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一種含有赤芍和Β內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物.pdf

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一種 含有 赤芍 內酰胺 抗菌 畜禽 復方 藥物
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摘要
申請專利號:

CN201410202810.5

申請日:

20140514

公開號:

CN103948930A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K45/00,A61K36/71,A61P31/04,A61K31/43,A61K31/546 主分類號: A61K45/00,A61K36/71,A61P31/04,A61K31/43,A61K31/546
申請人: 廣西大學
發明人: 司紅彬,黃凱,夏娟,鄒知明,王秋華,孫燕杰,宋劍武,徐素萍,潘婕,鄭艷青
地址: 530004 廣西壯族自治區南寧市西鄉塘區大學路100號
優先權: CN201410202810A
專利代理機構: 廣西南寧公平專利事務所有限責任公司 代理人: 韋錦捷
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410202810.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,由以下重量份的原料組成:β-內酰胺類抗菌藥3-30份,赤芍5-200份;所述的β-內酰胺類抗菌藥為阿莫西林、頭孢曲松鈉或頭孢噻呋鈉。本發明能夠逆轉細菌對抗菌藥的耐藥性,從而提高抗菌藥的治療效果。按常規方法將該復方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑,按照0.1-7g主藥/kg飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂,可大幅降低用藥成本和藥物殘留,為養殖戶創造更高的經濟效益,同時也確保了食品安全。

權利要求書

1.一種含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,其特征在于,由以下重量份的原料組成:β-內酰胺類抗菌藥3-30份,赤芍5-200份。2.根據權利要求1所述的含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,其特征在于,所述的β-內酰胺類抗菌藥為阿莫西林、頭孢曲松鈉或頭孢噻呋鈉。3.根據權利要求1所述的含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,其特征在于,所述的復方藥物由以下重量份的原料組成:阿莫西林3-20份和赤芍40-180份,或頭孢噻呋鈉3-25份和赤芍30-190份。4.根據權利要求1-3中任一項所述的含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,其特征在于,所述的復方藥物制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。

說明書

技術領域

本發明屬于畜禽大腸桿菌和沙門氏菌感染治療技術領域,尤其涉及一種含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物。

背景技術

禽沙門氏菌病(Avian?salmonellosis)是由沙門氏菌屬中的一種或多種沙門氏菌所引起的禽類疾病的總稱。根據病原體抗原結構的不同可分為3類:雞白痢、禽傷寒和禽副傷寒。其中雞白痢和禽傷寒沙門氏菌有宿主特異性,主要引起雞和火雞發病;而禽副傷寒沙門氏菌則能廣泛感染多種動物和人,受其污染的家禽及其產品是人類沙門氏菌感染和食物中毒的主要來源之一。禽沙門氏菌病常形成相當復雜的傳播循環。病禽和帶菌禽是主要的傳染源,可通過消化道、呼吸道或眼結膜水平傳播,經卵垂直傳播后可感染幼禽,引起大部分死亡,家禽長期帶菌,而后產出帶菌的卵子,若以此作為種蛋來孵化,則可周而復始的代代相傳,致使禽沙門氏菌病在雞群中很難凈化,造成嚴重的經濟損失。由于沙門氏菌在雞群中污染面大,且易產生耐藥性,目前市場上的疫苗免疫效果均不理想。因此,種雞群檢疫、藥物控制、環境消毒凈化、加強飼養管理和衛生防疫仍是控制和防止沙門氏菌進入食物鏈的根本措施。雛雞出殼后飲用0.01%高錳酸鉀溶液或其他藥物1~2天進行藥物預防。該菌對常用藥物產生耐藥性,逼迫生產中不得不進行各種藥物交替使用,以求更好的控制耐藥菌。目前該菌對氨基糖苷類藥物產生較強的耐藥性,氨基糖苷類鈍化酶是對這些抗菌藥物分子中某些保護抗菌活性所必需的基團進行修飾,使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷酰基轉移酶(AAC)、氨基糖苷腺苷酰基轉移酶(AAD)、氨基糖苷磷酸轉移酶(APH)、腺核苷轉移酶(ANT)等。目前已經在許多氨基糖苷類的耐藥菌中發現了不同特性的鈍化酶。

大腸桿菌是常見的條件致病菌,也是常發的一種疾病,它可原發引起雞急性敗血癥、腹膜炎、肝炎、肺炎、腸炎等多部位嚴重感染,亦可繼發或混發于病毒病,給養殖業造成巨大的經濟損失。阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻呋、頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等β-內酰胺環類抗生素是防治該病的常用的重要藥物,隨著養殖規模集約化程度愈來愈大,用藥愈來愈泛濫,其耐藥菌株愈來愈多,關于大腸桿菌耐藥性的報道也較多。研究證實,耐藥的主要機制之一是產生β-內酰胺酶,尤其是超廣譜β-內酰胺酶(Extended-Spectrumβ-lactamase,ESBLs),該酶能較強和快速地水解β-內酰胺環,使這類抗生素喪失抗菌活性。ESBLs是β-內酰胺酶的最主要酶型,它不僅對頭孢三代和氨曲南耐藥,而且對氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類呈交叉耐藥,僅對碳青霉烯類、頭霉烯類藥物敏感。許多文獻已經報道大腸桿菌的多重耐藥性與產生ESBLs有密切關系,國內外對之較為關注。發明人最近開展了食品動物源致病菌ESBLs的檢測、提取、酶對抗生素的水解率及舒巴坦、他唑巴坦以及中藥的抑酶保護作用等研究,對部分ESBLs大腸桿菌的藥敏試驗表明,其多重耐藥率明顯高于非ESBLs菌株。另外,結果還表明產ESBLs菌株不僅對頭孢噻呋等第三代頭孢菌素嚴重耐藥,而且亦對氟喹諾酮類、氨基糖苷類和磺胺類、磷霉素等多種抗菌藥耐藥,呈嚴重的多重耐藥。發明人在產ESBLs菌株中分離到耐磷霉素產fosA3耐藥基因的大腸桿菌,更加強了細菌的耐藥性。

沙門氏菌和大腸桿菌的耐藥性造成養殖戶用藥成本增加,治療療程延長,畜禽死亡率增加,給生產帶來較大經濟損失,并且增加畜禽藥物殘留風險。因此,實際生產中亟需一種對無論是否耐藥的沙門氏菌和大腸桿菌都能有較好治療作用的藥物,并能縮短治療療程,減少死亡率,降低經濟損失且降低藥物殘留,為養殖戶創造更高的經濟效益,也保障人類的健康安全。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,它能夠較快地殺死細菌,克服抗菌藥治療由于耐藥性問題造成的療效差、用量大、殘留高和成本高的缺陷,避免了單純中藥殺菌譜窄、殺菌慢的問題。

為解決以上技術問題,本發明采用以下技術方案:一種含有赤芍和β-內酰胺類抗菌藥的畜禽用復方藥物,由以下重量份的原料組成:β-內酰胺類抗菌藥3-30份,赤芍5-200份。

所述的β-內酰胺類抗菌藥為阿莫西林、頭孢曲松鈉或頭孢噻呋鈉。

進一步地,所述的復方藥物由以下重量份的原料組成:阿莫西林3-20份和赤芍40-180份,或頭孢噻呋鈉3-25份和赤芍30-190份。

所述的復方藥物制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。

所述的復方藥物的制備方法為:將赤芍粉碎過60目篩,再與粉末狀的抗菌藥混勻,按常規方法制備成散劑、片劑、口服液或顆粒劑。

針對目前畜禽大腸桿菌和沙門氏菌感染存在的耐藥性問題,發明人利用中藥赤芍與抗菌藥組成復方藥物。研究證明,抗菌藥中加入赤芍后,能夠逆轉細菌對抗菌藥的耐藥性,從而提高抗菌藥的治療效果。按常規方法將該復方藥物制成散劑、片劑、口服液或顆粒劑,按照0.1-7g主藥/kg飼料的添加量添加到畜禽飼料中進行飼喂,可大幅降低用藥成本和藥物殘留,為養殖戶創造更高的經濟效益,同時也確保了食品安全。

具體實施方式

一、赤芍對抗菌藥的耐藥逆轉作用研究

抗菌藥本身具有治療大腸桿菌和沙門氏菌的效果,但由于產耐藥基因的大腸桿菌和沙門氏菌具有較強的耐藥性,致使抗菌藥在正常的使用劑量情況下并未表現出較好的治療效果。

1、赤芍與抗菌藥混合后對大腸桿菌的耐藥抑制試驗

在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法,先測定了抗菌藥對產ESBLs和fosA3耐藥基因的大腸桿菌株的最小抑菌濃度和赤芍對產ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株的亞抑菌濃度,然后在培養基中加入亞抑菌濃度的赤芍再次使用微量試管二倍稀釋法培養測定抗菌藥的最小抑菌濃度;利用連續傳代法在加有同樣亞抑菌濃度赤芍和同樣濃度抗菌藥的培養基中對產ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌株進行傳代培養,直至觀測到的抗菌藥最小抑菌濃度與傳代前相比變小4倍以上,即可判斷為赤芍對抗菌藥具有耐藥逆轉作用。試驗結果統計如表1所示:

表1亞抑菌濃度(0.5g/mL)赤芍傳代引起產ESBLs和fosA3大腸桿菌西藥MIC的變化(μg/mL)。

由上表可知,抗菌藥對耐藥大腸桿菌的最小抑菌濃度均減小4倍以上,即可判斷是赤芍對產ESBLs和fosA3耐藥基因大腸桿菌具有耐藥逆轉作用。

2、赤芍與抗菌藥混合后對沙門氏菌的耐藥抑制試驗

在96孔板上采用微量試管二倍稀釋法,先測定了抗菌藥對耐藥沙門氏菌株的最小抑菌濃度和赤芍對耐藥沙門氏菌株的亞抑菌濃度,然后在培養基中加入亞抑菌濃度的赤芍再次使用微量試管二倍稀釋法培養測定抗菌藥的最小抑菌濃度;利用連續傳代法在加有同樣亞抑菌濃度赤芍和同樣濃度抗菌藥的培養基中對沙門氏菌耐藥株進行傳代培養,直至觀測到的抗菌藥最小抑菌濃度與傳代前相比變小4倍以上,即可判斷為赤芍對抗菌藥具有耐藥逆轉作用。試驗結果統計如表2所示:

表2亞抑菌濃度(0.5g/mL)赤芍傳代引起耐藥沙門氏菌西藥MIC的變化(μg/mL)。

由上表可知,抗菌藥對耐藥沙門氏菌的最小抑菌濃度均減小4倍以上,即可判斷是赤芍對耐藥沙門氏菌具有耐藥逆轉作用。

二、本發明復方藥物的應用實例

按照表3配方和以下方法制備實施例1-實施例8:將赤芍粉碎過60目篩后,作為基礎原料,再與粉末狀的抗菌藥按重量份比例放入混合器中混勻,按常規方法,將復方藥物制備成制劑產品。

表3實施例1-8的配方及制備劑型

編號 抗菌藥 赤芍 劑型 實施例1 阿莫西林3g 120g 片劑 實施例2 阿莫西林10g 90g 散劑 實施例3 阿莫西林14g 40g 口服液 實施例4 阿莫西林20g 180g 顆粒劑 實施例5 頭孢噻呋鈉13g 190g 片劑 實施例6 頭孢噻呋鈉15g 85g 散劑 實施例7 頭孢噻呋鈉3g 5g 口服液

實施例8 頭孢噻呋鈉25g 30g 顆粒劑

發明人將上述實施例獲得復方藥物產品進行了如下實驗:

1、實施例1-4所得的復方藥物產品對雞大腸桿菌疾病的療效實驗

臨床癥狀:廣西貴港某雞場,25日齡肉雞,雞群出現零星死亡,剖檢個別雞出現包心包肝病理變化,典型的大腸桿菌疾病特征。

實驗室診斷:取病變肝臟染片,革蘭氏染色,顯微鏡下觀察,可見紅色的革蘭氏陰性桿菌;初步判斷為大腸桿菌疾病。通過大腸桿菌培養,生化實驗鑒別,判斷小雞感染為大腸桿菌疾病,PCR擴增,證明產有TEM型的ESBLs耐藥基因。

試驗用藥方案:將發病雞群分成6組給藥,第一組用實施例1按照7g/kg飼料的添加量給藥,第二組用實施例2按照2g/kg飼料的添加量給藥,第三組用實施例3按照0.8g/kg飼料的添加量給藥,第四組用實施例4按照2g/kg飼料的添加量給藥;第五組用阿莫西林粉劑按照0.2g/kg飼料的添加量給藥,第六組用赤芍粗散劑按照4g/kg飼料的添加量給藥;以上六組用藥方案均持續使用5天。

效果反饋:第一組至第四組的雞群用藥后,病雞采食量上升,不再出現死雞,繼續使用3天,雞群基本痊愈;第五組的雞群用藥2天后,雞群多數仍不健康,仍有個別雞死亡,繼續使用3天,雞死亡現象仍沒有得到有效控制;第六組的雞群用藥2天后,雞群沒有太大的明顯改觀,繼續使用3天,雞死亡現象仍沒有得到有效控制。可見,含有赤芍的復方藥物療效優于單方。

2、實施例5-8所得的復方藥物產品對20日齡的肉鴨腹瀉的療效實驗

臨床癥狀:廣西南寧某鴨場,20日齡肉鴨,鴨群拉水樣糞便,糞便中有明顯的未消化的飼料。鴨群只吃料但不長,個別腹瀉嚴重的鴨逐漸的出現腳軟慢慢死亡。

剖檢病變:病死鴨脫水比較嚴重,個別鴨子還是挺大,鴨肝腫大、充血,部分鴨的肝臟上有白色膜,氣囊渾濁,初步診斷為大腸桿菌或鴨漿膜炎。

試驗用藥方案:發病鴨群分六組給藥,第一組用實施例5按照3g/kg飼料的添加量給藥,第二組用實施例6按照1.3g/kg飼料的添加量給藥,第三組用實施例7按照0.5g/kg飼料的添加量給藥,第四組用實施例8按照0.45g/kg飼料的添加量給藥;第五組用頭孢噻呋鈉粉劑按照0.2g/kg飼料的添加量給藥,第六組用赤芍粗散劑按照5g/kg飼料的添加量給藥;以上六組用藥方案均持續使用5天。

使用效果反饋:第一組至第四組用藥2天后,病鴨不再拉水樣糞便,糞便成形,不再出現死鴨,繼續使用3天,鴨群基本痊愈;第五組用藥2天后,鴨群效果不明顯,很多還是拉水樣糞便,含有未消化的飼料,繼續使用3天,稍微有些好轉,但沒有好徹底,稀水樣糞便還是出現,改用實施例6所得的復方藥物,繼續使用2天,才基本痊愈,再使用1天,糞便全部轉為正常;第六組用藥2天后,鴨沒有太大的明顯改觀,繼續使用3天,鴨死亡現象仍沒有得到有效控制。可見,含有赤芍的復方藥物對鴨腹瀉的療效優于單方。

3、實施例1-4獲得復方藥物產品對雞沙門氏菌疾病的療效實驗

臨床癥狀:廣西柳州某雞場,13日齡蛋雞,雞群出現下痢,排白色、糊狀稀糞,肛門周圍的絨毛被糞便污染,有石灰樣硬塊,有的發出痛苦的尖叫聲,有死亡現象。剖檢個別雞肝腫大呈暗紅色至深紫色,或略帶土黃色,質脆易破,表面散在或密布灰白、灰黃色壞死點,有時為紅色的出血點,典型的沙門氏菌疾病特征。

實驗室診斷:取病變肝臟染片,革蘭氏染色,顯微鏡下觀察,可見紅色的革蘭氏陰性桿菌;初步判斷為沙門氏菌疾病。通過沙門氏菌培養,生化實驗鑒別,判斷小雞感染為沙門氏菌疾病,藥敏試驗結果根據NCCLS標準判斷為耐藥株沙門氏菌。

試驗用藥方案:將發病雞群分成6組給藥,第一組用實施例1按照7g/kg飼料的添加量給藥,第二組用實施例2按照2g/kg飼料的添加量給藥,第三組用實施例3按照0.8g/kg飼料的添加量給藥,第四組用實施例4按照2g/kg飼料的添加量給藥;第五組用阿莫西林粉劑按照0.2g/kg飼料的添加量給藥,第六組用赤芍粗散劑按照4g/kg飼料的添加量給藥;以上六組用藥方案均持續使用5天。

效果反饋:第一組至第四組的雞群用藥后,病雞采食量上升,不再出現死雞,繼續使用3天,雞群基本痊愈;第五組的雞群用藥2天后,雞群多數仍不健康,仍有個別雞死亡,繼續使用3天,雞死亡現象仍沒有得到有效控制;第六組的雞群用藥2天后,雞群沒有太大的明顯改觀,繼續使用3天,雞死亡現象仍沒有得到有效控制。可見,含有赤芍的復方藥物療效優于單方。

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