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一種含有山梔苷甲酯的藥物組合物及應用.pdf

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一種 含有 山梔苷甲酯 藥物 組合 應用
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摘要
申請專利號:

CN201410216417.1

申請日:

20140522

公開號:

CN103948620B

公開日:

20160824

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/7048,A61P7/02,A61P9/10,A61P9/00,A61P3/10,A61P3/06,A61P11/00,A61P7/00,A61K31/616 主分類號: A61K31/7048,A61P7/02,A61P9/10,A61P9/00,A61P3/10,A61P3/06,A61P11/00,A61P7/00,A61K31/616
申請人: 袁靜
發明人: 袁靜
地址: 235000 安徽省淮北市烈山區第七中學
優先權: CN201410216417A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410216417.1

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種含有山梔苷甲酯的藥物組合物,該藥物組合物由活性成分和藥用輔料制備而成,其中所述的活性成分由阿司匹林和山梔苷甲酯組成。本發明的進步性體現在兩種活性成分可協同抗血栓,從而更好地發揮防治血栓性疾病的作用。

權利要求書

1.一種防治血栓性疾病的藥物組合物,該藥物組合物由活性成分和藥用輔料制備而成,其特征在于:所述的活性成分由阿司匹林和山梔苷甲酯組成,阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:1-10。2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于:阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:2-5。3.根據權利要求2所述的藥物組合物,其特征在于:阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:2.5-3.2。4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物,其特征在于:所述的藥物組合物是固體口服制劑。5.根據權利要求4所述的藥物組合物,其特征在于:每一單位固體口服制劑含有阿司匹林50mg和山梔苷甲酯50-500mg。6.根據權利要求5所述的藥物組合物,其特征在于:每一單位固體口服制劑含有阿司匹林50mg和山梔苷甲酯100-250mg。7.權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備預防血栓形成的藥物中的應用。8.權利要求1-3任一項所述的藥物組合物在制備預防或/和治療血栓性疾病的藥物中的應用。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及一種防治血栓性疾病的藥物組合物,特別涉及一種含有山梔苷甲酯的藥物組合物及應用。

背景技術

血栓性疾病是指由血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病。血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康,其發病率高居各種疾病之首,且近年來還有漸增之勢,是當代醫學研究的重點和熱點之一。血栓形成是指在一定條件下,血液有形成分在血管內(多數為小血管)形成栓子,造成血管部分或完全堵塞,相應部位血液供應障礙的病理過程。依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細胞血栓、纖維蛋白血栓、混合血栓等。血栓栓塞是血栓由形成部位脫落,在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管,引起相應組織和/或器官缺血、缺氧、壞死(動脈血栓)及淤血、水腫(靜脈血栓)的病理過程。

山梔苷甲酯(Shanzhisidemethyl ester,Dipsacoside B)是從雙 子 葉 植 物 唇 形 科 Labiatae 獨 一 味 Lamiophlomis rotata (Benth.) Kudo. 的根及根狀莖或全草提取而得,是獨一味中環烯醚萜類化合物之一。張承忠等人(藏藥獨一味中的環烯醚萜甙.中草藥.1992年第23卷第10期第509、510和560頁)首次從藏藥獨一味中得到山梔苷甲酯。

目前,現有技術還沒有關于阿司匹林和山梔苷甲酯聯合應用的報道,尤其沒有二者聯合應用后抗血栓的報。

發明內容

本發明根據動物實驗結果創造性地提出將阿司匹林和山梔苷甲酯聯合用于預防血栓形成。因此,本發明的目的是開發山梔苷甲酯在血栓性疾病中的醫藥用途,從而提供一種預防血栓形成的藥物組合物。

具體地,本發明的目的是這樣實現的:

一種含有山梔苷甲酯的藥物組合物,該藥物組合物由活性成分和藥用輔料制備而成,其中所述的活性成分由阿司匹林和山梔苷甲酯組成。

本發明藥物組合物中可用的“藥用輔料”可以是藥物制劑領域中任何常規的載體,特定載體的選擇將取決于用于治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在藥物領域技術人員的知識范圍內。例如,所述藥用輔料包括藥學領域常規的稀釋劑、載體、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑等。必要時,還可以在藥物組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。

優選地,如上所述的藥物組合物,其中阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:1-10。

進一步優選地,如上所述的藥物組合物,其中阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:2-5。

再進一步優選地,如上所述的藥物組合物,其中阿司匹林和山梔苷甲酯的重量比為1:2.5-3.2。

本發明所述的藥物組合物優選制備成固體口服制劑,如片劑、膠囊劑。進一步優選地,其中每一單位固體口服制劑含有阿司匹林50mg和山梔苷甲酯50-500mg。再進一步優選地,其中每一單位固體口服制劑含有阿司匹林50mg和山梔苷甲酯100-250mg。

本發明采用小鼠肺血栓模型、FeCl3誘導大鼠頸動脈血栓實驗性血栓模型,考察山梔苷甲酯的抗血栓形成作用。結果發現,山梔苷甲酯與阿司匹林聯用后,可顯著提高膠原蛋白-腎上腺素混合誘導劑所致肺血栓小鼠的存活率,延長FeC13誘導大鼠頸動脈血栓形成時間,并減輕血栓濕質量,這預示著阿司匹林與山梔苷甲酯可協同延長血栓形成時間并降低血栓質量,從而更為顯著地提高血栓形成抑制率。因此,本發明的第二個目的在于提供一種醫藥新用途,即所述的含阿司匹林與山梔苷甲酯的組合物在制備預防血栓形成的藥物中的應用。

另外,根據上述研究成果,本發明的第三個目的在于提供一種醫藥新用途,即所述的含阿司匹林與山梔苷甲酯的組合物在制備預防或/和治療血栓性疾病的藥物中的應用。

本發明所述的血栓性疾病選自心肌梗死、卒中、心絞痛、腦缺血、外周動脈疾病、心房顫動、腦梗塞、冠心病、血栓性脈管炎、微循環障礙、動脈粥樣硬化、彌散性小動脈硬化、玻璃樣變和纖維化、高粘滯血癥、動脈硬化性閉塞癥、血栓閉塞性脈管炎、肢體缺血癥、缺血性腦血管病、糖尿病、肺梗死、深層靜脈血栓形成、高脂血癥、紅細胞增多、高纖維蛋白原血癥、炎癥所致的高黏滯綜合征及循環障礙。

與現有技術相比,本發明的優點和進步性在于提供了含有阿司匹林與山梔苷甲酯的藥物組合物,且這兩種活性成分可協同抗血栓,從而更好地發揮防治血栓性疾病的作用。由于在組成固定復方時,各單藥的劑量均有減少,因此生產和包裝成本降低,治療費用不僅不會增加,反而會有下降,使得治療的效益/費用比有明顯提高。

具體實施方式

以下通過動物試驗例的形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明,但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例,凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1阿司匹林與山梔苷甲酯聯用對小鼠肺血栓形成的試驗研究

取昆明小鼠60只,體質量18~22g,雌雄各半,隨機分成四組,即:模型對照組、阿司匹林組、山梔苷甲酯組、聯合用藥組,每組15只。各組小鼠按如下劑量給予相應的受試物:

模型對照組:10mL/kg生理鹽水;

阿司匹林組:8mg/kg阿司匹林;

山梔苷甲酯組:20mg/kg山梔苷甲酯;

聯合用藥組:4mg/kg阿司匹林 + 10mg/kg山梔苷甲酯。

小鼠分別灌胃給藥15d,1次/d,給藥體積為10mL/kg,末次給藥2h后,參照Diminno的方法[Diminno G,Silver MJ.Mouseantithrombotic assay:a simple methodfor the evaluation of anti-thrombotic agents in vivo.Potentiation ofantithrombotic activity of ethyl alcohol [J].Pharmaco1.Exp.Ther.,1983;225:57450.],尾靜脈注射膠原蛋白(10mg/kg)與腎上腺素(1mg/kg)混合誘導劑,觀察5min內小鼠死亡數,計算小鼠存活率,結果見表1。

表1 各組對小鼠肺栓塞的抑制作用比較

組別 n 死亡數(只) 存活率(%) 模型對照組 15 14 6.7 阿司匹林組 15 10 33.3 山梔苷甲酯組 15 12 20.0 聯合用藥組 15 3 80.0

通過表1的試驗結果可以看出,山梔苷甲酯對由膠原蛋白和腎上腺素混合誘導劑引發的肺血栓有一定的保護作用,當其與阿司匹林聯用后,小鼠的存活率分別達到80.0%,與模型對照組(存活率為6.7%)以及各單藥組比較,可顯著抑制小鼠的死亡,提高小鼠肺栓塞的存活率。

實施例2 阿司匹林與山梔苷甲酯聯用對FeC13誘導大鼠頸動脈血栓形成的試驗研究

取雄性清潔級Wistar大鼠50只,隨機分成如下五組:假手術組、模型對照組、阿司匹林組、山梔苷甲酯組、聯合用藥組,每組10只。各組大鼠按如下劑量給予相應的受試物:

假手術組:10mL/kg生理鹽水;

模型對照組:10mL/kg生理鹽水;

阿司匹林組:5mg/kg阿司匹林;

山梔苷甲酯組:16mg/kg山梔苷甲酯;

聯合用藥組:2.5mg/kg阿司匹林 + 8mg/kg山梔苷甲酯。

各組動物灌胃給藥15d,每日給藥1次,給藥體積為10mL/kg,末次給藥1h后腹腔注射烏拉坦(1.5g/kg)麻醉,按如下方法制作頸總動脈血栓模型:分離左側頸總動脈2cm,下方置小片塑料薄膜(3cm×1.5cm),用于保護血管周圍組織,將吸有70% FeCl3溶液的濾紙片(1cm×1cm)敷于暴露的動脈表面上,假手術組敷生理鹽水濾紙片,用半導體點式溫度計監測動脈表面溫度變化,記錄從敷上濾紙片開始計時,至溫度突然下降的時間為血栓形成時間,剪下血栓發生部位的血管放于濾紙上吸干殘血,以電子分析天平測其質量,并按如下公式計算血栓形成抑制率:血栓形成抑制率(%)=[(對照組血栓質量 - 給藥組血栓質量)/對照組血栓質量]×100%。統計各組試驗數據,見表2。

表2 各組對對FeCl3誘導大鼠頸總動脈血栓形成時間及質量的影響

組別 n 血栓形成時間(s) 血栓質量(mg) 血栓形成抑制率(%) 假手術組 10 - - - 模型對照組 9 497.5±80.1 10.74±1.30 - 阿司匹林組 10 784.2±72.6* 7.10±1.93* 33.89 山梔苷甲酯組 10 610.4±89.4 8.96±1.27 16.57 聯合用藥組 10 1196.3±102.5**¥$$ 4.22±0.94**¥$$ 60.71

與模型對照組比較,*P<0.05,**P<0.01;

與阿司匹林組比較,¥P<0.05,¥¥P<0.01;

與山梔苷甲酯組比較,$P<0.05,$$P<0.01。

通過表2的試驗結果可以看出,假手術組無血栓形成,模型對照組左側頸總動脈可見有閉塞性血栓形成。與模型對照組比較,各給藥組均能延長血栓形成時間并降低血栓質量,尤其是聯合用藥組的效果更為顯著,與單藥組相比也有顯著性差異,這預示著阿司匹林與山梔苷甲酯可協同延長血栓形成時間并降低血栓質量,從而更為顯著地提高血栓形成抑制率。

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