106阻止盤形彈簧104將杯滑板100運動至傳送通道34。劑量計量系統被設置成以使得當軛架位于第一位置時,藥物杯98的凹口102被直接與儲罐14的分配器端口44對準并且間隔件38的卸壓端口116被杯滑板100的第二密封面124密封。

當蓋28被如此部分地打開以使凸輪70的第二凸輪面92接合凸輪隨動件78時,致動器彈簧69被允許朝向銜嘴24將軛架66、68線性地運動至第二位置并且部分地塌縮藥物儲罐14的波紋管40。部分地塌縮的波紋管40擠壓儲罐14的內部并且確保從儲罐的分配器端口44分配的藥物填充藥物杯98的凹口102,以便提供預定的劑量。然而,在第二位置,棘齒106阻止杯滑板100被運動至傳送通道34,以使藥物杯98的凹口102保持與儲罐14的分配器端口44對準,并且間隔件38的卸壓端口116保持被杯組件96的第二密封面124密封。

在蓋28被完全打開以使得第三凸輪面94接合凸輪隨動件78時,致動器彈簧69被允許朝向銜嘴24進一步將軛架66、68運動至第三位置。當被運動至第三位置時,棘齒106脫開杯滑板100的凸起部或者降到凸起部之下并且允許杯滑板100被盤形彈簧104運動,以使所述杯98的填充的凹口102被定位在傳送通道34的文丘里管36中并且儲罐14的分配器端口44被杯組件96的第一密封面118密封。另外,卸壓端口116被滑板100的側面中的凹槽126敞露,以從儲罐14釋放壓力并且允許波紋管40進一步塌縮并適應軛架66、68至第三位置的運動。吸入器10于是準備好被病人吸入被放入傳送通道34中的藥物劑量。

如圖16中所示,通過傳送通道34轉向的呼吸誘發的氣流4′穿過文丘里管36、夾帶藥物并且將藥物攜帶到吸入器10的除聚器10′中。另兩個呼吸誘發的氣流2′、3′(僅示出一個)通過徑向相對的入口24′、25′進入除聚器10′并且與來自傳送通道34的夾帶藥物的氣流150混合。混合流4′和所夾帶的干粉藥物然后行進到除聚器的出口32′并且穿過銜嘴24以供病人吸入。

一旦完成吸入,則可以關閉銜嘴蓋28。當蓋28被關閉時,觸發器凸輪70向上推壓軛架66、68,以使第一軛架66展開波紋管40,并且第二軛架68的棘爪138推進劑量計數系統16的標引卷軸134以提供已經分配的劑量的可見指示。另外,杯組件96被向上運動的第二軛架68的推桿108推回到第一位置(參見圖13),以使杯滑板100的凸起部110被第二軛架68的棘齒106接合并保持。

一種用于運行本發明的合適吸入器是可從Teva制藥公司獲得的DPI。

用于本發明的吸入器的藥物包括微粒化的布地奈德、微粒化的福莫特羅富馬酸和乳糖載體的混合物。可以通過本領域公知的任何適用技術(例如,噴射研磨)來執行微粒化。

所述藥物包含布地奈德。基本上布地奈德的所有顆粒在尺寸上小于10μm是優選的。這將確保所述顆粒被有效地夾帶在氣流中并且被儲存在下部的肺中,所述肺是作用的地點。優選地,布地奈德的粒度分布是d10<1μm,d50=<5μm,d90=<10μm且NLT99%<10μm;更優選地,布地奈德的粒度分布是d10<1μm,d50=1-3μm,d90=3-6μm且NLT99%<10μm。

布地奈德的傳送劑量(實際傳送給病人的量)每次致動優選為50-500μg,對于具體實例每次致動為80、160和320μg。本發明的吸入器提供±15%的布地奈德的均勻傳送的劑量。

所述藥物還包括福莫特羅富馬酸。基本上福莫特羅富馬酸的所有顆粒在尺寸上小于10μm是優選的。這也將確保所述顆粒被有效地夾帶在氣流中并且被儲存在下部的肺中,所述肺是作用的地點。優選地,福莫特羅富馬酸的粒度分布是d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm且NLT99%<10μm;更優選地,福莫特羅富馬酸的粒度分布是d10<1μm、d50=1-3μm、d90=3.5-6μm且NLT99%<10μm。

作為基礎,福莫特羅富馬酸的傳送劑量(“標定的”量)每次致動優選為1-20μg,對于具體實例每次致動為4.5和9μg。所述計量是以所提供的福莫特羅的量(即,在不包括對平衡離子的質量的貢獻的情況下計算出的量)為基準的。本發明的吸入器提供±15%的福莫特羅的均勻傳送的劑量。

布地奈德/福莫特羅的特別優選的傳送計量為80/4.5μg、160/4.5μg和320/9μg。

由美國專利<601>使用以下方法測得所傳送的有效劑的劑量。真空泵(MSPHCP-5)被連接至調節器(CopleyTPK2000),該調節器用于調節DUSA采樣管(DosageUnitSamplingApparatus,Copley)中需要降低的壓力P1。將吸入器插入銜嘴適配器中,以確保空氣密封。將P1調節至用于試樣測試目的的4.0KPa(3.95-4.04KPa)的壓力降。在吸入器啟動之后,移除DUSA并且借助于移液吸管將濾紙推到內部。使用已知的溶劑量(乙腈:甲醇:水(40:40:20)),將銜嘴適配器漂洗于DUSA中。搖動DUSA以完全溶解樣品。將樣品溶液的一部分轉移到配備有AcrodiscPSF0.45μm過濾器的5mL注射器中。丟棄首先從過濾器處掉落的少量,并且將過濾過的溶液轉移到UPLC管瓶中。然后使用標準的UPLC技術來確定被傳送到DUSA中的有效劑的量。一般在三個不同時期,吸入器壽命的初期、中期和末期收集吸入器的傳送劑量。

乳糖載體具有d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<10%的顆粒尺寸分布。優選地,乳糖的顆粒尺寸分布為d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<6%。乳糖優選是乳糖一水合物(例如,α-乳糖一水合物)并且可以是通過標準技術(例如篩分)制備的。

本發明人已經示出裝置特征的組合,特別地,從儲罐和旋流室的有效計量和乳糖的顆粒尺寸分布組合以提供驚人地均勻的傳送劑量。本發明相比先前可利用的吸入器和配方組合驚人地提供了改進的均勻性的傳送劑量。這有助于病人的更一致和可靠的治療。更驚人地,本發明的吸入器已經示出成跨過許多不同的流量提供均勻的傳送劑量。因此,可以與流量無關并且因此與使用裝置的病人的疾病嚴重度無關地獲得均勻的傳送劑量。

實際上,由本發明解決的問題是跨過不同流量范圍按病人的需要為其提供一致的和可靠的布地奈德/福莫特羅的傳送的需求。通常,病人的呼吸道疾病越嚴重則其能依靠吸入產生的流量越低。由現有的吸入器/配方的組合提供的低均勻性的傳送劑量可能導致遺漏或者不充足的劑量。這是當吸入器被用作救生或者必需藥物時的特殊問題,但也是當被用作日常藥物時的問題。

又進一步地,發明人已經示出,本發明驚人地提供不依賴于裝置定向的均勻的傳送劑量。因此,例如,不管病人站立、就坐或者躺下,所述吸入器在提供足夠的劑量方面是等效的。

本發明還提供了供治療呼吸道疾病使用的本發明的任何方面和實施例的吸入器。特別地,所述呼吸道疾病可以是哮喘或者慢性阻塞性肺病(COPD)。

在本發明的任一方面,哮喘可以是任何嚴重程度的哮喘,例如,所述哮喘可以是輕微的、輕微到中度的、中度的、中度到嚴重的或者嚴重的哮喘。如本領域普通技術人員所理解的,所述哮喘可按照全球哮喘防治創議(GINA)指南被按GINA1、2、3或4分級的。

本文所提供的有效成份和乳糖的顆粒尺寸分布可能通過諸如利用裝備有RODOS色散器的SympatecHELOS/BF的如(例如,空氣中)干燥色散的激光衍射來測量。

本發明還提供供吸入的藥物成分,其中所述成分包括微粒化的福莫特羅富馬酸、微粒化的布地奈德和乳糖載體,所述乳糖載體具有d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<10%的顆粒尺寸分布。優選地,乳糖的顆粒尺寸分布可以是d10=20-65μm、d50=80-120μm、d90=130-180μm和<10μm=<6%。布地奈德的顆粒大小可以是d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm和NLT99%<10μm。福莫特羅富馬酸的顆粒大小可以是d10<1μm、d50=<5μm、d90=<10μm和NLT99%<10μm。

本發明還包括按照供治療呼吸道疾病(諸如,哮喘或者COPD)使用的先前方面的藥物成分。

現在將參照實例來描述本發明,所述實例不用于限制。

實例

實例1

制備布地奈德/福莫特羅(BF)Spiromax(Teva制藥公司)的三個配方:低強度(120次吸入,每次傳送80μg布地奈德和4.5μg福莫特羅)、中等強度(120次吸入,每次吸入160μg布地奈德和4.5μg福莫特羅)和高強度(60次吸入,每次吸入320μg布地奈德和9μg福莫特羅)。執行兩種研究:第一種是設計成能測量從首次劑量直到最后標定劑量的BFSpiromax吸入器的整個使用壽命期間所傳送劑量的均勻性(UDD)的實驗室研究(作為劑量一致性的指示)。第二種研究是在模擬現實世界的吸入器撐握和劑量服法的情況下探查BFSpiromax的劑量一致性(作為UDD)。

每盒的BFSpiromax的三種強度的成分設在表1-3中。

表1.每盒BFSpiromax的成分80/4.5μg120次吸入結果

表2.每盒BFSpiromax的成分160/4.5μg120次吸入結果

表3.每盒BFSpiromax的成分320/9μg60次吸入結果

研究1,產品使用壽命期間的UDD

根據病人關于儲存、定向和最小配量間隔的信息使用BFSpiromax裝置。研究三種不同的BFSpiromax吸入器:低強度;中等強度;和高強度。所述裝置在其使用壽命(從壽命開始(“BOL”))至壽命終止(“EOL”)期間未被清理。吸入器是從三批低強度的BFSpiromax(n=42)、三批中等強度的產品(n=42)和三批高強度的BFSpiromax(n=42)中選出來的。

為了評估裝置壽命期間的UDD,應用代表裝置(Q)上的4KPa壓力降的62.5L/min固定流量來達到4L的吸入體積。使用劑量均勻性采樣器(DUSA)從BFSpiromax使用壽命的不同階段單獨地收集十份劑量。從裝置的首次排出物(BOL)收集三份劑量,經過吸入器使用壽命的中途(壽命中期(“MOL”))取走四份劑量并且從吸入器使用壽命的包含最后標定藥量的末期(EOL)取走三份劑量。在已經通過裝置抽出4L空氣之后,使用批準的高效液相色譜法(HPLC)來復原和分析所收集的布地奈德和福莫特羅的劑量。

研究2,現實世界的模擬

通過分析員在工作時日期間利用其攜帶吸入器、按照規定方案分配劑量并且根據病人的小葉利用干布每周一次地清理吸入器銜嘴來模擬現實世界的情況。五個不同的模擬方案被設計成能測試吸入器直到其最后的標定劑量,如表4中所總結的。

表4.研究模擬方案

在每個方案內,為UDD分析收集吸入器劑量。為了UDD評定,在裝置上4KPa壓力降時將劑量收集到DUSA中。在已經通過裝置抽出4L空氣之后,使用批準的HPLC來復原和分析所收集的藥品。在一天期間在實驗室條件下(25℃,60%的相對濕度)從同一批吸入器獲得的結果用來作比較。

研究1的結果,產品使用壽命期間的UDD

BFSpiromax裝置在其整個使用壽命期間傳送一致劑量的布地奈德和福莫特羅(圖23和24)。重要地,對于每個配方的使用壽命的平均劑量類似于標定劑量(表5)。雖然存在BOL劑量稍微低于MOL和EOL的趨勢,但是所有劑量都在標定量的±15%內(對于布地奈德的低強度劑量介于標定劑量的90.7和108.0%之間,并且對于福莫特羅的介于87.6-101.1%之間。中等強度范圍為92.4-108.5%和94.8-109.9%。高強度范圍為92.7-104.8%和96.8-110.2%)。

表5.布地奈德和福莫特羅的傳送劑量:裝置壽命的平均數,對于每個配方計算(壽命初期三份劑量,壽命中期四份劑量和在壽命末期三份劑量)。括號中示出了標準偏差。

低強度 中等強度 高強度 布地奈德,μg 82(5) 163(9) 317(12) 福莫特羅,μg 4.3(0.3) 4.7(0.3) 9.4(0.4)

研究2的結果,現實世界的模擬

圖25示出了跨越模擬方案A-E的“現實世界”條件下的布地奈德和福莫特羅的UDD數據(表示為傳送劑量[標定劑量的%])。對于所有三種吸入器強度,傳送劑量在整個使用壽命期間是一致的。在單次吸入/天的服法和多次吸入/天的服法之間的UDD數據方面不存在差異(圖25)。

實例2

具有COPD的某些病人(諸如,兒童、青少年和成人)傾向于具有較低的最大吸氣流量。因此,提供在流量范圍內的UDD的裝置/配方是重要的。在該實例中,40、60和90L/min的流量被應用來表示由所有病人通過Spiromax裝置可達到的最低的、中間的和最大的流量。在該臨床相應的流量范圍上研究傳送劑量的均勻性和BFSpiromax的微細顆粒質量。

在包含120次劑量的低強度產品與中等強度產品和包含60次劑量的高強度產品的三批產品上實施研究。在每種流量時對于每批產品測試三種吸入器。在每個標準UDD過程的所選流量下使用4L的空氣體積從每個吸入器的吸入器壽命初期的三個劑量、中期的四個劑量和末期的三個劑量的十個劑量單獨地收集到劑量單位抽樣裝置中。在用于UDD測試的吸入器上實施兩次APSD測定,一次在吸入器壽命的初期,另一個在吸入器壽命的末期。因此,對于在每種流量下測試的每批吸入器,由總共30個傳送劑量結果計算出平均傳送劑量并且由總共六組數據(即,每個吸入器兩組NGI)計算出平均的FPD。

對于低強度、中等強度和高強度的BFSpiromax,表6-8中分別呈現了每批和每種流量的平均傳送劑量和相對標準偏差(RSD)。一般地,在40L/min的測試流量下獲得較低傳送劑量并且在90L/min的測試流量下獲得更高傳送劑量。在所有場合,每次測試的每批的平均傳送劑量(n=30劑量)最好分別在低強度、中等強度和高強度的BFSpiromax產品要求的標定劑量的85-115%內。

表6.對于低強度產品在不同流量下獲得的平均傳送劑量(DD)和RSD結果(n=30)

表7.對于中等強度產品在不同流量下獲得的平均DD和RSD結果(n=30)

表8.對于高強度產品在不同流量下獲得的平均DD和RSD結果(n=30)

該實例顯示了在4L的恒定體積下在由預定病人群體可達到的流量范圍內最小傳送劑量和微粒質量的一致性。因此根據該研究結果可推斷,本BFSpiromax產品能夠在臨床相關的流量下傳送安全且有效的劑量。

實例3

當啟動吸入器并且在沿豎直定向保持吸入器的情況下獲得所計量的劑量時,在吸入器上進行常規實驗室測試。病人可在按其他定向保持吸入器時啟動裝置并且吸入劑量。裝置定向的研究旨在評估在啟動或吸入期間定向如何影響從本BFSpiromax產品的劑量傳送。在啟動或者排出期間并且和例行測試結果(對照物)相比,就具有默認豎直定向的向前(加)或者向后(減)45°傾斜的吸入器的UDD而言評估產品性能。

根據用于UDD的例行測試方案來測試三批低強度產品和三批高強度產品。每批測試三個吸入器。當吸入器被沿豎直定向保持時啟動并收集消耗的劑量。傾斜啟動:在裝置按+45°或者-45°保持的情況下啟動,后面接著排出到以正常豎直定向的樣品收集管中。傾斜排出:按正常豎直定向地啟動,后面跟著排出到按+45°或者-45°的傾斜定向的樣品收集管中。在表9中示出了結果。

表9.按啟動或者吸入的不同定向所獲得的每種強度的總平均傳送劑量(n=9的吸入器)。

所述結果顯示了,按自豎直定向傾斜45°內定向地啟動本裝置/配方或者吸入計量的劑量與沿豎直定向地啟動吸入器和吸入計量的劑量相比不會改變劑量的傳送分布圖。

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