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一種注射用右旋蘭索拉唑組合物及其制備方法.pdf

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一種 注射 右旋 蘭索拉唑 組合 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310074196.4

申請日:

20130308

公開號:

CN103127006B

公開日:

20140806

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K31/4439,A61P1/04 主分類號: A61K9/19,A61K31/4439,A61P1/04
申請人: 蘇州特瑞藥業有限公司
發明人: 季建祥,張曉光,初虹
地址: 215151 江蘇省蘇州市高新區滸墅關鎮滸青路68號
優先權: CN201310074196A
專利代理機構: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 代理人: 汪青
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310074196.4

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種注射用右旋蘭索拉唑組合物及其制備方法,制劑包括活性成分和輔劑,所述活性成分為右蘭索拉唑或右蘭索拉唑鹽或右蘭索拉唑水結晶物,所述輔劑包括賦形劑和pH調節劑,特別是,所述的注射用右旋蘭索拉唑制劑還包括具有所述活性成分的緩釋微球,以緩釋微球的總重量為基準,其組成如下:所述活性成分5%~20%;可生物降解載體材料60%~95%,穩定劑0.1%~15%。本發明提供的注射用右旋蘭索拉唑制劑是分2次釋藥的雙重控釋(dual?delayed?release,DDR)的質子泵抑制劑,在臨床使用時,用生理鹽水稀釋注射后,在人體內具有與上市右旋蘭索拉唑控釋膠囊類似的藥動曲線。

權利要求書

1.一種注射用右旋蘭索拉唑組合物,其包括活性成分和輔劑,所述活性成分為右蘭索拉唑或右蘭索拉唑鹽或右蘭索拉唑水結晶物,所述輔劑包括賦形劑和pH調節劑,其特征在于:所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物還包括具有所述活性成分的緩釋微球,以緩釋微球的總重量為基準,其組成如下:所述活性成分10%~15%;可生物降解載體材料70%~85%,穩定劑1%~15%;所述的可生物降解材料為聚乳酸乙醇酸共聚物,所述的穩定劑為聚乙烯醇,所述的緩釋微球的平均粒徑為50~150微米,所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物中活性成分、具有所述活性成分的緩釋微球以及賦形劑的重量配比為20~60:100~180:120~200,所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物通過如下步驟制得:(1)制備具有所述活性成分的緩釋微球:按配方,稱取可生物降解材料、所述活性成分,溶于有機溶劑中,加入到以4000~6000RPM速度攪拌的穩定劑的水溶液中,攪拌,形成O/W乳滴;然后,在室溫下改用400~800RPM的轉速,不斷攪拌使溶劑揮發,待體系固化后,水洗,室溫真空干燥,得白色粉末狀微球,滅菌后,即得所述具有所述活性成分的緩釋微球;(2)、將配方量的活性成分溶解于0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液中,攪拌溶解至澄清,加入配方量的賦形劑,攪拌溶解至澄清,測pH值,用0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至12.0~12.5后,加入藥用炭進行脫色,依次經粗濾,精濾,除菌過濾,再加入配方量的緩釋微球,補水,分裝半加塞,凍干,即得所述注射用右旋蘭索拉唑組合物。2.根據權利要求1所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物,其特征在于:所述賦形劑由葡甲胺和甘露醇按重量比1:3~8組成。3.根據權利要求1所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物,其特征在于:所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物中活性成分、具有所述活性成分的緩釋微球以及賦形劑的重量配比為30~50:130~160:120~150。4.一種權利要求1~3中任一項權利要求所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物的制備方法,其特征在于:包括如下步驟:(1)制備具有所述活性成分的緩釋微球:按配方,稱取可生物降解材料、所述活性成分,溶于有機溶劑中,加入到以4000~6000RPM速度攪拌的穩定劑的水溶液中,攪拌,形成O/W乳滴;然后,在室溫下改用400~800RPM的轉速,不斷攪拌使溶劑揮發,待體系固化后,水洗,室溫真空干燥,得白色粉末狀微球,滅菌后,即得所述具有所述活性成分的緩釋微球;(2)、將配方量的活性成分溶解于0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液中,攪拌溶解至澄清,加入配方量的賦形劑,攪拌溶解至澄清,測pH值,用0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至12.0~12.5后,加入藥用炭進行脫色,依次經粗濾,精濾,除菌過濾,再加入配方量的緩釋微球,補水,分裝半加塞,凍干,即得所述注射用右旋蘭索拉唑組合物。5.根據權利要求4所述的方法,其特征在于:步驟(1)中,所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種的組合;步驟(2)中,將組合物的劑量規格設為活性成分30mg/瓶或60mg/瓶。

說明書

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域,具體涉及一種注射用右旋蘭索拉唑組合物及其制備方法。

背景技術

美國FDA批準武田制藥北美公司的右蘭索拉唑控釋膠囊(dexlansoprazole,Kapidex)上市,一日1次用于治療非糜爛性胃食管返流病(GERD)患者引起的胃灼熱、糜爛性食管炎(EE)和維持治療EE。該品是首個設計提供分2次釋藥的雙重控釋(dual delayed release,DDR)的質子泵抑制劑,劑量規格:右蘭索拉唑30mg/粒,60mg/粒。質子泵抑制劑通過關閉胃內許多酸泵來減少胃酸的產生。該品含有2種類型的腸溶顆粒,在血-時曲線圖上形成2個獨特的峰值:口服后1~2小時出現第1個峰值,4~5小時出現第2個峰值。此外,該品口服不受食物的影響。GERD患者白日和夜間都會遭受胃灼熱的折磨。關鍵的III期臨床研究顯示,右蘭索拉唑控釋膠囊可24小時解除胃灼熱,不良反應與蘭索拉唑相似。以DDR技術制備的本品為GERD患者提供了令人興奮的治療新觀念。該品獲準上市是基于在20多個國家對約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者臨床評價的全球性研究結果。右蘭索拉唑控釋膠囊與蘭索拉唑進行了2項相同設計的8周隨機雙盲對照治療糜爛性食管炎。8周時,該品(60mg)較蘭索拉唑獲得較高的治愈率(在第一項研究中分別為87%和85%,在第二項研究中分別為85%和79%),且患者耐受性好。該品30mg6個月維持治療糜爛性食管炎的數據顯示,治愈糜爛性食管炎和解除胃灼熱的療效持續較安慰劑高。

然而,右旋索拉唑由于其結構原因(存在亞磺酰基苯并咪唑的化學結構),其口服制劑的藥物起效速度和生物利用度較低。同時,在臨床上中大手術都需要注射給藥,因此,有必要提供注射用右旋索拉唑制劑。

中國發明專利公開CN 101716176A公開了一種含有右蘭索拉唑的注射用制劑,其包括以下組份:(1)活性成分:右蘭索拉唑或右蘭索拉唑鹽或右蘭索拉唑水結晶物,組成比例為1%~90%;(2)輔劑:賦形劑,組成比例為1%~90%;pH調節劑,調節pH為8.5~12.5所需的量;抗氧化劑,組成比例為0%~20%。該專利雖然成功獲得右蘭索拉唑的穩定注射制劑。但是,其所提供的注射制劑不具有雙重控釋功能。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足,提供一種具有雙重控釋功能的注射用右旋蘭索拉唑組合物。

為解決以上技術問題,本發明采取如下技術方案:

一種注射用右旋蘭索拉唑組合物,其包括活性成分和輔劑,所述活性成分為右蘭索拉唑或右蘭索拉唑鹽或右蘭索拉唑水結晶物,所述輔劑包括賦形劑和pH調節劑,特別是,所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物還包括具有所述活性成分的緩釋微球,以緩釋微球的總重量為基準,其組成如下:所述活性成分5%~25%;可生物降解載體材料60%~90%,穩定劑0.1%~15%。

根據本發明的一個優選方面,所述的緩釋微球由所述活性成分10%~15%;可生物降解載體材料70%~85%,穩定劑1%~15%組成。

根據本發明,所述的可生物降解材料可以為選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己內酯、聚乳酸己內酯共聚物、聚谷氨酸芐酯、聚天冬氨酸芐酯或聚β-氨基酯中的一種或多種,沒有特別限制,其中優選使用聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA),這些生物降解材料的重均分子量范圍一般為1~5萬。

根據本發明,所述的穩定劑可以是組合物領域常用的穩定劑,例如可以為選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一種或多種的組合。

根據本發明,所述的緩釋微球的平均粒徑優選為50~150微米。

所述賦形劑可以是例如甘露醇、乳糖、葡甲胺、山梨醇、葡聚糖、聚乙二醇等,其中根據本發明的一個具體和優選方面,賦形劑由葡甲胺和甘露醇按重量比1∶3~8組成,特別是按用量1∶5~7組成。

根據本發明,所述的注射用右旋蘭索拉唑組合物中活性成分、具有所述活性成分的緩釋微球以及賦形劑的重量配比可以為20~60∶100~180∶120~200。優選地,注射用右旋蘭索拉唑組合物中活性成分、具有所述活性成分的緩釋微球以及賦形劑的重量配比為30~50∶130~160∶120~150。

組合物中,pH調節劑可以為本領域常用的各種物質,沒有特別限制,本發明中優選使用氫氧化鈉。

本發明采取的又一技術方案是:

一種注射用右旋蘭索拉唑組合物的制備方法,其包括如下步驟:

(1)制備具有所述活性成分的緩釋微球:按配方,稱取可生物降解材料、所述活性成分,溶于有機溶劑中,加入到以4000~6000RPM速度攪拌的穩定劑的水溶液中,攪拌,形成O/W乳滴;然后,在室溫下改用400~800RPM的轉速,不斷攪拌使溶劑揮發,待體系固化后,水洗,室溫真空干燥,得白色粉末狀微球,滅菌后,即得具有所述活性成分的緩釋微球;

(2)、將配方量的活性成分溶解于0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液中,攪拌溶解至澄清,加入配方量的賦形劑,攪拌溶解至澄清,測pH值,用0.05~0.2mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至12.0~12.5后,加入藥用炭進行脫色,依次經粗濾,精濾,除菌過濾,再加入配方量的緩釋微球,補水,分裝半加塞,凍干,即得所述注射用右旋蘭索拉唑組合物。

根據本發明的方法,步驟(1)中,有機溶劑可以為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種的組合;

步驟(2)中,將組合物的劑量規格設為活性成分30mg/瓶或60mg/瓶。

由于以上技術方案的采用,本發明與現有技術相比具有如下優點:

本發明提供的注射用右旋蘭索拉唑組合物是分2次釋藥的雙重控釋(dual delayed release,DDR)的質子泵抑組合物,在臨床使用時,用生理鹽水稀釋注射后,在人體內具有與上市右旋蘭索拉唑控釋膠囊類似的藥動曲線。

附圖說明

圖1為本發明的注射用右旋蘭索拉唑組合物的制備工藝流程圖;

圖2為實施例1步驟(1)所制備的緩釋微球在顯微鏡下放大700倍的照片;

圖3為實施例1和實施例2的注射用右旋蘭索拉唑組合物的藥代動力學曲線;

圖4為實施例1和實施例2的注射用右旋蘭索拉唑組合物的凍干曲線。

具體實施方式

參見圖1,其是本發明的注射用右旋蘭索拉唑組合物的制備工藝流程圖。本發明所使用的具有右旋蘭索拉唑的緩釋微球的平均粒徑在50~150微米。

以下實施例中所用的具有右旋蘭索拉唑的緩釋微球通過如下步驟制得:稱取5g的聚乳酸乙醇酸共聚物(重均分子量15000)和1g右蘭索拉唑溶于100ml二氯甲烷中,加入到以5000RPM速度攪拌的2wt%聚乙烯醇(PVA)(20℃下粘度40~50mPa.s)的水溶液中,攪拌5分鐘,形成O/W乳滴,在室溫下改用600RPM的轉速不斷攪拌5小時使溶劑揮發,待溶劑固化后,水洗,室溫真空干燥,得白色粉末狀微球,經鈷-60(劑量為10KGY)輻射滅菌,得緩釋微球約6g,測得載藥量約在14%,包封率達到80%以上,約90%以上直徑為約120微米(參見圖2)。

以下結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。應理解,這些實施例是用于說明本發明的基本原理、主要特征和優點,而本發明不受以下實施例的限制。實施例中采用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整,未注明的實施條件通常為常規實驗中的條件。

實施例1

本例提供一種劑量規格為60mg/瓶的注射用右旋蘭索拉唑組合物,其制備方法如下:將右蘭索拉唑40g溶解于約3000mL的0.1mol/L氫氧化鈉溶液中,攪拌溶解至澄清;加入葡甲胺20g、甘露醇120g,攪拌溶解至澄清;測pH值,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH12.2左右(控制范圍12.0-12.5);加入0.05%(w/v)藥用炭,吸附15分鐘,脫炭過濾,經0.45μm濾芯粗濾,通過0.22μm濾芯除菌過濾,再加入145g緩釋微球(含右蘭索拉唑約20g),補水至6000mL(20℃以下),按每瓶6mL的裝量灌裝于1000支20mL的西林瓶中,凍干,得成品。

實施例2

本例提供一種劑量規格為30mg/瓶的注射用右旋蘭索拉唑組合物,其制備方法如下:將右蘭索拉唑20g溶解于約1500mL的0.1mol/L氫氧化鈉溶液中,攪拌溶解至澄清;加入葡甲胺10g、甘露醇60g,攪拌溶解至澄清;測pH值,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH12.2左右(控制范圍12.0-12.5);加入0.05%(w/v)藥用炭,吸附15分鐘,脫炭過濾,經0.45μm濾芯粗濾,通過0.22μm濾芯除菌過濾,再加入72.5g按照實施例1步驟(1)方法制備的緩釋微球,補水至3000mL(20℃以下),按每瓶3mL的裝量灌裝于1000支10mL的西林瓶中,凍干,得成品。

分別對實施例1和2的藥物動力學性能以及凍干性能進行了測試,

(1)測試方法如下:

主要實驗材料:實驗動物中華小型豬:體重20~25kg,月齡8±2月,雌雄不限,共10頭,隨機分為4組,分別為實驗組1(n=3)、實驗組2(n=3)、對照組1(n=2)和對照組2(n=2).

注射用右蘭索拉唑(60mg)(實施例1)

注射用右蘭索拉唑(30mg)(實施例2)

右蘭索拉唑控釋膠囊(60mg)(武田制藥)

右蘭索拉唑控釋膠囊(30mg)(武田制藥)

主要實驗方法:

實驗組1(n=3)和實驗組2(n=3)實驗動物麻醉前12小時禁食,以鹽酸氯胺酮注射液0.4g+硫酸阿托品注射液1mg肌肉注射行前期麻醉,隨后取前腔靜脈血5或7ml,分別用作血常規和肝功、腎功指標檢測和血藥濃度測定,然后在實驗豬耳緣靜脈埋置套管針,以5%戊巴比妥鈉靜脈注射維持麻醉。麻醉后的動物仰臥位固定于床上,經套管針分別注入肝素鈉注射液3000單位對動物行全身肝素化和硫酸慶大霉素注射液8萬單位預防感染,實驗組1(n=3)經導管緩慢間斷注入本公司的注射用右旋蘭索拉唑(60mg)(臨用前以6ml0.9%的氯化鈉注射液稀釋);實驗組2(n=3)經導管緩慢間斷注入本公司的注射用右旋蘭索拉唑(30mg)(臨用前以3ml0.9%的氯化鈉注射液稀釋),于注射前(0h)和注射后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24小時,定時動態采集外周靜脈血樣2ml用以測定血藥濃度,對照組1(n=2)和對照組2(n=2)清晨空腹灌喂相應劑量右蘭索拉唑控釋膠囊,并于口服前(0h)和口服后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24小時,定時動態采集外周靜脈血樣2ml用以測定血藥濃度。以3000轉/分鐘的速度離心10分鐘,取上層血漿置于干凈離心管并放置于-20℃冰箱冷凍保存,以后解凍,再利用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)檢測血藥濃度。

(2)測試結果:參見圖3和圖4。

從測試結果可以看出,本發明提供的注射用右旋蘭索拉唑組合物臨床使用時,具有與上市右旋蘭索拉唑控釋膠囊類似的藥動曲線。

以上對本發明做了詳盡的描述,實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想,其目的在于讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施,并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾,都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。

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