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一種免疫增強劑及其應用.pdf

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一種 免疫 增強 及其 應用
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摘要
申請專利號:

CN201410186728.8

申請日:

20140506

公開號:

CN103948610A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/675,A61K31/4015,A61P37/04,A61P31/12,A61P31/00,A61P35/00,A61P31/06,A61P11/00,A61P1/16,A61P3/10 主分類號: A61K31/675,A61K31/4015,A61P37/04,A61P31/12,A61P31/00,A61P35/00,A61P31/06,A61P11/00,A61P1/16,A61P3/10
申請人: 成都中畜德科生物技術有限公司,四川農業大學
發明人: 崔恒敏,陳放,葉平,李英倫,鄒平
地址: 610041 四川省成都市高新區高朋大道5號A208(成都留學人員創業園)
優先權: CN201410186728A
專利代理機構: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 代理人: 卿誠
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法律狀態
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CN201410186728.8

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法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種免疫增強劑及其應用,目的在于解決目前主要采用抗生素配合激素進行呼吸系統疾病治療,由于長期濫用抗生素,導致抗生素的療效降低,用量增加,病毒對抗生素的耐藥性增強的問題。本發明的免疫增強劑可持久地介入機體的免疫過程,不斷調節機體免疫系統的免疫能力,特別是細胞免疫系統的功能,從而表現出通過免疫力清除體內病原菌,增強抵抗力等免疫效應,達到治療目的。本發明的免疫增強劑可用于治療肺結核、肺外結核疾病的藥物中,還可用于制備治療免疫功能低下性疾病(如慢性支氣管炎、肺炎、腫瘤、肝炎及糖尿病繼發感染等各類慢性炎癥、病毒感染性疾病)中。

權利要求書

1.一種免疫增強劑,其特征在于,其為A組分、B組分中的一種或多種;所述A組分為N-異丙基L-焦谷氨酰胺,其分子結構式如下:;所述B組分為1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鈉、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鉀、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鈣中的一種或多種,1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸的分子結構式如下:。2.根據權利要求1所述免疫增強劑的應用,將該免疫增強劑用于制備增強機體免疫力的藥物,或用于制備病毒病、慢性感染性疾病、腫瘤中任一種的輔助治療藥物。3.根據權利要求1或2所述免疫增強劑在制備用于肺結核或肺外結核或慢性支氣管炎或肺炎或腫瘤或肝炎或糖尿病繼發感染的治療藥物中的應用。

說明書

技術領域

本發明涉及醫藥領域,尤其是疾病預防領域,具體為一種免疫增強劑及其應用。?

背景技術

PM2.5是指大氣中直徑小于或等于2.5微米的顆粒物,也稱為可入肺顆粒物。其不僅含有毒性重金屬,也是病毒及細菌傳播的載體,對空氣質量和能見度等有重要的影響。自從我國各大城市全面公布空氣PM2.5數據以來,空氣污染狀況日益受到人們的關注。國外大量資料研究表明,空氣中可入肺顆粒物濃度的上升與疾病的發病率、死亡率關系密切,尤其是對呼吸系統疾病及肺心病有重要的影響。隨著我國城市的快速發展,空氣質量惡化,空氣中可入肺顆粒物的數量持續增加,罹患呼吸系統疾病的病人也呈日益上升趨勢。?

目前,由于氣候因素、地理環境、民族不同、城鄉差別、飲食習慣的差異,加之吸煙、酗酒、有害化學煙塵、粉塵、長期經神緊張、醫療條件等多方面原因,我國罹患呼吸系統疾病(如慢性鼻炎、氣管支氣管炎、肺炎及病毒性感冒等)的病人越來越多。?

以急性上呼吸道感染為例,其又稱流感、感冒或傷風范疇,是一種常見的呼吸道疾病,主要是由于病毒在鼻、咽喉,而導致急性炎癥反應。該病全年可發生,尤以冬春季多發,易出現并發癥(如肺炎),可轉變為常期性的慢性炎癥,如鼻炎、哮喘、慢性支氣管炎等,終身帶病很難治愈。呼吸系統感染是兒童和老年人常見臨床病之一,發病率很高,1年內呼吸系統感染次數頻繁,容易在其他條件的作用下,形成慢性遷延不愈性炎癥如慢性鼻炎、老慢支等。?

而慢性氣管炎也是一種常見的呼吸道疾病,發病率較高,其以咳、喘、痰為主要特征,發病日久可造成肺心病和肺氣腫,進而可能使患者喪失勞動力。?

目前,對于呼吸系統疾病一般采用抗生素配合激素進行治療。由于抗生素的濫用,導致抗生素的療效降低,用量增加,同時耐藥菌株增多,病毒對抗生素的耐藥性增強,而需要采用新的抗生素,加上空氣質量不佳,導致大量患者的呼吸系統疾病長期無法徹底治愈,患者苦不堪言。?

發明內容

本發明的目的在于:針對目前主要采用抗生素配合激素進行呼吸系統疾病治療,由于長期濫用抗生素,導致抗生素的療效降低,用量增加,細菌、病毒對抗生素的耐藥性增強的問題,提供一種免疫增強劑及其應用。本發明的免疫增強劑用作人和動物的免疫增強藥物等方面,主要通過影響免疫應答反應而調節機體免疫功能,從而達到治療的目的。本發明的免疫增強劑可持久地介入機體的免疫過程,不斷調節機體免疫系統的免疫能力,特別是細胞免疫系統的功能,從而表現出清除體內病原菌,增強抵抗力等免疫效應,達到治療疾病的目的。本發明的免疫增強劑可用于治療肺結核、肺外結核疾病的藥物中,還可用于治療免疫功能低下性疾病(如慢性支氣管炎、腫瘤、肺炎、肝炎及糖尿病繼發感染的各類慢性感染性炎癥、病毒感染性疾病)。?

為了實現上述目的,本發明采用如下技術方案:?

一種免疫增強劑,其為A組分、B組分中的一種或多種;

所述A組分為N-異丙基L-焦谷氨酰胺,其分子結構式如下:

所述B組分為1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鈉、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鉀、1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸鈣中的一種或多種,1-焦谷氨酸酰胺-1-異丙基膦酸的分子結構式如下:

前述免疫增強劑的應用,將該免疫增強劑用于制備增強機體免疫力的藥物,或用于制備病毒病、慢性感染性疾病、腫瘤中任一種的輔助治療藥物。?

前述免疫增強劑在制備用于肺結核或肺外結核或慢性支氣管炎或肺炎或腫瘤或肝炎或糖尿病繼發感染的治療藥物中的應用。?

人們對于免疫機能的認識,是在與病原微生物感染的長期斗爭中,產生和完善起來的,因此免疫力的經典觀念是機體免除疾病的能力。除著免疫學研究的深入與發展,人們發現免疫功能主要包括三個方面:免疫防御,免疫穩定和免疫監視等生理功能。機體的免疫功能是由免疫系統完成的。免疫系統是脊椎動物和人類的防御系統,它與神經系統、內分泌系統、呼吸系統一樣,是機體的一個重要系統。它是機體為適應外界環境而發展形成的,主要包括:中樞免疫器官(胸腺、脾臟)、外周免疫器官(淋巴結)、免疫活性細胞(T、B淋巴細胞)和免疫活性介質(抗體、細胞因子、補體等)。免疫細胞是參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞群的統稱,包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、多形核細胞、肥大細胞和輔佐細胞等。其中能接受抗原刺激而活化、增殖、分化發生特異性免疫應答的淋巴細胞,即T和B淋巴細胞,其它功能的淋巴細胞如自然殺傷細胞NK細胞。免疫活性介質包括T淋巴細胞分泌的各種淋巴因子、B淋巴細胞分泌的各種免疫球蛋白和補體系統組成。T淋巴細胞執行的免疫效應和免疫功能是靠釋放淋巴因子來實現的。淋巴因子是由淋巴細胞分泌的,能影響到其它細胞功能的多肽。現在證實單核細胞、內皮細胞以及成纖維細胞等多種細胞都可以釋放各種對免疫功能有調節作用的多肽,因而把它們統稱為細胞因子。B淋巴細胞在受到抗原刺激后,經過分化增殖而分泌的一類糖蛋白稱為抗體,又稱為免疫球蛋白,具有中和毒素、細菌凝集反應和抗原中和沉淀功能。補體是血清中存在的一類具有酶活性的蛋白質,它經過激活后可產生溶菌、溶細胞等各種生理效應。?

免疫系統保護身體免受由致病細菌、真菌和其他外來物引起的疾病。但成年人的免疫力是隨年齡的增大而降低的,在逐步衰老過程中,機體出現生理衰退變化,免疫系統功能衰退也相當明顯。當免疫功能降低或調節紊亂就會發生許多疾病,因此,本發明針對該問題,提供一種免疫增強劑。?

呼吸系統疾病的發生與機體抗病能力和呼吸道粘膜免疫力下降有關,中醫理論認為,感冒“必因虛邪之風,與其身形兩虛相得,客其形而成”,若正氣不虛,陰平陽密,邪不能干。因此,提高機體免疫力,增強呼吸道粘膜免疫力,對預防上呼吸道感染有積極的意義。因此,本發明提供一種免疫增強劑,通過本發明的增強劑來提高機體免疫力,進而達到預防疾病的目的。?

有資料表明:呼吸系統感染與免疫球蛋白參與的體液免疫和細胞因子參與的適應性免疫均有密切關系。免疫球蛋白A(sIgA)是外周免疫器官和粘膜免疫系統的主要物質,由B淋巴細胞產生,主要分布在呼吸道、腸道等粘膜上,參與機體局部特異性免疫應答,在呼吸系統免疫屏障中起著重要作用。sIgA主要通過中和毒素、阻斷病原入侵、清除病原微生物發揮免疫效應。同時,IL-6是介導機體早期炎癥反應的重要細胞因子,主要由T淋巴細胞分泌,有抗病毒及細菌、調節早期的特異性免疫應答及刺激造血的作用。而本發明的免疫增強劑對sIgA、IL-6均有調節作用。?

本發明免疫增強劑的主要機理說明如下:通過激活網狀內皮系統,使白細胞介素含量顯著提高;提高抗體和補體水平,調整cAMP和cGMP含量,激活巨噬細胞和T、B淋巴細胞,增強細胞免疫與體液免疫;誘生多種細胞因子等途徑,對機體進行全方位的調節,從而加強機體的免疫力,緩解由環境應激造成的免疫系統紊亂。?

進一步,本發明免疫增強劑的作用主要體現在以下幾方面。?

1)促進免疫器官的發育?

機體的免疫器官主要包括胸腺和脾臟、及外周淋巴結、粘膜下彌撒的淋巴系統,它們的發育狀況直接影響到機體免疫力的高低,而本發明的免疫增強劑能促進正常或免疫機能低下的動物免疫器官的發育,從而提高機體免疫力。

2)增強機體的細胞免疫?

細胞免疫是由T細胞介導的一種重要免疫反應,T細胞可直接殺滅微生物、被病毒感染的細胞和癌癥細胞。本發明的免疫增強劑可刺激淋巴細胞成熟和分化,調節T細胞各亞型比例及數量,有利于免疫功能的增強。

3)增強機體的體液免疫?

體液免疫是由B細胞介導的一種重要免疫反應,B細胞產生的抗體可直接中和微生物和毒素。本發明的免疫增強劑通過B淋巴細胞激活補體系統,血清中的補體輔助參與各類免疫反應,協助抗體和吞噬細胞殺滅病原微生物,擔負機體非特異性抗感染作用。

4)對白細胞及單核-巨噬細胞系統的促進作用?

該系統具有強大的吞噬能力,本發明的免疫增強劑通過增加吞噬細胞數量和通過調理作用增強其吞噬能力來實現。

5)促進多種細胞因子及其受體的產生?

細胞因子是免疫細胞及其它相關組織細胞產生的具有調節機體免疫功能的一類蛋白質,主要包括干擾素IFN、腫瘤壞死因子TNF、白介素IL、淋巴毒素LT、集落刺激因子CSF等,它們是介導特異性和非特異性免疫的主要小分子,具有多種生物學功能,具有復雜的免疫網絡調節作用。本發明的免疫增強劑能夠增加細胞因子及其受體的產生,從而提高機體的免疫功能。

6)促進網狀內皮系統的功能?

研究發現,機體的網狀內皮系統具有吞噬、排出老化細胞、病原體及異物的作用。本發明的免疫增強劑能夠激活網狀內皮系統,而起到增強機體免疫力的作用。

7)影響機體免疫系統的信號轉導?

本發明的免疫增強劑可能是通過影響機體免疫系統的信號轉導,調節機體免疫力。免疫增強劑通過影響免疫系統信號通路(cAMP/cGMP、Ca2+、DG、IP3、NO-cGMP),而調控免疫細胞基因的表達。

8)影響機體神經內分泌功能?

機體免疫系統受到其他系統的調節,最重要的就是神經內分泌系統,它們之間由多種神經遞質、激素和免疫活性物質共同調節,構成了復雜的神經-內分泌-免疫網絡。本發明免疫增強劑能夠影響神經內分泌系統,共同維護體內環境恒定。

對于慢性炎癥的醫療法,除了應用抗生素對病原進行直接殺滅外,調整機體抗病能力,使機體抵抗力與病原毒力之間形成新的平衡,雖然機體帶毒,但不致于發病或出現病理損傷,因此,免疫增強劑是配合治療慢性感染性炎癥的一種有效方法。同時,免疫力提升后,機體將少生病或病害輕微易治愈,也可有效避免細菌耐藥性產生的問題。而目前臨床應用的免疫增強劑品種很少,代表性的免疫增強劑包括:生物制品有烏體明斯、結核菌素;化藥有左旋咪唑、異丙肌苷、妥卡雷瑣、匹斯莫德;中藥的多糖如黃芪多糖、靈芝多糖等。?

本發明的免疫增強劑用作人和動物的免疫增強劑等方面,主要通過影響免疫應答反應而調節機體免疫功能,從而達到治療疾病的目的。本發明的免疫增強劑可持久地介入機體的免疫過程,不斷調節機體免疫系統的免疫能力,特別是細胞免疫系統的功能,從而表現出清除體內病原菌,增強抵抗力等免疫效應,達到治療目的。本發明的免疫增強劑可用于治療肺結核、肺外結核疾病的藥物中,還可用于制備治療免疫功能低下性疾病(如慢性支氣管炎、肺炎、腫瘤、肝炎及糖尿病繼發感染等各類慢性炎癥、病毒感染性疾病)中。通過提高機體免疫力,達到預防和治療疾病的目的,降低機體發生疾病的可能。?

具體實施方式

本說明書中公開的所有特征,或公開的所有方法或過程中的步驟,除了互相排斥的特征和/或步驟以外,均可以以任何方式組合。?

本說明書中公開的任一特征,除非特別敘述,均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換。即,除非特別敘述,每個特征只是一系列等效或類似特征中的一個例子而已。?

本發明的實施例中,實驗數據分析:采用SPSS13.0軟件分析數據,數據以均值±標準差(x±s)表示,采用單因素方差分析。?

實施例1?????藥物對小白鼠巨噬細胞吞噬功能的測定?

實驗材料:昆明種小白鼠20只雌雄各半,體重20±2g,分成藥物組和空白對照組,每組10只。

實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽?

實驗方法:藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,對照組每天灌胃生理鹽水1次0.5ml,兩組連續灌胃5d,第6天每只小白鼠腹腔注射2%無菌雞紅細胞懸液1ml,間隔30分鐘后,頸椎脫臼處死,經腹膜注入生理鹽水2ml,然后吸出腹腔洗液1ml,平均分滴于兩片載片上,置于37℃孵箱溫育30min,取出后用1:1丙酮-甲醇溶液固定,用4%Giemsa液染色3?min,蒸餾水沖洗晾干。

結果判定:油鏡下計數巨噬細胞,每片200個。吞噬指數=被吞噬的雞紅細胞/200/2。吞噬百分率=吞噬雞紅細胞的巨噬細胞/200個巨噬細胞(吞和未吞的)*100%。?

相應的測定結果如表1所示。?

表1?????藥物對小鼠巨噬細胞吞噬功能的影響?

備注:*表示與對照組比較P<0.05。

結論:藥物能夠促進小鼠巨噬細胞吞噬能力的提高。?

實施例2????小鼠淋巴細胞玫瑰花環形成實驗?

實驗材料:昆明種小白鼠20只雌雄各半,體重20g±2g,分成藥物組和空白對照組,每組10只。

實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽?

實驗方法:藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,對照組每天灌胃生理鹽水1次0.5ml,兩組連續灌胃5d,第6?天小白鼠斷尾取血,制成12×105/?ml的淋巴細胞懸液,另取綿羊血制成1%紅細胞懸液。

檢測:取藥物組和對照組小鼠淋巴細胞懸液各0.25?ml,分別置于離心管中,各加入綿羊紅細胞懸液0.25?ml,混勻。37℃水浴5?min,3500r/min離心5?min,置4℃冰箱2h。取0.1?ml上清液,加入新配制的Giemsa染液0.1?ml混勻,置4℃冰箱30?min。顯微鏡下計數板上觀察計數,淋巴細胞玫瑰花環百分率。實驗結果如表2所示。?

表2??????????小鼠淋巴細胞玫瑰花環形成實驗?

備注:*表示與對照組比較P<0.05。

結論:說明藥物具有免疫增強作用。?

實施例3?????誘導家兔產生α-干擾素的測定?

實驗材料:家兔16只雌雄各半,體重3-4?kg,分成藥物組和空白對照組,每組8只。

實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽?

實驗方法:藥物組每天肌注給藥1次,劑量50mg/kg,對照組每天肌注生理鹽水1次1ml,兩組連續給藥5d,第6?天耳靜脈取血,離心分離血清,用α-干擾素試劑盒檢測血清中α-干擾素含量。實驗結果如表3所示。

表3?????????誘導家兔產生α-干擾素實驗?

*表示與對照組比較P<0.05

結論:說明藥物增加血清中α-干擾素含量,具有免疫增強作用。

實施例4?????對大鼠血清sIgA、IL-6含量的影響?

實驗材料:40只SD大鼠,體重200±20g隨機分成正常對照組、環磷酰胺組、環磷酰胺+藥物組、藥物組,每組10只。

實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽?

實驗方法:藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,正常對照組每天灌胃生理鹽水1次1mL,連續灌胃10d。環磷酰胺組,大鼠腹腔注射環磷酰胺,20mg/kg,首劑量加倍,隔1?d1次,連續5次。環磷酰胺+藥物組,先按環磷酰胺組方法建立免疫力低下模型,與此同時,每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,連續灌胃10d。第12?d大鼠停食12?h,眼眶采血,離心分離血清備用。每組大鼠采用試劑盒ELISA法檢測血清sIgA、IL-6含量。實驗結果如表4所示。

表4?????藥物對大鼠血清sIgA、IL-6含量的影響?

*表示與環磷酰胺組比較P<0.05

實驗結論:藥物能夠提高大鼠血清sIgA、IL-6的含量,能夠對抗環磷酰胺引起的機體免疫力下降,使機體免疫力增強。

實施例5?????小鼠血清溶血素相關的半數溶血值測定實驗?

實驗材料:昆明種小白鼠40只雌雄各半,體重20±2g,分成藥物組、藥物+環磷酰胺組、環磷酰胺組和空白對照組,每組10只。

實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽?

實驗方法:藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,連續5?d;對照組每天灌胃生理鹽水1次0.5mL,連續5?d;環磷酰胺隔1天1次,腹腔注射給藥,劑量10mg/kg,連續3d;藥物+環磷酰胺組,環磷酰胺隔1天1次,腹腔注射給藥,劑量10mg/kg,連續3d,與此同時,小白鼠灌胃給予藥物(即實驗藥品:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸鈉鹽),每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,連續5?d。第6?d小白鼠摘除眼球取血,分離血清,用生理鹽水稀釋250倍,56℃30min滅活補體。取此血清樣品1?ml,綿羊紅細胞SRBC(2×1012/L)0.5?1?ml和補體1?ml(經SRBC吸附后的豚鼠血清,生理鹽水稀釋10倍備用),37℃溫浴10min,立即置冰浴中終止反應,分光光度法測定并計算半數溶血值HC50。實驗結果如表5所示。

表5?????藥物對小鼠血清溶血素的影響?

*表示與環磷酰胺組比較P<0.05

結論:藥物能夠提高血清溶血素的含量,能夠對抗環磷酰胺引起的免疫力的下降,使機體免疫力增強。

實施例6:藥物對小鼠遲發性皮膚超敏反應的影響?

實驗材料:昆明種小白鼠40只,雄性,體重20±2g

實驗藥品:N-異丙基L-焦谷氨酰胺

實驗方法:按實施例5的方法分組并給藥及建立模型,第6?d用50%DNCB丙酮溶液0.1ml滴于頸部脫毛區致敏,在小鼠腹部脫毛區皮膚上滴2.5%DNCB丙酮溶液(0.05ml)攻擊,24h后尾靜脈注射伊文思藍10ml/?kg。30min后處死小鼠,取下腹部藍染皮膚,剪碎,用1:1丙酮生理鹽水5?ml混合浸泡36h,離心后取上清液,分光光度法測光密度值(610nm,OD值)。實驗結果如表6所示。

表6?????藥物對二硝基氯苯(DNCB)所致小鼠遲發型皮膚超敏反應的影響?

備注:*表示與環磷酰胺組比較P<0.05。

結論:藥物能夠刺激皮膚的超敏反應,說明藥物能夠刺激免疫系統。?

實施例7:小鼠天然殺傷細胞活性測定(NK細胞)?

實驗材料:昆明種小白鼠20只雌雄各半,體重20±2g,分成藥物組和空白對照組,每組10只。

實驗藥品:N-異丙基L-焦谷氨酰胺?

藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,對照組每天灌胃生理鹽水1次0.5ml,兩組連續灌胃5d。第6d進行測定。采用乳酸脫氫酶釋放法,以小鼠脾細胞為效應細胞,白血病細胞株-K562為靶細胞進行測定。實驗結果如表7所示。

表7?????小鼠天然殺傷細胞活性測定(NK細胞)?

*表示與對照組比較P<0.05

結論:藥物能夠提高小鼠脾天然殺傷淋巴細胞活性。

實施例8:藥物對小鼠免疫器官的影響?

實驗藥品:N-異丙基L-焦谷氨酰胺

實驗材料:昆明種小白鼠20只,雄性,體重20±2g。分成2組

對照組每天灌胃生理鹽水1次0.5ml,連續15天;藥物組每天灌胃給藥1次,劑量50mg/kg,連續15天。第16天,小白鼠稱重并解剖分離胸腺和脾臟稱重,計算胸腺指數和脾指數。實驗結果如表8所示。

表8?????藥物對小鼠免疫器官的影響?

*表示與對照組比較P<0.05

結論:藥物能夠提高小鼠免疫器官的重量,刺激了機體免疫系統(脾和胸腺)的發育。

實施例9:N-異丙基L-焦谷氨酰胺合成方法?

其合成路徑,如下所示:

將1000g谷氨酸二乙酯和495g異丙胺加入3L無水乙醇中,通入干燥氯化氫直到溶解完全。加入1L無水乙醇后回餾1h。然后減壓蒸掉乙醇,加入500mL水,冷卻到15℃。加入500mL乙醚混合,在攪拌下緩慢加入弄濃的羥胺溶液,調節pH=9.4,分出醚層,再用500mL乙醚萃取1次,合并醚層,用MgSO4干燥過夜。濾去干燥劑MgSO4,蒸去乙醚,得產物。?

元素分析:C8H14N2?O?2,?C,56.45,H:8.29,O,18.80,N,16.46。1H-NMR(400MHz,CD3SO,δ,ppm)1.00(d,6H);2.18(t,2H);?;2.33(t,2H);3.81(m,1H);4.34(t,1H);8.03(s,2H).13C-NMR(100MHz,?CD3SO,δ,ppm)23.2,25.7,28.9,44.7,58.9,170.7,177.8?

實施例10:1-焦谷氨酸酰-1-異丙基-膦酸的合成

合成路線如下所示:

元素分析:C8H15N2O5P,C,38.41,H:6.04,O,31.97,N,11.20,P,12.38。1H-NMR(400MHz,CD3SO,δ,ppm)1.30(d,6H);2.18(t,2H);?;2.33(t,2H);4.34(t,1H);8.03(s,2H);?11.98(t,2H);13C-NMR(100MHz,?CD3SO,δ,ppm)23.2,25.7,28.9,?58.9,64.3,170.7,177.8?

本發明并不局限于前述的具體實施方式。本發明擴展到任何在本說明書中披露的新特征或任何新的組合,以及披露的任一新的方法或過程的步驟或任何新的組合。

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