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具有三層結構的背襯和使用該背襯的水性貼劑.pdf

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具有 三層 結構 使用 水性
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摘要
申請專利號:

CN201180034426.3

申請日:

20110711

公開號:

CN103124555B

公開日:

20150826

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/70,A61K31/167,A61K31/192,A61K45/00 主分類號: A61K9/70,A61K31/167,A61K31/192,A61K45/00
申請人: 帝國制藥株式會社,東洋紡株式會社
發明人: 白井貞信,稻付昌弘,石榑美穗,磯田英夫,坂本浩之,戀田貴史,坂口浩康
地址: 日本香川縣
優先權: 2010-157988
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 龐立志;梁謀
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180034426.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及具有三層結構的背襯,其通過將用于保持膏體的內纖維層、具有通孔的膜層、和防止膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出的透氣性外纖維層粘貼到一起來制備,并且還涉及使用該背襯的可以長時間貼附的水性貼劑。

權利要求書

1.由三層構成的水性貼劑用背襯,其中具有通孔的膜層層合于內纖維層和透氣性外纖維層之間,該膜層是用熱針進行了穿孔處理的烯烴彈性體。2.根據權利要求1所述的水性貼劑用背襯,其中內纖維層為具有通孔的內纖維層。3.根據權利要求1或2所述的水性貼劑用背襯,其中背襯的透濕度為1000-5000?g/m·24?h。4.根據權利要求1或2所述的水性貼劑用背襯,其中每1?cm膜層的通孔的開口面積為1-18?mm。5.根據權利要求1或2所述的水性貼劑用背襯,其中膜層的每孔的通孔面積為0.01-0.8?mm。6.具有由三層構成的背襯的水性貼劑,其中具有通孔的膜層層合于內纖維層和透氣性外纖維層之間,并且背襯的內纖維層側上涂有膏體,該膜層是用熱針進行了穿孔處理的烯烴彈性體。7.根據權利要求6所述的水性貼劑,其中背襯的內纖維層為具有通孔的內纖維層。8.根據權利要求6或7所述的水性貼劑,其中背襯的透濕度為1000-5000?g/m·24?h。9.根據權利要求6所述的水性貼劑,其中每1?cm膜層的背襯的通孔的開口面積為1-18?mm。10.根據權利要求6所述的水性貼劑,其中膜層的每孔的通孔面積為0.01-0.8?mm。11.根據權利要求6所述的水性貼劑,其中背襯的膜層被穿孔,使得在40℃靜置4小時后,膏體中可保持30-90%的水含量。12.根據權利要求6所述的水性貼劑,其中膏體含有藥物。13.根據權利要求12所述的水性貼劑,其中膏體中的藥物為非甾體抗炎劑或局部麻醉劑。14.根據權利要求12所述的水性貼劑,其中膏體中的藥物含有酮基布洛芬或聯苯乙酸。15.根據權利要求12所述的水性貼劑,其中膏體中的藥物含有利多卡因。

說明書

技術領域

本發明涉及具有三層結構的背襯,其通過將用于保持膏體的內纖維層、具有通孔的膜層、和防止膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出的透氣性外纖維層粘貼到一起來制備,并且還涉及使用該背襯的可以長時間貼附的水性貼劑。

背景技術

通常,認為相比于油性貼劑,水性貼劑不適合長時間貼附。其原因之一是難于控制水性貼劑中的水分蒸發。

水性貼劑的透濕度與背襯的性質高度相關。例如,將織物或無紡織物用作背襯時,出現問題的是高透濕度引發膏體中的水含量在短時間內降低,并且使該膏體硬化,導致粘接力的降低。同時,將膜(如塑料)用作背襯時,其可以顯著地阻止水蒸發。然而,當其被長時間貼附時,汗液、患處的滲出物等導致經常發生膏體的粘接失效,造成貼劑的粘附性降低、濕氣所致的皮疹等。

作為解決上述問題的手段,提出了水性貼劑,該水性貼劑使用了具有兩層結構的背襯,其由調節背襯透氣性性的透濕性膜和纖維組成(專利文件1-3)。

然而,在所述水性貼劑的保存過程中,膏體中所含的成分(如油脂)會透過膜,導致比如起皺、扭結等的缺陷;或者該成分滲出膜表面造成如發粘的問題。

而且,關于通過將膜和無紡織物或織物層合而制備的背襯,已經嘗試了通過在該膜中形成通孔來控制水分(專利文件4-5)。然而,在所述背襯中,取決于所述膏體的物理性質,透濕度的充分控制可能在某些情況下不能實現。即,含有較少量液體成分的硬質膏體不會充分滲入所述織物或無紡織物中,因此所述膜中通孔的優點在某些情況中不能利用。相反,當使用含有更多量液體成分的軟質膏體時,所述膏體或液體組分會從織物或無紡織物滲出,并且透濕度變得失控,進而來自所述通孔的滲出物可能引發比如發粘的麻煩。

現有技術文獻?

專利文獻

專利文獻1:日本專利公開?A?8-217668

專利文獻2:日本專利公開?A?10-298065

專利文獻3:國際公開?WO?2006/070672

專利文獻4:日本專利公開?A?6-116141

專利文獻5:日本專利公開?A?2000-143503。

發明內容

發明要解決的技術問題

本發明的目的是提供具有合適透氣性的水性貼劑,其中,通過透氣性調節了水分從膏體的蒸發,所述膏體的粘接力能夠長時間保持,并且該貼劑可以長時間貼附,顯示了含藥物貼劑中的優異的藥物釋放性和藥效的長期持續性,并且還提供了用于該水性貼劑的背襯。

用于解決技術問題的方法

為了解決了上述問題,本發明人進行了認真研究,發現通過將用于保持膏體的內纖維層、具有通孔的膜層、和防止膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出的透氣性外纖維層粘貼到一起而制備的具有三層結構的背襯可以穩定地控制該膏體中的水分,發現可通過該背襯解決上述問題,最終完成了本發明。

發明效果

本發明的水性貼劑相對于常規水性貼劑可以更適當地控制水含量,因此能夠產生以下良好效果,該水性貼劑具有三層結構的背襯,其中所述背襯由用于保持膏體的內纖維層、具有用于控制水分蒸發的通孔的膜層、和防止所述膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出的透氣性外纖維層構成,并且所述內纖維層側上涂有含水膏體。

該貼劑可以持續地為皮膚提供適當的水分。

該貼劑的使用優點在于耐出汗、在貼附中即使運動也不易剝離,并且在貼附后剝離時不會在皮膚上產生膏體殘渣。

當貼劑中含有藥物時,該貼劑可以長時間保持療效。

其它效果將由以下描述而明確。

附圖說明

圖1圖示了具有實施例1中所述的三層結構的背襯和水性貼劑的截面。(A)和(B)圖示了本發明的具有三層結構的背襯的截面。(C)?圖示了本發明的水性貼劑的截面。

圖2示出試驗實施例I-1的各制劑的水含量變化。

圖3示出試驗實施例II-1的各制劑的水含量變化。

圖4示出試驗實施例II-3的各制劑的體外皮膚滲透性試驗的結果。

圖5示出試驗實施例III的各制劑的體外皮膚滲透性試驗的結果。

圖6示出試驗實施例IV-1的各制劑的水含量變化。

圖7示出試驗實施例IV-3A的各制劑的體外皮膚滲透性試驗的結果。

圖8示出試驗實施例IV-3B的各制劑的體外皮膚滲透性試驗的結果。

圖9示出試驗實施例IV-4的各制劑的大鼠血藥濃度測定結果。

具體實施方式

本發明在以下方面提出。

1.由三層構成的水性貼劑用背襯,其中具有通孔的膜層層合于內纖維層和透氣性外纖維層之間。

2.根據上述1的水性貼劑用背襯,其中內纖維層為具有通孔的內纖維層。

3.根據上述1或2的水性貼劑用背襯,其中背襯的透濕度為1000-5000?g/m224?h。

4.根據上述1-3中任一項的水性貼劑用背襯,其中每1?cm2膜層的通孔的開口面積為1-18?mm2。

5.根據上述1-4中任一項的水性貼劑用背襯,其中每孔的通孔面積為0.01-0.8?mm2。

6.具有由三層構成的背襯的水性貼劑,其中具有通孔的膜層層合于內纖維層和透氣性外纖維層之間,并且背襯的內纖維層側上涂有膏體。

7.根據上述6的水性貼劑,其中背襯的內纖維層為具有通孔的內纖維層。

8.根據上述6的水性貼劑,其中背襯的透濕度為1000-5000?g/m224?h。

9.根據上述6的水性貼劑,其中每1?cm2膜層的背襯的通孔的開口面積為1-18?mm2。

10.根據上述6的水性貼劑,其中每孔的通孔面積為0.01-0.8?mm2。

11.根據上述6的水性貼劑,其中所述背襯的膜層被穿孔,使得在40℃下靜置4小時之后膏體中可以保持30-90%的水含量。

12.根據上述6的水性貼劑,其中膏體含有藥物。

13.根據上述6的水性貼劑,其中膏體中的藥物為非甾體抗炎劑或局部麻醉劑。

14.根據上述6的水性貼劑,其中膏體中的藥物為酮基布洛芬或聯苯乙酸。

15.根據上述6的水性貼劑,其中膏體中的藥物含有利多卡因。

本發明的具有三層結構的背襯可以借助合適的粘接方法通過將膜層粘貼至外纖維層上并將內纖維層粘貼至膜層上來制備。

層合內纖維層以用于保持膏體。用于內纖維層的基材可以為無紡織物或織物,或者可以通過直接噴霧纖維成分來制備。材料和內纖維層的基重不受限定,只要該內纖維層可以保持含水膏體即可,并且該材料可以為例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯或烯烴彈性體,并且優選的基重為?15-80?g/m2。

膜層主要用于控制水分蒸發而層合的。用于膜層中的基材的材料可以示例為聚乙烯、聚丙烯或烯烴彈性體,并且厚度不受限定,但優選為5-50?μm。

外纖維層是用于防止內部的膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出而層合的。在所述纖維層中使用的基材可以為透氣性的無紡織物或織物,或可以通過直接噴霧纖維成分來制備。材料不受限定,只要其為用于常用貼劑中的透氣性纖維成分即可,并且可以示例為例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯或烯烴彈性體。另外,外纖維層的優選基重為15-80?g/m2。

膜層的穿孔可以通過針、激光加工等形成。穿孔加工根據每1?cm2?膜的開口面積(下文中稱為“開口面積”)、通孔數目和每孔的通孔面積來確定。?在烯烴彈性體的情況下,如果通過機械方法如針刺法來對通孔進行開口,則會因彈性體膜的彈性而使開口形狀不能維持,并且開口會閉合。因此機械方法并不優選,所以優選熱針加工。由于開口面積、通孔數目和每孔的通孔面積是影響膜強度和背襯彈性的因素,因此必須將它們調節至適當范圍。

在本發明的具有三層結構的背襯中,每1?cm2膜層的開口面積優選為1-18?mm2,并且更優選為1-10?mm2。當開口面積小于1?mm2時,背襯的透濕度變得過低,由于膏體中濕度過大,膏體的物理性能退化,并且容易發生皮膚上的膏體殘渣等問題。另外,當所述開口面積大于18?mm2時,會發生過度的水分蒸發,結果膏體變硬,導致不良結果如粘接力的降低。同時,作為指標,每1?cm2的通孔數目優選為5-90,并且更優選為10-80。當每1?cm2的通孔數目少于5時,每孔的開口面積必然變大,水分蒸發不均勻,并且不能進行穩定的水分控制。同時,當每1?cm2的通孔數目大于90時,膜強度降低,并且膜有破裂危險。而且,每孔的通孔面積優選為0.01-0.8?mm2,更優選為0.01-0.5?mm2,并還更優選為0.02-0.18?mm2。當每孔的通孔面積小于0.01?mm2時,難于形成均一的通孔。相反,當每孔的通孔面積大于0.8?mm2時,膏體會從背襯滲出。

另外,在本發明的背襯中,通孔可以在內纖維層中形成。在內纖維層中具有通孔的本發明的背襯圖示于圖1(B)中。該情形下,通孔可以通過針、激光加工等形成。當通孔在膜層中和內纖維層中均形成時,膜層中的通孔位置和內纖維層中的通孔位置可以匹配或不匹配。然而,優選為內纖維層中的通孔位置和膜層中的通孔位置匹配,因為優點在于通過將內纖維層和膜層一起穿孔來進行的背襯制造加工中只需要一次穿孔加工。另外,因此當將膏體層合在內纖維層側上時,膏體可以通過內纖維層的通孔,而填充膜層的通孔,并到達外纖維層的正下方。因此,由于膏體填充通孔,因此優點是即使貼附部位的運動導致背襯伸展或收縮,所述通孔也不會因背襯的伸展或收縮而閉合,可以穩定地控制水分。

內纖維層的開口面積、內纖維層中的通孔數目和每孔的通孔面積均取決于膜層的開口面積、通孔數目和每孔的通孔面積。

本發明的背襯本身的透濕度優選為1000-5000?g/m224?h,更優選為2000-4000?g/m224?h。當透濕度小于1000?g/m224?h時,膏體中的水含量變得過高,導致膏體強度降低或負面影響如由濕氣導致的皮膚刺激等。當透濕度大于5000?g/m224?h時,粘接性降低。

在對本發明背襯的三層進行層合中,使用熱封或粘接劑將膜層和內纖維層粘貼到一起,然后穿孔,之后使用熱封或粘接劑將外纖維層粘貼于其上,或將膜層穿孔,然后使用熱封或粘接劑將內纖維層和外纖維層粘貼于該膜層上。在任何情況下,通孔均不允許形成于外纖維層中。

涂在本發明的背襯上的膏體,即,層合在內纖維層側上的膏體含有作為主要成分的水和水溶性增粘劑,并且根據需要含有增稠劑、交聯劑、pH調節劑等。優選具有足夠粘接性和保形性的膏體。

水是溶解粘接劑和增稠劑的介質,并通過為皮膚提供水分而產生保濕效果。相對于膏體總量的水分量優選為20-70%,并且更優選為30-50%。

該增粘劑調節膏體的粘接性,并且選自水溶性聚合物。所述增粘劑可以為聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、部分中和的聚丙烯酸等,并且它們可以單獨使用或其兩種或更多種組合使用。相對于膏體總量的增粘劑的量優選為3-25%。

該增稠劑調節膏體的保形性,并且選自水溶性聚合物。所述增稠劑可以為羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素等,并且它們可以單獨使用或其兩種或更多種組合使用。相對于膏體總量的增稠劑的量優選為1-20%。

交聯劑還通過交聯水溶性聚合物來調節膏體的粘接性和保形性。作為交聯劑,不良溶解性的多價金屬鹽是合適的,并且其可以為二羥基氨基乙酸鋁、硅酸鋁鎂、氫氧化鋁、合成水滑石等,并且它們可以單獨使用或其兩種或更多種組合使用。相對于膏體總量的交聯劑的量優選為0.01-5%。

如果膏體為強酸或強堿,則在長期給藥過程中有過度損傷皮膚的危險。因此,在膏體中含有適量的pH調節劑,以調節該膏體的pH至弱酸性、中性或弱堿性。

另外,制備在本發明背襯上涂有膏體的本發明的水性貼劑,以使在恒溫浴中在40℃靜置4小時后的水含量優選變為起始量的30-90%,更優選為30-85%,并且還更優選為50-80%。

另外,所述膏體可以含有在治療上有效的藥物。該藥物可以為非甾體抗炎止痛劑、皮質類固醇試劑、抗組胺劑、止癢劑、升血壓藥、局部麻醉藥、抗真菌劑、抗癲癇藥、血管擴張劑、激素試劑、肌肉松弛劑、刺激劑、抗病毒試劑等,并且可以含有其一種或多種。

另外,還可根據需要在膏體中含有穩定劑、防腐劑、油脂、表面活性劑等。

層合在背襯上的膏體被襯墊覆蓋。該襯墊可以穩定地保護膏體表面,并且可以是聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、加工紙等。

本發明的水性貼劑可以通過將膏體夾持并涂于具有三層結構的背襯的內纖維層側和襯墊之間來進行制備。此時,可以將膏體層的厚度調節至300-1500?g/m2。特別地,因為?即使將較薄的膏體涂于背襯上,本發明的背襯也可以顯示出優異的粘接穩定性和持續的藥效,因此優選將該膏體的厚度調節至300-1000?g/m2,并且更優選為300-700?g/m2。然后,根據貼附部位,將水性貼劑沖裁成合適的形狀,用作貼劑。

實施例

本發明將采用以下實施例進行說明,但并不意欲以任何方式將本發明限定于這些實施例。

實施例?1

向作為纖維層的30?g/m2的聚乙烯無紡織物熱密封15?μm的聚乙烯膜(乙烯-1-辛烯共聚物),并通過熱針穿孔。另外,通過粘接劑將作為外纖維層的30?g/m2聚乙烯無紡織物部分地粘貼于所述內纖維層對側的膜表面上,以獲得孔數為16?孔/cm2,孔面積為0.13?mm2/孔,且開口面積為2.5?mm2/cm2的三層結構的背襯。

根據日本工業標準(JIS)?L1099中所記載的方法測定該背襯的透濕度。該背襯的透濕度為994?g/m224?h。

然后,向400.2?g甘油中加入40?g部分中和的聚丙烯酸、40?g羧甲基纖維素鈉、3?g羥丙基纖維素、3?g蓖麻油、1?g聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯和0.6?g二羥基氨基乙酸鋁,并進行分散(聚合物分散體)。向435?g純水中加入50?g聚丙烯酸、5?g酒石酸和0.7?g乙二胺四乙酸二鈉并混合,并向所得溶液中加入1?g尼泊金甲酯和0.5?g尼泊金丙酯的20?g丙二醇溶液。攪拌的同時向該混合溶液中緩慢加入先前制備的聚合物分散體,并進行攪拌直至該混合物變得均勻而制備膏體。

將該膏體夾持并涂于具有三層結構的背襯的內纖維層側和作為襯墊的聚丙烯膜(50?μm)之間,以使重量變成約500?g/m2,并且沖裁成10?cm?×?14?cm的尺寸而獲得期望的水性貼劑。將所得貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

實施例?2-8

制備通過使用熱針的穿孔方法調節了孔面積和開口面積的具有三層結構的背襯,并測定了各背襯的透濕度。

表1中示出了各背襯的孔面積、開口面積和測得的透濕度。

另外,使用各背襯,將以與實施例1同樣方式制備的膏體涂于該背襯上,以制備各實施例的水性貼劑。將所得各貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

比較例?1

使用聚酯無紡織物(基重:100?g/m2)作為背襯,將以與實施例1同樣方式制備的膏體涂于該背襯上,制備比較例1的貼劑。將所得貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

比較例?2

向由60%人造絲、28%聚乙烯和12%聚丙烯構成的無紡織物熱密封甲基丙烯酸亞乙基甲酯(ethylenemethyl?methacrylate),使厚度變為15?μm而制備背襯。

該背襯的透濕度示于表1中。

使用該背襯,將以與實施例1同樣方式制備的膏體涂于該背襯上,制備比較例2的水性貼劑。將所得貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

比較例?3

向聚乙烯中混合50%的碳酸鈣,并進行拉伸以使厚度變為40?μm而制備微孔膜。向該膜粘貼45?g/m2的聚乙烯無紡織物,制備比較例3的背襯。

該背襯的透濕度示于表1中。

使用該背襯,將以與實施例1同樣方式制備的膏體涂于該背襯上,制備比較例3的水性貼劑。將所得貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

參照專利文件5的記載來制備該背襯。

試驗例?I-1.貼劑中的水含量的測定

在40℃的干燥條件下保存實施例1-8和比較例1-3的各貼劑,并隨時間測定各貼劑的重量并轉換為減少的水量,獲得所述膏體中水含量的變化。結果示于圖2。在該圖中,將初始水含量設定為100%,并且水含量以初始值的%表示。另外,表1中示出了干燥4小時后的膏體中水含量的值。

試驗例?I-2.貼劑的粘接力試驗

關于實施例4、5和7以及比較例1和3的各貼劑,根據日本工業標準(JIS)?Z0237中所記載的方法測定粘接力。

另外,分別在40℃的干燥條件下保存上述制劑,并隨時間測定粘接力的變化。試驗結果示于表2。該表中的粘接力以停留在膏體表面上的鋼球的重量(g)來表示。進而,括號中的值是在40℃干燥4小時后的各制劑的膏體中的水含量。

表?1

表?2

試驗例?I-3.貼劑的貼附性評價試驗

將實施例4和5以及比較例1和2的各貼劑的試驗制劑貼附于三名健康成年男性24小時,評估各貼劑的貼附性。?結果示于表3。

表?3?受試者受試者 1受試者 2受試者 3實施例4貼附中沒有觀察到剝離并且剝離時在皮膚上沒有觀察到膏體殘渣貼附中沒有觀察到剝離并且剝離時在皮膚上沒有觀察到膏體殘渣貼附后約15小時該貼劑周圍略微剝離。剝離時在皮膚上沒有觀察到膏體殘渣實施例5貼附中沒有觀察到剝離并且剝離時在皮膚上沒有觀察到膏體殘渣貼附中沒有觀察到剝離并且剝離時在皮膚上沒有觀察到膏體殘渣貼附后約20小時該貼劑周圍略微剝離。剝離時在皮膚上殘留約5%的膏體比較例1貼附后約9小時該貼劑完全剝離貼附后約13小時該貼劑完全剝離貼附后24小時該貼劑剝離約50%。剝離時膏體牢固與皮膚粘接而引發疼痛比較例2貼附中沒有觀察到剝離。剝離時在皮膚上殘留約10%的膏體貼附后約17小時該貼劑完全剝離貼附后約15小時,該膏體嚴重膨脹并引發該背襯的滑移。剝離時在皮膚上殘留約30%的膏體

[討論]

如表2中所示,實施例中的所有貼劑都保持了優異的粘接力。可以認為該結果的原因在于,如圖2所示的實施例的各貼劑的膏體中的水分蒸發是逐漸和穩定的,使得膏體的粘接性的變化小。

同時,比較例1和3的兩種貼劑的粘接力均顯著下降。認為關于比較例,這些制劑的該結果由膏體中的快速水分蒸發導致,從而造成了比如溶解在膏體中的水溶性聚合物的半固化的現象。

另外,示于表3中的貼附性試驗的結果證明,實施例的貼劑在貼附性方面比比較例的貼劑更優異。即,本發明的實施例的各貼劑在貼附24小時后幾乎沒有制劑的剝離,并且在剝離中幾乎沒有膏體殘渣,而比較例1和2的各貼劑導致制劑從皮膚上嚴重剝離,證明了在某些情況下不適合24小時貼附。特別地,關于比較例1的制劑,某些受試者抱怨剝離時的疼痛,并且觀察到貼附中的快速水分蒸發而導致的膏體物理性質的變化大。另外,比較例2的貼劑在剝離中的顯著的膏體殘渣證明比較例2的貼劑的背襯不能充分控制膏體的水分,導致膏體物理性質的顯著退化。

實施例?9

向作為內纖維層的30?g/m2的聚乙烯無紡織物熱密封20?μm的聚乙烯膜(乙烯-1-辛烯共聚物),并通過熱針穿孔。另外,通過粘接劑將作為外纖維層的50?g/m2聚乙烯無紡織物部分地粘貼于所述內纖維層對側的膜表面上,以獲得孔數為32?孔/cm2,平均孔面積為0.099?mm2/孔,且開口面積為3.7?mm2/cm2的三層結構的背襯。該背襯的透濕度為3700?g/m224?h。

然后制備膏體。向390?g甘油中加入40?g部分中和的聚丙烯酸、40?g羧甲基纖維素鈉、2.5?g羥丙基纖維素和0.7?g二羥基氨基乙酸鋁,并進行分散(聚合物分散體)。

向436.7?g純水、50?g聚丙烯酸、50?g酒石酸和0.6?g乙二胺四乙酸二鈉的混合溶液中加入3?g酮基布洛芬溶于5?g克羅米通、5?g二異丙醇胺、5?g?N-甲基-2-吡咯烷酮和5?g純水的混合物中所得的溶液、和1?g尼泊金甲酯和0.5?g尼泊金丙酯溶于10?g丙二醇中所得的溶液,并進行混合。

攪拌的同時向該混合物中緩慢加入先前制備的分散體,并進行攪拌直至該混合物變得均勻而制備膏體。

將該膏體夾持并涂于具有三層結構的背襯的內纖維層側和50?μm的聚丙烯膜之間,以使重量變成約300?g/m2,并且沖裁成10?cm?×?14?cm的尺寸而獲得實施例9的貼劑。將所得貼劑密封在包裝袋中,保存于室溫下。

實施例?10-18

根據表4中所示的膏體組成,以與實施例9相同方法制備實施例的各貼劑。

比較例?4-7

使用聚酯無紡織物(基重:?100?g/m2)作為背襯,根據表5中所示的膏體組成,以與實施例9相同的方法制備比較例的各貼劑。

表?5

試驗例?II-1.貼劑的水含量測定試驗

在40℃的干燥條件下保存實施例9-12和比較例4-7的各貼劑,并隨時間測定各貼劑的重量并轉換為減少的水量,獲得所述膏體中水含量的變化。結果示于圖3。在該圖中,將初始水含量設定為100%,并且水含量以初始值的%表示。

試驗例?II-2A.貼劑的粘接力試驗

關于實施例9-12以及比較例4-7的各貼劑,根據日本工業標準(JIS)?Z0237中所記載的方法測定粘接力。另外,在40℃的干燥條件下保存各貼劑,并隨時間測定粘接力的變化。試驗結果示于表6。該表中的粘接力以停留在膏體表面上的鋼球的重量(g)來表示。進而,括號中的值是在40℃干燥4小時后的各制劑的膏體中的水含量。

表?6

試驗例?II-2B.貼劑的粘接力試驗

關于實施例13-18的各貼劑,根據日本工業標準(JIS)?Z0237中所記載的方法測定粘接力。另外,在40℃的干燥條件下保存各貼劑,并隨時間測定粘接力的變化。結果示于表7。該表中的粘接力以停留在膏體表面上的鋼球的重量(g)來表示。進而,括號中的值是在40℃干燥4小時后的各制劑的膏體中的水含量。

表?7

試驗例?II-3.含酮基布洛芬的貼劑在無毛發大鼠中的體外離體皮膚滲透性試驗

將實施例10和12以及比較例5和7的各貼劑沖裁成直徑為14?mm的圓形,獲得試驗制劑。

將無毛發大鼠的離體皮膚設置于Franz擴散池上,將各試驗制劑貼附于該離體皮膚的上部。在接受池中填充磷酸鹽緩沖劑,隨時間經過對該接受池溶液進行取樣,測定該樣品溶液中的酮基布洛芬的量,并轉換成滲入該離體皮膚的量。結果示于圖4。

[討論]

i)?粘接性

(1)?膏體的厚度和粘接力

如表6中的結果所示,在所有膏體厚度中,實施例貼劑的粘接性比比較例貼劑更加優異。具體地,膏體厚度為500?g/m2?或更少的比較例制劑顯示在干燥8小時之后幾乎沒有粘接力,但膏體厚度為300?g/m2的實施例制劑與厚度為1000?g/m2的比較例制劑相比,顯示相同或更優異的的粘接力。

(2)?膏體的水含量和粘接力

如表7中所示,證明所有實施例制劑都顯示優異的粘接性。特別地,證明具有較低水含量(初始水含量:30%或50%)的實施例13-16的制劑具備優異的粘接穩定性。

ii)?藥物釋放性?

如圖4所示,實施例的各制劑顯示比比較例的各制劑更優異的酮基布洛芬釋放性能。特別地,將具有相同膏體厚度的實施例貼劑與比較例貼劑相比(實施例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量/比較例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量)時,薄制劑(500?g/m2)?之間的比較顯示實施例貼劑的滲透性是比較例貼劑的2.7倍高,并且厚制劑(1000?g/m2)之間的比較顯示實施例貼劑的滲透性是比較例貼劑的1.8倍高。即,發現實施例制劑顯示比比較例制劑更高的藥物釋放性,尤其是在薄制劑間的比較中。

實施例?19和20

根據表8中所示的配方,以與實施例9同樣的方法制備實施例的各水性貼劑。

比較例?8和9

使用聚酯無紡織物(基重:?115?g/m2)作為背襯,根據表8中所示的膏體組成,以與實施例8相同的方法制備比較例的各水性貼劑。

表?8

試驗例?III.含聯苯乙酸的貼劑的離體皮膚滲透性試驗

將實施例19和20以及比較例8和9的各貼劑沖裁成直徑為14?mm的圓形,按試驗例II-3進行同樣試驗,并調查各制劑的聯苯乙酸釋放性能。結果示于圖5。

[討論]

藥物釋放性

如圖5所示,實施例的制劑顯示比比較例的制劑更優異的聯苯乙酸釋放性能。當對實施例貼劑與比較例貼劑的藥物釋放量進行比較(實施例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量/比較例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量)時,在薄制劑(500?g/m2)之間的比較和厚制劑(1000?g/m2)之間的比較中,實施例制劑的釋放性能顯示為比較例制劑的約2.7倍高,因此證明是聯苯乙酸釋放性能優異的制劑。

實施例?21-23

根據表9中所示的配方,以與實施例9同樣的方法制備實施例的各水性貼劑。

比較例?11-13

使用聚酯無紡織物(基重:?125?g/m2)作為背襯,根據表9中所示的膏體組成,以與實施例9相同的方法制備比較例的各水性貼劑。

表?9

試驗例?IV-1.貼劑的水含量測定試驗

在40℃的干燥條件下保存實施例21和22以及比較例10和11的各貼劑,并隨時間測定各貼劑的重量并轉換為減少的水量,獲得所述膏體中水含量的變化。結果示于圖6。在該圖中,將初始水含量設定為100%,并且水含量以初始值的%表示。

試驗例?IV-2.貼劑的粘接力試驗

關于實施例21和22以及比較例10和11的各貼劑,根據日本工業標準(JIS)?Z0237中所記載的方法測定粘接力。另外,在40℃的干燥條件下保存各水性貼劑,并隨時間測定粘接力的變化。試驗結果示于表10。該表中的粘接力以停留在膏體表面上的鋼球的重量(g)來表示。進而,括號中的值是在40℃干燥4小時后的各制劑的膏體中的水含量。

表?10

試驗例?IV-3A.含利多卡因的貼劑的離體皮膚滲透性試驗

將實施例21以及比較例10的各貼劑沖裁成直徑為14?mm的圓形,按試驗例II-3進行同樣試驗,并調查各制劑的聯苯乙酸釋放性能。結果示于圖7。

試驗例?IV-3B.含利多卡因的貼劑的離體皮膚滲透性試驗

將實施例22和23以及比較例11和12的各貼劑沖裁成直徑為14?mm的圓形,按試驗例II-3進行同樣試驗,并調查各制劑的利多卡因釋放性能。結果示于圖8。

試驗例?IV-4.含利多卡因的貼劑的血中利多卡因濃度

將實施例23和比較例12的各貼劑沖裁成2?cm?×?3?cm的尺寸,獲得試驗制劑。將各試驗制劑貼附于無毛發大鼠的背部,然后經時性地從該大鼠采集血液,并測定所采集的血液中的利多卡因的量。結果示于圖9。

[討論]

i)?粘接性

如表10中所示,在所有膏體厚度中,實施例貼劑的粘接性比比較例貼劑更加優異。在40℃干燥8小時后,比較例制劑顯示粘接力的快速下降,而實施例制劑顯示粘接力幾乎沒有下降。因此,證實了實施例中使用的背襯對膏體的粘接穩定性的效果。特別地,還發現該效果在膏體厚度為500?g/m2的制劑中更加明顯。

ii)?藥物釋放性?

如圖7和8所示,實施例的制劑顯示比比較例的制劑更優異的利多卡因釋放性能。特別地,當對具有同樣膏體厚度的實施例貼劑與比較例貼劑進行比較(實施例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量/比較例貼劑從試驗開始24小時后的藥物累積滲透量)時,雖然薄制劑(500?g/m2)?之間的比較顯示實施例貼劑的藥物釋放性為比較例貼劑的約3.4倍高,更薄制劑(300?g/m2)?之間的比較顯示實施例貼劑的藥物釋放性示為比較例貼劑的約2.8倍高,但厚制劑(1000?g/m2)之間的比較顯示實施例貼劑的藥物釋放性為比較例貼劑的約1.3倍高。因此,本發明的貼劑效果在薄制劑中變得更有效。

而且,如圖9中所示,在貼附的較后階段中,雖然實施例23的制劑的血藥濃度得到了維持,但比較例12的制劑的血藥濃度降低。因此,實施例的制劑也被證明為具有藥效長期持續性的制劑。

如上述結果所示,證實由于無論膏體組成如何均通過背襯確切地控制水分蒸發,因此本發明的貼劑具有優異的粘接力和粘接穩定性,以及在膏體中含有藥物時的優異的藥物釋放性和藥效持續性。

產業實用性?

具有三層結構的背襯的本發明的水性貼劑,可以適當地調節水分從膏體的蒸發,具有優異的粘接力和保形性,并且作為可長時間貼附的貼劑非常有用,其中,所述背襯由用于保持膏體的內纖維層、用于控制水分蒸發的具有通孔的膜層、和防止膏體或從該膏體滲出的液體成分漏出的透氣性外纖維層構成,并且含水膏體涂在內纖維層側和襯墊之間。另外,當膏體含有藥物時,該貼劑還具有優異的藥物釋放性和藥效持續性。

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