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超級馬杜霉素在制備防治畜禽球蟲病藥物方面的應用.pdf

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超級 霉素 制備 防治 畜禽 球蟲病 藥物 方面 應用
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摘要
申請專利號:

CN201410176511.9

申請日:

20140429

公開號:

CN103948618A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/7048,A61P33/02,C07H17/04,C07H1/00 主分類號: A61K31/7048,A61P33/02,C07H17/04,C07H1/00
申請人: 河南孟成生物藥業股份有限公司
發明人: 任發強,梁建平,陶蕾,孟軍虎,徐靈芝,趙鳳舞,張賀義,賈忠
地址: 472500 河南省三門峽市靈寶市弘農路中段許家場1號
優先權: CN201410176511A
專利代理機構: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 代理人: 楊海霞;時立新
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410176511.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于畜禽用藥品技術領域,具體涉及一種超級馬杜霉素,其結構式如下所示:。本發明還公開了該超級馬杜霉素的合成方法及其在制備防治畜禽球蟲病藥物方面的應用,其抗球蟲效果好,過量不會造成畜禽中毒,適用范圍廣,可用于雞、鴨、鵪鶉、豬、牛、羊或馬等各種畜禽球蟲病的防治。

權利要求書

1.超級馬杜霉素????????????????????????????????????????????????在制備防治畜禽球蟲病藥物方面的應用。2.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述的畜禽為雞、鴨、鵪鶉、豬、牛、羊或馬。3.如權利要求2所述的應用,其特征在于,所述的雞為蛋雞、種雞、火雞或珍珠雞。

說明書

技術領域

本發明屬于畜禽用藥品技術領域,具體涉及一種超級馬杜霉素、合成方法及其在制備防治畜禽球蟲病藥物方面的應用。

背景技術

馬杜霉素(Ammonium),結構式如下所示:是一種馬杜拉放線菌產生的次級代謝產物,是世界上已發現的多種聚醚類抗生素中效力最強的攜帶離子型的抗球蟲抗生素。馬杜霉素首先由美國氰胺公司以“加福(CYGRO)”的商品名開發生產,1990年開始進入我國獸藥市場,?凡使用和試驗過的單位都對“加福”的抗球蟲效果表示滿意。但因進口藥物價格昂貴,?使得使用時提高了飼料的生產成本。目前,國內也有生產馬杜霉素的廠家。

雖然馬杜霉素具有使用效果顯著,防治療球蟲病作用突出,使用計量小等優點;但同時存在如下缺陷:1)使用目標范圍窄,僅用于雞球蟲病的防治,不能用于大多數的畜禽如鴨、豬、牛、羊等的使用。2)產品使用計量區間小。無論是美國加福還是國產馬杜霉素,其使用劑量為5ppm。使用時需準確控制藥品的添加,若劑量過低,則達不到較好的抗球蟲效果;但劑量若超過5ppm,就使雞出現中毒而造成大量的死亡。這樣在使用上述產品時,在飼料中準確添加及飼料混合的技術難度提高,增加了混勻難度,導致高品質產品不能有效的合理使用。因為在飼料中均勻精確摻加5ppm的藥物確非易事,尤其是對于一些小規模的飼料廠,這樣就限制了美國加福、國產馬杜霉素的使用和應用范圍。

發明內容

本發明目的在于提供一種超級馬杜霉素、制備方法及應用,該藥物抗球蟲效果好,過量不會造成畜禽中毒,適用范圍廣,可用于各種畜禽球蟲病的防治。

為了實現上述目的,本發明采用如下技術方案:

超級馬杜霉素,其結構式如下所示:

上述超級馬杜霉素的合成方法,其包括以下步驟:

取50g馬杜霉素和80ml冰醋酸于室溫條件下混合攪拌,加入116±10ml溫度為5±1℃的醋酸酐,再加入含催化劑的冰醋酸溶液,然后升溫至60-65℃反應50-80min,反應結束后,將產物轉入去離子水中,過濾,濾餅經洗滌、干燥后即得。

具體的講,所述的催化劑為甲烷磺酸(MSA);所述含催化劑的冰醋酸溶液是由0.5-1ml甲烷磺酸用8ml冰醋酸稀釋后獲得。所述醋酸酐與冰醋酸優選摩爾比為1:2.5。

本發明中,馬杜霉素購自河南孟成生物藥業股份有限公司;醋酸酐購自重慶川東化工;冰醋酸購自廣東汕頭西隴化工廠;催化劑甲烷磺酸(MSA)購自上海潤捷化學試劑有限公司。

所述超級馬杜霉素在制備防治畜禽球蟲病藥物方面的應用。

具體的,所述的畜禽包括雞、鴨、鵪鶉、豬、牛、羊或馬等。

所述的雞包括蛋雞、種雞、火雞或珍珠雞等。

本發明對馬杜霉素的結構進行改造,克服了馬杜霉素在使用過程中容易中毒的缺陷。改進后的超級馬杜霉素使用劑量區間大(5-15ppm均可),且使用效果優于目前進口或國產馬杜霉素的效果;過量也不會造成畜禽中毒;擴大了適用范圍,可用于雞、鴨、鵪鶉、豬、牛、羊或馬等各種畜禽的球蟲病的防治。

與其它攜帶離子型抗生素相比,本發明超級馬杜霉素具有以下主要優點:

1)肉雞體內無可檢量殘留。超級馬杜霉素在肉雞體組織內的半衰期約一天左右,?采用C標記的超級馬杜霉素連續飼喂肉雞至屠宰前,?停藥后所標記的化合物立即消失,在肉雞的所有組織中(?肝、腎、心臟、肌肉、脂肪、皮膚與骨骼)?均未發現可檢量殘留。如果按照使用說明的要求肉雞在出欄前五天停藥,?則完全可達到各個國家對肉雞進口的檢驗標準。

2)不污染環境。超級馬杜霉素可以在肉雞的排泄物中被降解,飼喂含有超級馬杜霉素飼料的肉雞所排出的分泌物,在常溫下12?周后即無可檢殘留,排泄物對土壤微生物的活動也沒有任何不良影響。

3)對使用目標禽畜安全。超級馬杜霉素預防球蟲病的使用劑量區間為5-15ppm(推薦劑量為5ppm),這樣與美國加福或國產馬杜霉素相比,使用時添加劑量略多于5ppm也不會造成畜禽中毒而大量死亡。對于中小型飼料廠來講,5-15ppm的劑量區間使飼料的添加和混勻難度顯著降低,使用其飼喂蛋雞、種雞、火雞、珍珠雞、鴨、鶴鶉、豬、牛、羊和馬等均未出現中毒癥狀,且抗球蟲效果好。

附圖說明

圖1為本發明實施例所得超級馬杜霉素的H1質譜圖;

圖2為本發明實施例所得超級馬杜霉素的C13質譜圖。

具體實施方式

????下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明,但本發明的保護范圍并不局限于此。

實施例1

超級馬杜霉素,其結構式如下所示:

上述超級馬杜霉素的合成方法,其包括以下步驟:

準確稱取50g馬杜霉素和80ml冰醋酸裝入1000?ml三口燒瓶中于室溫條件下混合攪拌2min,在5min內緩慢加入116ml溫度為5℃的醋酸酐。另取0.5ml?MSA用8ml冰醋酸稀釋后在10min內也加入到三口燒瓶中。升溫至60℃攪拌反應50?min。反應結束后,邊攪拌邊將產物倒入去離子水中(產物與去離子水的體積比為1:10),過濾,濾餅用去離子水洗滌以除去殘留雜質及MSA,然后在60℃真空干燥至恒重,得到51.3g白色超級馬杜霉素晶體。

實施例2

超級馬杜霉素,其結構式如下所示:

上述超級馬杜霉素的合成方法,其包括以下步驟:

準確稱取50g馬杜霉素和80ml冰醋酸裝入1000?ml三口燒瓶中于室溫條件下混合攪拌2min,在5min內緩慢加入116ml溫度為5℃的醋酸酐。另取0.5ml?MSA用8ml冰醋酸稀釋后在10min內也加入到三口燒瓶中。升溫至65℃攪拌反應60?min。反應結束后,邊攪拌邊將產物倒入去離子水中(產物與去離子水的體積比為1:10),過濾,濾餅用去離子水洗滌,然后在60℃真空干燥至恒重,得到53.6g白色超級馬杜霉素晶體。

實施例3

超級馬杜霉素,其結構式如下所示:

上述超級馬杜霉素的合成方法,其包括以下步驟:

準確稱取50g馬杜霉素和80ml冰醋酸裝入1000?ml三口燒瓶中于室溫條件下混合攪拌2min,在5min內緩慢加入116ml溫度為5℃的醋酸酐。另取1ml?MSA用8ml冰醋酸稀釋后在10min內也加入到三口燒瓶中。升溫至65℃攪拌反應60?min。反應結束后,邊攪拌邊將產物倒入去離子水中(產物與去離子水的體積比為1:10),過濾,濾餅用去離子水洗滌,然后在60℃真空干燥至恒重,得到52.4g白色超級馬杜霉素晶體。

使用效果試驗:

一、材料與方法

1.1??材料

超級馬杜霉素、國產馬杜霉素???由河南孟成生物藥業股份有限公司提供。

國產馬杜霉素菌絲體?????山東齊發藥業生產,市場采購。

進口馬杜霉素???美國氰胺公司的“加福(CYGRO)”,市場采購。

試驗動物???A?A?商品代雛雞??商品代火雞、珍珠雞、鴨等。

試驗單位???蘭州牧藥研究所

一)超級馬杜霉素、國產馬杜霉素、菌絲體及美國加福在肉雞上的試驗對比情況

試驗雞為A?A?商品代雛雞,出殼后飼養于經嚴格消毒的地面。12日齡時分組,每組1?0?只雞,按組稱重,飼養于噴燒過的鐵絲籠中。藥物以遞增法混入飼料中,給藥組從12日齡開始服藥,至試驗結束。試驗雞14日齡時進行人工感染10萬個柔嫩艾美耳球蟲抱子化卵囊。感染后第一至七天,每天觀察記錄雞的精神、食欲和糞便性狀等,死亡雞進行剖檢,查明死因。感染后第八天,試驗雞稱重后全部撲殺,觀察記錄每只雞盲腸病變,并刮取盲腸內容物,按組混勻后取2g,進行卵囊計數。各組試驗結果見表1。

試驗共分六組,具體為:不感染不給藥組、感染不給藥組、實施例1超級馬杜霉素5ppm組、國產馬杜霉素5ppm?組、國產馬杜霉素菌絲體5ppm組和美國加福5ppm組。

表1、不同藥物試驗組在肉雞上的試驗結果

由上述表1可以看出:本發明實施例1超級馬杜霉素具有較好的防治雞球蟲病效果。?在預防柔嫩艾美耳球蟲及肉雞增重方面,在劑量均為5ppm的條件下,國產馬杜霉素及菌絲體與美國加福的效果幾乎完全一致,而本發明的超級馬杜霉素效果明顯更好。

二)不同濃度的大劑量超級馬杜霉素、國產馬杜霉素、菌絲體及加福在肉雞上的試驗情況

試驗雞為A?A?商品代雛雞,出殼后飼養于經嚴格消毒的地面。12日齡時分組,每組1?0?只雞,按組稱重,飼養于噴燒過的鐵絲籠中。藥物以遞增法混入飼料中,給藥組從12日齡開始服藥,至試驗結束。試驗雞14日齡時進行人工感染10萬個柔嫩艾美耳球蟲抱子化卵囊。感染后第一至七天,每天觀察記錄雞的精神、食欲和糞便性狀等,死亡雞進行剖檢,查明死因。感染后第八天,試驗雞稱重后全部撲殺,觀察記錄每只雞盲腸病變,并刮取盲腸內容物,按組混勻后取2g,進行卵囊計數。各組試驗結果見表2。

試驗共分14組,具體為:不感染不給藥組、感染不給藥組、實施例1超級馬杜霉素5ppm組、實施例1超級馬杜霉素10ppm組、實施例1超級馬杜霉素15ppm組、國產馬杜霉素5ppm?組、國產馬杜霉素10ppm?組、國產馬杜霉素15ppm?組、國產馬杜霉素菌絲體5ppm組國產馬杜霉素菌絲體10ppm組、國產馬杜霉素菌絲體15ppm組、美國加福5ppm組、美國加福10ppm組和美國加福15ppm組。

表2、不同濃度的大劑量藥物在肉雞上的試驗結果

由表2可以看出,無論是國產馬杜霉素還是美國加福在短期內使用劑量在5ppm范圍內對肉雞的增重均無明顯差別,都具有較好的抗球蟲效果。但是,當使用計量在10?ppm以上時,美國加福與國產馬杜霉素產品,對雞體重有輕微影響,且15ppm的劑量可使雞死亡率大幅上升。而本發明超級馬杜霉素的10ppm、15ppm劑量組在試驗期間均未發生死亡,雞增重明顯,且雞的精神、飲食欲、糞便性狀等均不異常。由此可明顯看出,本發明超級馬杜霉素大劑量使用不會導致雞中毒,其效果明顯優于國產馬杜霉素和美國加福。

上述試驗結果也說明:國產馬杜霉素、美國加福使用時需要準確、嚴格控制其劑量為5ppm,否則輕微過量則會造成大量的畜禽中毒死亡。相比較來看,本發明超級馬杜霉素在使用時劑量不需精準控制,略微過量也不會導致畜禽中毒死亡,藥物與飼料混合時更簡單方便,更便于飼料廠尤其是中小型飼料廠的使用。

三)在推薦劑量5ppm條件下,超級馬杜霉素、國產馬杜霉素及美國加福在火雞、珍珠雞、鴨、豬上的試驗對比情況

將火雞、珍珠雞、鴨、豬人工感染10萬個柔嫩艾美耳球蟲抱子化卵囊進行試驗。不同的畜禽試驗均分為五組,具體為:不感染不給藥組、感染不給藥組、實施例1超級馬杜霉素5ppm組、國產馬杜霉素5ppm?組和美國加福5ppm組。

藥物以遞增法混入飼料中。火雞、珍珠雞和鴨給藥組從12日齡開始服藥,至試驗結束;火雞、珍珠雞和鴨均于14日齡時進行人工感染10萬個柔嫩艾美耳球蟲抱子化卵囊。試驗豬于28日齡時進行人工感染10萬個柔嫩艾美耳球蟲抱子化卵囊;豬給藥組從30日齡開始服藥,至試驗結束。

感染后第一至七天,每天觀察記錄試驗畜禽的精神、食欲和糞便性狀等,死亡后進行剖檢,查明死因。感染后第八天,試驗稱重后全部撲殺,觀察記錄每只畜禽盲腸病變,并刮取盲腸內容物,按組混勻后取2g,進行卵囊計數。火雞、珍珠雞、鴨和豬的試驗結果分別見表3、4、5和6。

表3、不同藥物試驗組在火雞上的試驗結果

表4、不同藥物試驗組在珍珠雞上的試驗結果

表5、不同藥物試驗組在鴨上的試驗結果

表6、不同藥物試驗組在豬上的試驗結果

由上述表3至6可以看出,雖然國產馬杜霉素和美國加福具有相對較好的抗球蟲效果,但試驗畜禽的死亡率普遍較高,即其對畜禽的死亡率影響較大,這可能是馬杜霉素的毒性影響所致。與國產馬杜霉素和美國加福相比較,本發明超級馬杜霉素具有極好的抗球蟲效果,且對試驗畜禽的體重、飼料報酬、死亡率等均沒有影響。

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