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一種基于絡合包覆的藥物納米粒制劑及制備方法和用途.pdf

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一種 基于 絡合 藥物 納米 制劑 制備 方法 用途
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摘要
申請專利號:

CN201410140885.5

申請日:

20140409

公開號:

CN103948934A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/48,A61K9/14,A61K9/19,A61P35/00 主分類號: A61K47/48,A61K9/14,A61K9/19,A61P35/00
申請人: 中國科學院過程工程研究所
發明人: 閆學海,沈桂芝,陳成軍,鄒千里,馬光輝
地址: 100190 北京市海淀區中關村北二條1號
優先權: CN201410140885A
專利代理機構: 北京科迪生專利代理有限責任公司 代理人: 成金玉;楊學明
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410140885.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種基于絡合包覆的難溶性藥物納米粒制劑及制備方法和用途,所述制劑中包含難溶性藥物、多酚類化合物及金屬離子形成的絡合物;首先采用溶劑交換得到難溶性藥物顆粒的懸浮液,然后利用多酚類化合物與金屬離子的快速絡合作用,在藥物顆粒表面形成穩定的包覆層,獲得穩定的難溶性藥物納米粒制劑。本發明還公開了由此獲得的難溶性藥物的單分散納米粒制劑以及其用途。本發明的難溶性藥物納米粒制劑粒徑大小可控、分布均勻、載藥率高、穩定性好。

權利要求書

1.一種基于絡合包覆的難溶性藥物納米粒制劑,其特征在于:所述制劑中包含難溶性藥物、多酚類化合物及金屬離子形成的絡合物;其中:所述的難溶性藥物為脂溶性而水中溶解差的藥物,所述難溶性藥物的質量百分比含量為10%-90%;所述難溶性藥物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、姜黃素、尼莫地平、齊墩果酸、丹參酮IIA、O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇、5-氨基酮戊酸、原卟啉IX、維替泊芬、單天冬胺酰基二氫卟吩、四苯基卟啉中的一種或它們中任意兩種以上的混合物;所述多酚類化合物及金屬離子形成的絡合物是由多酚類化合物及金屬離子絡合形成,其質量百分比為90%-10%;所述多酚類化合物即兒茶酚類化合物;所述多酚類化合物為單寧酸、黑荊樹單寧、橡椀單寧、兒茶酚、沒食子酸中的一種或它們中任意兩種以上的混合物;所述金屬離子所述金屬離子為亞鐵離子、鐵離子、銅離子、鋅離子、鋁離子、鈷離子、鈣離子、鈦離子中的一種或它們中任意兩種以上的混合物,優選為亞鐵離子、鐵離子、銅離子。2.根據權利要求1所述的難溶性藥物納米粒制劑,其特征在于:所述難溶性藥物納米粒的平均粒徑為50-1000nm,優選60-500nm或50-400nm,更優選80-200nm。3.根據權利要求1或2所述的難溶性藥物納米粒制劑,其特征在于:所述難溶性藥物的質量百分比含量為20%-80%,優選40%-80%;所述多酚類化合物及金屬離子形成絡合物的質量百分比含量為20%-80%,優選20%-60%。4.權利要求1-3任意之一所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于包括如下步驟:(1)配置難溶性藥物的有機溶劑溶液、多酚類化合物的水溶液以及金屬離子的水溶液;所述難溶性藥物在有機溶劑中的體積質量濃度為1-200mg/mL,所述多酚類化合物在水中的體積質量濃度為1-200mg/mL,所述金屬離子在水中的體積質量濃度為1-200mg/mL;(2)在壓力或剪切力條件下,將上述難溶性藥物的有機溶劑溶液加入到1-10000倍體積、優選10-1000倍體積的水溶液中,通過溶劑交換得到含有難溶性藥物顆粒的懸浮液;所述的壓力或剪切力條件由攪拌器、細胞粉碎儀、混合器、振蕩器和與之類似儀器所提供;(3)向步驟(2)所制得的懸浮液中加入多酚類化合物水溶液;所述多酚類化合物水溶液中多酚類化合物與步驟(2)中難溶性藥物的有機溶劑中難溶性藥物的質量比為0.01-20;(4)向步驟(3)所制得的懸浮液中加入金屬離子的水溶液,并攪拌或超聲0.1-10分鐘得到穩定的難溶性藥物納米粒溶液制劑;所述金屬離子的水溶液中金屬離子與步驟(3)中多酚類化合物水溶液中多酚類化合物的質量比為0.01-5;(5)將步驟(4)所制得的穩定的難溶性藥物納米粒制劑經過脫水處理,得到難溶性藥物納米粒干粉制劑。5.根據權利要求4所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(1)中難溶性藥物在有機溶劑中的體積質量濃度為10-100mg/mL,所述多酚類化合物在水中的體積質量濃度為10-100mg/mL,所述金屬離子在水中的體積質量濃度為10-100mg/mL。6.根據權利要求4所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于:步驟(1)中所述的有機溶劑為能與水互溶的有機溶劑,為乙醇、丙酮、二甲基亞砜、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇中的一種或它們中任意兩種以上的混合物。7.根據權利要求4所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于:所述聚乙二醇包括PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG2000或PEG4000。8.根據權利要求4所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于:所述(4)中向步驟(3)所制得的懸浮液中加入金屬離子的水溶液,并攪拌或超聲0.1-3分鐘。9.根據權利要求4所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(5)中所述脫水處理為離心、冷凍干燥、噴霧干燥或減壓蒸餾。10.權利要求1-9任意之一所述的難溶性藥物納米粒制劑在制備治療疾病藥物中的應用。

說明書

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域,涉及納米載體在生物技術領域的應用,具體公開了一種基于絡合包覆的藥物納米粒制劑、其制備方法和用途,所制備的納米藥物具有高的載藥量和良好的生物學性能。?

技術背景

近年來,高通量篩選技術的快速發展,使得大量具有活性的化合物藥物被開發和利用。但其中40%以上的藥物存在難溶性問題,這一比例在人工合成的藥物中,更是高達60%以上,這給臨床給藥帶來了極大的阻礙。眾所周知,微粒藥物的溶解度和溶出速率將隨著表面積的增大而增加,因此大量采取機械研磨和沉淀法得到難溶性納微米藥物顆粒的專利方法涌現(專利文獻CN101094659A、專利文獻US5145684、專利文獻US5534270、專利文獻US6908626、專利文獻101568330A和專利文獻CN103251558A)。但單純的納微米化并未徹底改變藥物顆粒表面的疏水特性,當其重新分散到水中時,易發生聚集,不宜于其臨床使用。由此可見,有效的提高難溶性藥物的生物利用度,還需要尋求合適的材料或策略改善難溶性藥物在水中的分散性能。?

基于上述原因,研究人員不斷地開發納米級的穩定藥物體系,新型制劑。例如:專利文獻CN102302786A公開了β-環糊精聚合物-難溶性藥物紫杉醇包合物的制備方法。其中使用了β-環糊精作為包合材料,β-環糊精價格便宜,制備方便,制備成為包合物后穩定性和溶解性都有極大提高,但是β-環糊精本身有腎毒性和溶血性,不能用于靜脈注射,極大地制約了其制劑的臨床應用。專利文獻CN102218019A公開了一種高壓靜電噴霧制備疏水性藥物納米顆粒狀固體分散體的方法。但該法要求難溶性藥物必須與聚合物具有共溶劑,同時,聚合物必須在共溶劑中具有良好的成絲性能,因此該法具有一定的局限性。專利文獻CN102125521A公開了一種難溶性藥物紫杉醇乳劑、其制備方法及用途。但乳劑屬于熱力學不穩定的非均相分散系統,容易發生氧化、酸敗、分層、絮凝、轉相、合并和破壞,極大地限制了藥效的發揮。專利文獻CN103027897A公開了一種冰模板法制備單分散性難溶藥物納米顆粒的方法。但該法制備的藥物納米顆粒缺乏保護介質,再次分散在水溶液中易發生聚集,不宜于臨床使用。專利文獻CN103251558A公開了通過溶劑交換法得到難溶性藥物納米顆?粒懸浮液,然后通過Au種介導的還原反應在納米顆粒的表面生長一層Au殼,得到穩定的難溶性藥物顆粒。但該法金屬Au的引入,存在成本高,不易推廣的缺陷。因此,簡單易行,具有普適性的制劑方法和載藥量高,生物利用度高的藥物制劑亟待開發。?

發明內容

本發明的技術解決問題:克服現有技術的不足,目的是提供基于絡合包覆的難溶性藥物納米粒制劑、其制備方法和用途。本發明利用含有兒茶酚基團的化合物與多價金屬離子的快速絡合作用,在藥物顆粒表面形成穩定的包覆層,獲得穩定的難溶性藥物納米粒制劑。納米粒制劑可使非水溶的藥物形成水溶性的納米顆粒,形成的納米顆粒具有粒徑分布均勻、大小可控的特點,同時還具有穩定、載藥量高的特點。?

為達此目的,本發明采用以下技術方案:?

第一方面,本發明提供一種基于絡合包覆的難溶性藥物納米粒制劑,所述制劑中包含難溶性藥物、多酚類化合物及金屬離子形成的絡合物;其中:?

所述的難溶性藥物為脂溶性而水中溶解差的藥物,所述難溶性藥物的質量百分比含量為10%-90%;所述難溶性藥物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、姜黃素、尼莫地平、齊墩果酸、丹參酮IIA、O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇、5-氨基酮戊酸、原卟啉IX、維替泊芬、單天冬胺酰基二氫卟吩、四苯基卟啉中的一種或它們中任意兩種以上的混合物;?

所述多酚類化合物及金屬離子形成的絡合物是由多酚類化合物及金屬離子絡合形成,其質量百分比為90%-10%;?

所述多酚類化合物即兒茶酚類化合物;所述多酚類化合物為單寧酸、黑荊樹單寧、橡椀單寧、兒茶酚、沒食子酸中的一種或它們中任意兩種以上的混合物;?

所述金屬離子所述金屬離子為亞鐵離子、鐵離子、銅離子、鋅離子、鋁離子、鈷離子、鈣離子、鈦離子中的一種或它們中任意兩種以上的混合物,優選為亞鐵離子、鐵離子、銅離子。?

所述難溶性藥物納米粒的平均粒徑為50-1000nm,優選60-500nm或50-400nm,更優選80-200nm。?

所述難溶性藥物的質量百分比含量為20%-80%,優選40%-80%;所述多酚類化合物及金屬離子形成絡合物的質量百分比含量為20%-80%,優選20%-60%。?

第二方面,本發明提供第一方面所述難溶性藥物納米粒制劑的制備方法,所述的制備方法包括如下步驟:?

(1)配置難溶性藥物的有機溶劑溶液,多酚類化合物的水溶液以及金屬離子的水溶液;?

(2)在壓力或剪切力條件下,將上述難溶性藥物的有機溶劑溶液加入到1-10000倍體積、優選10-1000倍體積的水溶液中,通過溶劑交換得到含有難溶性藥物顆粒的懸浮液;?

(3)向步驟(2)所制得的懸浮液中加入多酚類化合物水溶液;?

(4)向步驟(3)所制得的懸浮液中加入金屬離子的水溶液,并攪拌或超聲0.1-10分鐘,優選0.1-3分鐘后,得到穩定的難溶性藥物納米粒溶液制劑;?

(5)將步驟(4)所制得的穩定的難溶性藥物納米粒制劑經過脫水處理,得到難溶性藥物納米粒干粉制劑;?

作為優選,步驟(1)中所述難溶性藥物在有機溶劑中的體積質量濃度為1-200mg/mL、優選為10-100mg/mL,所述多酚類化合物在水中的體積質量濃度為1-200mg/mL、優選為10-100mg/mL,所述金屬離子在水中的體積質量濃度為1-200mg/mL、優選為10-100mg/mL;?

作為優選,步驟(1)所述的有機溶劑為能與水互溶的有機溶劑,可以是乙醇、丙酮、二甲基亞砜、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇(PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000)中的一種或它們中任意兩種以上的混合物。?

作為優選,步驟(2)中所述的壓力或剪切力條件由攪拌器、細胞粉碎儀、混合器、振蕩器和與之類似儀器所提供;?

作為優選,步驟(3)中所述多酚類化合物水溶液中多酚類化合物與步驟(2)中難溶性藥物的有機溶劑中難溶性藥物的質量比為0.01-20;?

作為優選,步驟(4)中所述金屬離子的水溶液中金屬離子與步驟(3)中多酚類化合物水溶液中多酚類化合物的質量比為0.01-5;?

作為優選,步驟(5)中所述脫水處理為離心、冷凍干燥、噴霧干燥或減壓蒸餾。?

第三方面,本發明提供了基于絡合包覆的難溶性藥物納米粒制劑的應用,本發明的制劑通過本領域已知的常規途徑給與患者、包括但不限于哺乳動物、如人,常規給藥途徑包括但不限于靜脈注射、局部涂抹、口服給藥。?

本發明的有益效果是:?

(1)實驗條件溫和,操作簡單,不需要使用任何的毒性溶劑和添加劑,無需復雜的合成和制備過程;?

(2)制備時間短,效率高;?

(3)形貌和尺寸均勻可調且易于控制(其中納米顆粒的粒徑為50-1000nm),適合產業化生產;?

(4)藥物納米顆粒本身作為“載體”,因此載藥量可高達90%;?

(5)該方法應用面廣,具有普適性,對于一系列難溶性藥物均適用。?

綜上所述,本發明是一種操作簡單、成本低、產率高、納米藥物組分和比例可調、尺寸形貌可控、粒徑分布窄、對環境無污染及具有普適性的納米藥物制備方法,為新一代高載藥量的抗癌藥物制劑的研制及應用研究提供物質基礎與技術保障,可用于癌癥診斷和治療領域,具有廣泛的應用前景。?

上述說明僅是本發明技術方案的概述,為了能夠更清楚了解本發明的技術手段,并可依照說明書的內容予以實施,以下以本發明的較佳實施例并配合附圖詳細說明如后。本發明的具體實施方式由以下實施例及其附圖詳細給出。?

附圖說明

圖1為本發明中實施例中所制備納米顆粒的粒徑分布圖,其中(a)為實施例1、(b)為實施例2、(c)為實施例3、(d)為實施例6、(e)為實施例15及(f)為實施例16中所制備納米顆粒的粒徑分布圖;?

圖2為本發明中實施例所制備納米顆粒的Zeta電位圖,其中a為實施例1、b為實施例2、c為實施例8及d為實施例10中所制備納米顆粒的Zeta電位圖;?

圖3為本發明中所制備納米顆粒的掃描電子顯微鏡照片,其中(a)為實施例1、(b)為實施例2、(c)為實施例5及(d)為實施例7中所制備納米顆粒的掃描電子顯微鏡照片;?

圖4為本發明中實施例1所制備納米顆粒的透射顯微鏡照片;?

圖5為本發明中實施例4所制備納米顆粒的透射顯微鏡照片;?

圖6為本發明中實施例1及對比例1中所制備裝載紫杉醇藥物納米顆粒(P1)及空白載體(P2)與藥物紫杉醇(P3)的傅立葉紅外光譜圖;?

圖7為本發明中實施例1及對比例1中所制備裝載紫杉醇藥物納米顆粒(P1)及空白載體(P2)與藥物紫杉醇(P3)的X-射線衍射譜圖;?

圖8為本發明中實施例14中體外評價實施例1及對比例1中所制備裝載紫杉醇藥物納米粒制劑(P1)及空白載體(P2)與臨床制劑Taxol(T1)及其溶劑(S1)的細胞毒性結果;?

具體實施方式

針對現有技術存在的問題,本發明所用的多酚類化合物中存在多種藥物結合位點,對不同種類的藥物均能有效負載;同時其具有水溶性高、穩定性好、可降解等特點,其生物相容性高,已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于人體,因此多酚類化合物可作為藥物包覆材料使用。多酚類化合物,一方面可提高難溶性藥物的溶解度,并改善藥物的代謝動力學。通過控制藥物顆粒的尺寸,提高其被動靶向作用;另一方面,多酚類化合物表面富含酚?羥基基團,與不同電性表面均具有很高的親合性,從而提高被包覆藥物顆粒的人體吸收率,顯著提高藥效。?

下面結合附圖及具體實施例詳細介紹本發明。但以下的實施例僅限于解釋本發明,本發明的保護范圍應包括權利要求的全部內容,不僅僅限于本實施例。:?

實施例1:?

配置體積質量濃度為40mg/mL的紫杉醇的乙醇溶液,體積質量濃度為80mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的FeCl2的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液(濃度為80mg/mL)和1ml體積質量濃度為20mg/mL?FeCl2的水溶液;并持續超聲30秒后,得到穩定的紫杉醇納米粒溶液制劑;將懸濁液離心,得到紫杉醇的納米顆粒粉末。?

所得納米顆粒的粒徑分布如附圖1(a);測到納米顆粒的Zeta電勢為-21.7eV(附圖2中的a),表明其帶負電荷;掃描電子顯微鏡照片如附圖3(a);透射電子顯微鏡圖片如附圖4;結果顯示,所制備納米顆粒具有良好的分散性。?

實施例2:?

配置體積質量濃度為2mg/mL的紫杉醇的甘油溶液,體積質量濃度為200mg/mL的沒食子酸的水溶液以及體積質量濃度為2mg/mL的CuSO4的水溶液;在超聲條件下,將10ml的上述紫杉醇的甘油溶液加入到100ml水中,得到含有紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的沒食子酸水溶液(濃度為200mg/mL)和1ml體積質量濃度為2mg/mL?CuSO4的水溶液;并持續超聲5秒后,得到穩定的紫杉醇納米粒溶液制劑;?

所得納米顆粒的粒徑分布如附圖1(b);測到納米顆粒的Zeta電勢為-24.3eV(附圖2中的b)。所得納米顆粒的掃描電子顯微鏡圖片如附圖3(b)。?

實施例3:?

配置體積質量濃度為2mg/mL的多烯紫杉醇的乙醇溶液,體積質量濃度為80mg/mL的兒茶酚的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的草酸鋅的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述多烯紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有多烯紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的兒茶酚水溶液(濃度為80mg/mL)和1ml體積質量濃度為20mg/mL草酸鋅的水溶液;并持續超聲30秒后,得到穩定的多烯紫杉醇納米粒溶液制劑;?

所得納米顆粒的粒徑分布圖如附圖1(c)。?

實施例4:?

配置體積質量濃度為4mg/mL的原卟啉IX的苯甲醇溶液,體積質量濃度為10mg/mL的橡椀單寧的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的AlCl3的水溶液;在攪拌條件下,將1ml的上述原卟啉IX的苯甲醇溶液加入到100ml水中,得到含有原卟啉IX顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的橡椀單寧水溶液和1ml體積質量濃度為20mg/mL?AlCl3的水溶液;并持續超聲60秒后,得到穩定的原卟啉IX納米粒溶液制劑;透射電子顯微鏡圖片如附圖5;?

實施例5:?

配置體積質量濃度為2mg/mL的四苯基卟啉的乙醇溶液,體積質量濃度為50mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的CoCl2的水溶液;在振蕩條件下,將1ml的上述四苯基卟啉的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有四苯基卟啉顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液和1ml體積質量濃度為20mg/mL?CoCl2的水溶液;并持續超聲80秒后,得到穩定的四苯基卟啉納米粒溶液制劑;?

所得納米顆粒的掃描電子顯微鏡圖片如附圖3(c)。?

實施例6:?

配置體積質量濃度為200mg/mL的阿霉素的乙醇溶液,體積質量濃度為40mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為10mg/mL的CaSO4的水溶液;在細胞粉碎儀條件下,將0.1ml的上述阿霉素的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有阿霉素顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液和1ml體積質量濃度為10mg/mL?CaSO4的水溶液;并持續粉碎60秒后,得到穩定的阿霉素納米粒溶液制劑;所得納米顆粒的粒徑分布圖如附圖1(d)。?

實施例7:?

將一定量姜黃素分散在PEG200中,得到體積質量濃度為40mg/mL的姜黃素溶液,配置體積質量濃度為80mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的FeCl2的水溶液;在攪拌條件下,將1ml的上述姜黃素溶液加入到100ml水中,得到含有姜黃素顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液和1ml體積質量濃度為20mg/mL?FeCl2的水溶液;并持續攪拌20秒后,得到穩定的姜黃素納米粒溶液制劑;所得納米顆粒的掃描電子顯微鏡圖片如附圖3(d)。?

實施例8:?

配置體積質量濃度為1mg/mL的O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇的乙醇溶液,體積質?量濃度為10mg/mL的黑荊樹單寧的水溶液以及體積質量濃度為4mg/mL的FeCl3的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇溶液加入到100ml水中,得到含有O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液和1ml體積質量濃度為20mg/mL?FeCl3的水溶液;并持續超聲20秒后,得到穩定的O-(氯乙酰氨甲酰基)煙曲霉素醇納米粒溶液制劑;測到納米顆粒的Zeta電勢為-27.1eV(附圖2中的c)?

實施例9:?

配置體積質量濃度為20mg/mL的尼莫地平的二甲基亞砜溶液,體積質量濃度為80mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的CuCl2的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述尼莫地平的二甲基亞砜溶液加入到100ml水中,得到含有紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液(濃度為80mg/mL)和1ml體積質量濃度為20mg/mL?CuCl2的水溶液;并持續超聲180秒后,得到穩定的尼莫地平納米粒溶液制劑;所得納米顆粒的粒徑為178.4nm;?

實施例10:?

配置體積質量濃度為40mg/mL的齊墩果酸的乙醇溶液,體積質量濃度為200mg/mL的沒食子酸的水溶液以及體積質量濃度為200mg/mL的FeCl2的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述齊墩果酸的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有齊墩果酸顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的沒食子酸水溶液和1ml體積質量濃度為20mg/mL?FeCl2的水溶液;并持續超聲120秒后,得到穩定的齊墩果酸納米粒溶液制劑;所得納米顆粒的粒徑為228.7nm;測到納米顆粒的Zeta電勢為-23.2eV(附圖2中的d);?

實施例11:?

配置體積質量濃度為40mg/mL的丹參酮IIA的乙醇溶液,體積質量濃度為80mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的FeCl2的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述紫杉醇的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液(濃度為80mg/mL)和1ml體積質量濃度為20mg/mL?FeCl2的水溶液;并持續超聲30秒后,得到穩定的丹參酮IIA納米粒溶液制劑;將懸濁液高速離心,得到丹參酮IIA納米顆粒粉末。所得納米顆粒的粒徑為52.3nm;?

實施例12:?

配置體積質量濃度為40mg/mL的單天冬胺酰基二氫卟吩的乙醇溶液,體積質量濃度為20mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為5mg/mL的TiCl4的水溶液;在超聲條件下,?將1ml的上述單天冬胺酰基二氫卟吩的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有單天冬胺酰基二氫卟吩顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液和1ml體積質量濃度為5mg/mL?TiCl4的水溶液;并持續超聲30秒后,得到穩定的單天冬胺酰基二氫卟吩納米粒溶液制劑;所得納米顆粒的粒徑為328.4nm;?

實施例13:?

配置體積質量濃度為40mg/mL的維替泊芬的乙醇溶液,體積質量濃度為80mg/mL的單寧酸的水溶液以及體積質量濃度為20mg/mL的FeCl2的水溶液;在超聲條件下,將1ml的上述維替泊芬的乙醇溶液加入到100ml水中,得到含有紫杉醇顆粒的分散體系;迅速向上述分散體系中,分別加入1ml的單寧酸水溶液(濃度為80mg/mL)和1ml體積質量濃度為20mg/mLFeCl2的水溶液;并持續超聲30秒后,得到穩定的維替泊芬納米粒溶液制劑;將懸濁液高速離心,得到維替泊芬納米顆粒粉末。所得納米顆粒的粒徑為632.7nm;?

對比例1?

為了檢驗所用材料的安全性,將實施例1中的紫杉醇的乙醇溶液替換為等體積的乙醇溶劑加入到100ml水中。按照實施例1中的步驟,制備得到空白的載體材料溶液。將實施例1(P1)及空白載體材料溶液(P2)離心干燥后,進行X-射線衍射譜圖和傅里葉紅外光譜表征,并與紫杉醇(P3)進行對比。所得結果如附圖5和圖6。結果顯示紫杉醇被有效負載與納米顆粒中?

對比例1所得到的載體溶液用于下面的體外細胞毒性實驗。?

實施例14:體外細胞毒性實驗?

以實施例1中所得的紫杉醇納米制劑為例,與對比例1中的空白顆粒及臨床制劑Taxol及其溶劑為對照,進行體外細胞毒性實驗。步驟如下:Hela細胞按照每孔10000個接種于96孔板中,37℃下孵育24h后,添加不同濃度上述待測制劑。48h后,用MTT試劑測定不同給藥濃度對細胞的殺傷毒性的影響,結果如圖7所示,空白載體溶液對細胞無明顯的殺傷毒性,展示出良好的生物相容性,而載藥后的制劑與臨床制劑有相當的殺傷效果。臨床制劑Taxol的溶劑的細胞毒性要明顯高于本發明中載體材料的毒性,因此本發明制劑具有更優的應用價值。?

實施例15:納米粒的離心干燥再分散?

將實施例1中制備好的納米粒溶液高速離心,收集固體,干燥后即得紫杉醇納米顆粒干粉。干粉外表平整,質地細膩,能快速復溶于水中,測得粒徑保持良好,沒有沉淀和聚集的現象發生。測得復溶于水的納米粒粒徑分布如附圖1(e)。?

實施例16:納米粒的凍干?

將實施例2中制備好的納米粒溶液在-40℃下預凍4h,然后在冷阱溫度為-40℃條件下,真寬度為150mBar條件下,冷凍干燥24h,即得紫杉醇納米粒凍干粉。凍干粉外表平整,質地細膩,能快速復溶于水中,測得粒徑保持良好,沒有沉淀和聚集的現象發生,測得復溶于水的納米粒粒徑分布如附圖1(f)。?

需要說明的是,按照本發明上述各實施例,本領域技術人員是完全可以實現本發明獨立權利要求及從屬權利的全部范圍的,實現過程及方法同上述各實施例;且本發明未詳細闡述部分屬于本領域公知技術。?

顯然,本發明的上述實施例僅是為清楚地說明本發明所作的舉例,而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說,在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無法對所有的實施方式予以窮舉。凡是屬于本發明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之列。?

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