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一種固態分散體和含有埃索美拉唑的藥物組合物.pdf

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一種 固態 散體 含有 埃索美拉唑 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201310044975.X

申請日:

20080916

公開號:

CN103126998A

公開日:

20130605

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/4439,A61K47/32,A61P1/04 主分類號: A61K9/16,A61K31/4439,A61K47/32,A61P1/04
申請人: 西梯茜生命工學股份有限公司
發明人: 郭成信,李鳳相,權度又,全泓烈,文志允,李東榛
地址: 韓國首爾
優先權: 10-2007-0098095
專利代理機構: 北京潤平知識產權代理有限公司 代理人: 王鳳桐;周建秋
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310044975.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種固態分散體,該固態分散體含有:埃索美拉唑游離堿、堿性物質和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物組成的組中的親水性聚合物。本發明還涉及含有所述固態分散體的含有埃索美拉唑的藥物組合物。所述藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。

權利要求書

1.一種固態分散體,該固態分散體含有:埃索美拉唑游離堿、堿性物質和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物組成的組中的親水性聚合物。2.根據權利要求1所述的固態分散體,其中,所述堿性物質為MgO或Mg(OH)。3.具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的藥物組合物,該藥物組合物含有權利要求1或2所述的固態分散體。

說明書

相關申請

本申請是申請號為200880108483.X、申請日為2008年9月16日、發明名稱為“含有埃索美拉唑的藥物組合物”的中國發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及含有埃索美拉唑(esomeprazole)游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的藥物制劑,該藥物制劑具有提高的穩定性。

背景技術

埃索美拉唑((S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-3H-苯并咪唑)是用于治療胃潰瘍、胃食管反流等的質子泵抑制劑(proton?pump?inhibitor)。就貯存穩定性和物理性質而言,埃索美拉唑的游離堿并不理想。具體來說,埃索美拉唑游離堿的熔點約為45℃,因此很難制備;而且,其穩定性很差,使得在25℃/60%RH的條件下存儲兩個月之后,其總雜質含量增加到1%左右。此外,埃索美拉唑在堿性條件下的穩定性比在酸性或者中性條件下更差。

可商購的產品利用埃索美拉唑鎂鹽來提高埃索美拉唑游離堿的穩定性和物理性質。但是,埃索美拉唑鎂鹽也同樣不具有很好的穩定性,因此,為了提高所述鹽的穩定性,研究人員開展了的大量的研究工作。

發明內容

因此,本發明的目的是提供一種含有埃索美拉唑游離堿或者埃索美拉唑的堿性鹽的藥物組合物,該藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。

為達到所述目的,本發明提供了一種固態分散體,該固態分散體含有:埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽;堿性物質;和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物。

優選情況下,在本發明所提供的所述固態分散體中,所述堿性物質為MgO或Mg(OH)2。

本發明還提供了具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的藥物組合物,該藥物組合物含有所述固態分散體。

在下文中,將對根據本發明的所述含有埃索美拉唑的固態分散體和含有所述固態分散體的藥物組合物作更詳細的描述。

本發明提供了含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽,堿性物質,和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物所組成的組中的親水性聚合物的固態分散體。

本發明是基于以下事實:由埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質和親水性聚合物制成的固態分散體的穩定性,比埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、堿性物質和親水聚合物的簡單混合物要好得多。本發明還基于一個出人預料的事實是:在所述固態分散體中,聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或它們的混合物對埃索美拉唑的穩定性比其它聚合物要好得多。

依據本發明的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽作為活性成分,并且可以使用堿金屬鹽或者堿土金屬鹽(如埃索美拉唑的鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰鹽),以及由堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸)、氨、伯胺、仲胺或叔胺等制成的埃索美拉唑鹽,作為埃索美拉唑的堿性鹽。

依據本發明的所述固態分散體還含有聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物作為親水性聚合物,該固態分散體形成并保持為固態分散體狀態。所述聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物在提高埃索美拉唑的穩定性上比其它的親水性聚合物要好得多。

進一步地,為了提高埃索美拉唑的穩定性的目的,依據本發明的所述固態分散體含有堿性物質,使得所述固態分散體內部的微觀環境呈堿性。所述堿性物質的實例包括但不限于:無機堿性物質,如由堿金屬或者堿土金屬(如鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰)制成的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽;以及有機堿性物質,如堿性氨基酸(如精氨酸、賴氨酸或氨基乙酸)、氨、伯胺、仲胺或叔胺、環狀胺、甲葡胺(N-甲基-D-葡糖胺)。在這些堿性物質中,在埃索美拉唑的穩定性上,氧化鎂和氫氧化鎂比其它堿性物質要好得多。

因此,最優選的情況下,本發明提供的所述固態分散體含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽,聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物,以及氧化鎂或者氫氧化鎂。

在加入聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及氧化鎂或者氫氧化鎂以提高埃索美拉唑的穩定性的情況下,優選將聚乙烯吡咯烷酮或者乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、氧化鎂或者氫氧化鎂以及埃索美拉唑均勻并迅速地混合。在這種情況下,所制得的固態分散體能明顯提高埃索美拉唑的穩定性。

這種固態分散體可以通過將埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽溶解或懸浮得到,聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物,以及氧化鎂或者氫氧化鎂一起溶解或懸浮于適當的溶劑(如水、乙醇、異丙醇、丙酮、甲醇或者二氯甲烷)中,然后在確保所述混合物的均勻性的條件下對所得到的溶液或者懸浮液進行干燥,從而制得。

依據本發明的所述固態分散體可以通過只對所述溶液或者懸浮液進行干燥,或者通過將所述溶液或者懸浮液噴霧干燥到藥理學可接受的其它賦形劑(例如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉等)上,從而制得。

除上述方法之外,根據本發明的所述固態分散體可以通過制備含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽,以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物的固態分散體,然后將氧化鎂或者氫氧化鎂噴霧干燥到該固態分散體上;或者通過制備含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽、以及氧化鎂或者氫氧化鎂的固態分散體,然后將聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物噴霧干燥到該固態分散體上。然而,就混合物的均勻性而言,并因此就穩定性而言,將三種成分溶解或懸浮在一起的用于制備固態分散體的方法的最優選的。

因此,優選情況下,本發明還提供了一種用于生產具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的固態分散體的方法。其中,該方法包括:步驟1(S1)制備含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽,氧化鎂或者氫氧化鎂,以及聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或者它們的混合物的溶液或懸浮液;以及步驟2(S2)干燥所述溶液或懸浮液。

更優選地,在本發明提供的上述用于生產具有提高的穩定性的含有埃索美拉唑的固態分散體的方法中,在所述(S2)步驟的干燥過程中的干燥失重(LOD,105℃,檢測樣品重量為5g)為少于2%(0.5-2%),進一步優選少于1.5%(0.5-1.5%)。

優選情況下,在所述方法中,還可以向所述溶液或者懸浮液中加入少量的堿性物質,以阻止埃索美拉唑在制備所述固態分散體的過程中降解。

本發明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物含有所述固態分散體,而且所述藥物組合物可以含有除所述固態分散體之外的藥理學可接受的賦形劑。所述藥理學可接受的賦形劑的實例包括但不限于稀釋劑、調味劑(favoring?agent)、粘合劑、防腐劑、崩解劑(disintegrator)、潤滑劑和填充劑。

本發明還提供了一種藥物制劑,該藥物制劑通過用腸溶性聚合物(如甲基丙烯酸共聚物分散體(methacrylic?acid?copolymer?dispersion)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose?phthalate)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose?acetate?succinate)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose?acetate?phthalate)或聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl?acetate?phthalate))包覆所述藥物組合物而制得,更優選地,所述藥物制劑在所述藥物組合物和所述腸溶性包覆層之間具有另一層由親水性聚合物(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚烯烴氧化物、聚烯烴乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、二乙氨基醋酸酯(diethylamino?acetate)、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物(aminoalkylmethacrylate?copolymer)、海藻酸鈉、明膠等)制成的包覆層。

本發明提供了一種含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的藥物組合物,該藥物組合物具有提高的穩定性且易于生產。

附圖說明

圖1為表示用根據本發明的優選實例以及對比例(Nexium?40mg)在進餐前進行的藥物代謝動力學吸收評價結果的圖表;

圖2為表示用根據本發明的優選實例以及對比例(Nexium?40mg)在進餐后進行的藥物代謝動力學吸收評價結果的圖表。

具體實施方式

在下文中,對本發明作出相當詳細的描述,以幫助本領域的技術人員了解本發明。但是,下面以圖表的方式所列舉的實例,并不是為了限制發明的范圍。很明顯,在不偏離本發明的精神和范圍或者不犧牲所有的材料的優點的各種改變情況下,可以作出各種改變。

<實驗實施例1>聚合物的選擇

如下表1所示,每一種聚合物與埃索美拉唑游離堿以1:3或者1:6的重量比進行混合,并且用輥式壓實機對每一種混合物進行壓實,并成為顆粒狀。所有條件保持一致以保持壓實過程中平衡溫度。通過在加速的條件(40℃,75%RH)下將制得的顆粒存放在棕色的塑料瓶中一個星期,進行穩定性檢測,產生的雜質用HPLC分析。其結果全部顯示在表2和表3中。

對雜質分析過程如下:將每個顆粒碾碎,稱取約20mg的埃索美拉唑并放入100mL的燒瓶中。向所述燒瓶中加入10mL的甲醇,并充分混合。然后加入20mL的磷酸鹽緩沖溶液(pH=11.0),并使所述燒瓶進行超聲波處理。加入水使溶液體積達到100mL,然后對該溶液進行膜過濾以制得測試樣品。小于0.05%的峰面積不包括在計算中。

[HPLC條件]

檢測器:紫外分光光度計(檢測波長302nm)

色譜柱:Cosmosil5C18-AR-II,4.6×150mm或其等效的色譜柱

流動相:(梯度)

A:乙腈、磷酸鹽緩沖液(pH=7.6)和水的混合物(10/10/80)

B:乙腈、磷酸鹽緩沖液(pH=7.3)和水的混合物(80/1/19)

注射體積:20μL

流速:1.0mL/min

表1

在表1中,HPMC5cp和15cp表示羥丙基甲基纖維素以2重量%的水溶液在20℃下測得的粘度分別約為5cp或15cp。L-HPC表示低取代羥丙基纖維素,HPC表示羥丙基纖維素。

表2

表3

如表1和表2所示,在形成埃索美拉唑游離堿和親水性聚合物的固態分散體的壓實混合物的情況下,采用HPMC5cp的壓實混合物是最穩定的。

<實驗實施例2>固態分散體的生產和評價

固態分散體按照下表4的成分和含量制備。實例1的制備如下:將聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中,向其中加入NaOH水溶液,然后混合。將埃索美拉唑游離堿溶解于混合溶液中。然后向所述溶液中加入乳糖和膠態二氧化硅,并進行混合。所述溶液在40℃下干燥,并粒化以制成固態分散體顆粒。實例2的制備如下:將聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中,使埃索美拉唑游離堿溶解于其中。然后向所述溶液中加入氧化鎂和膠態二氧化硅,并進行混合。所述溶液在40℃下干燥,并粒化以制成固態分散體顆粒。實例3的制備如下:將羥丙基甲基纖維素(5cP)溶解于乙醇中,向其中加入NaOH水溶液。將埃索美拉唑游離堿溶于該溶液中。然后將氧化鎂和膠態二氧化硅加入該溶液中,并進行混合。該溶液在40℃下干燥,并粒化以制成固態分散體顆粒。

表4

根據與實驗實施例1相同的方法對實例1-3的穩定性進行評價。其結果如下表5所示。

表5

如表5所示,實例1的沒有MgO的固態分散體只在加速穩定性測試的一周之后,表現出明顯的雜質增加。此外,使用PVP的固態分散體的穩定性比在實驗實施例1中表現出最好的穩定性的使用HPMC?5cP的固態分散體要好很多。

<實驗實施例3>簡單混合物的穩定性檢測

通過將依據表6的成分和含量簡單地混合而制得測試樣品,簡單混合物。

表6

根據與實驗實施例1相同的方法對實例4-6的穩定性進行評價。其結果如下表7所示。

表7

如表7所示,成分的簡單混合顯示不能提高埃索美拉唑的穩定性。

<實驗實施例4>堿性物質的評價

如下表8所示,評價堿性物質的種類對根據本發明的含有埃索美拉唑游離堿的固態分散體的穩定性的影響。將PVP溶解于乙醇中,使埃索美拉唑游離堿溶解于其中。將每一種堿性物質和膠態二氧化硅加到該溶液中,并充分混勻。使該溶液在40℃下干燥,然后粒化以制成固態分散體顆粒。

表8

根據與實驗實施例1相同的方法對實例7-13的穩定性進行評價。其結果如下表9所示。

表9

如表9所示,采用MgO的固態分散體是最穩定的。

<實驗實施例5>每種成分的含量的評價

含有埃索美拉唑游離堿的固態分散體,根據下表10所示的成分和含量制備。將聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中,向其中加入NaOH水溶液。將埃索美拉唑游離堿加入到該混合溶液中,再加入MgO和膠態二氧化硅,并進行混合。使該溶液在40℃下干燥,然后粒化以制成固態分散體顆粒。

表10

根據與實驗實施例1相同的方法對實例14-18的穩定性進行評價。其結果如下表11所示。

表11

如表11所示,在將實例15與實例18進行對比時,認為膠態SiO2對埃索美拉唑的穩定性沒有影響。此外,在將實例14與實例15進行對比時,可以看出MgO的用量越多,含有埃索美拉唑的固態分散體的穩定性越好;在將實例15與實例17進行對比時,可以看出減少PVP的含量導致總的雜質含量增加。

<實驗實施例6>根據工藝步驟中的水含量的穩定性評價

制備下表12所示的含有埃索美拉唑游離堿的藥物組合物,且只改變實例a-e的干燥過程,以評價干燥過程對穩定性的影響。

表12

實例a-e制備如下:將聚維酮溶解于乙醇中,使氧化鎂懸浮于其中,然后使埃索美拉唑溶解于其中。采用流化床涂裝設備將該溶液涂布在糖球上,制備固態分散體顆粒。然后干燥該顆粒(在第一次涂布之后干燥)。再用HPMC涂布該顆粒以制備分離層,然后干燥(在第二次涂布之后干燥)。然后再用甲基丙烯酸共聚物分散體涂布該顆粒以制備腸溶層(enteric?coating?layer),并干燥(在第三次涂布之后干燥)以制備含有埃索美拉唑游離堿的顆粒。每一次干燥步驟后檢測LOD(潮濕含量檢測儀(Moisture?Balance,Precisa,XM60)),干燥溫度105℃,自動停機,樣品重量5g),其結果如下表13所示。

表13

使用實例a-e的穩定性能檢測結果如下表14和15所示。表14表示用PTP全自動鋁箔包裝機(PTP?alu-alu)包裝、在苛刻的保存條件(60℃,75%RH)下保存一周的樣品的結果,表15表示用PTP全自動鋁箔包裝機包裝、在加速保存條件(40℃,75%RH)下保存六個月的樣品的結果。

表14

表15

如表14和表15所示,與其它的在每個過程中都不控制涂布顆粒的水含量的批號相比,實例d和實例e顯示出穩定性顯著提高。特別地,盡管在所有包埋過程中水分含量的控制非常重要,但是在三次干燥過程中,第一次干燥之后控制水分含量對穩定性有重大的影響。在第一次涂布之后的干燥優選進行到LOD小于2%,更優選小于1.5%。

<實驗實施例7>藥物代謝動力學吸收的評價

根據表16和17制備測試樣品,腸溶片(enteric-coated?tablets),以評價本發明的藥物制劑的藥物代謝動力學吸收。具體地,將聚維酮溶解于乙醇中,向其中加入NaOH水溶液中。然后把埃索美拉唑溶于該溶液中,并混合均勻。將一部分氧化鎂懸浮于該溶液中。在流化床中將該溶液噴射到膠態二氧化硅和氧化鎂上以制成顆粒。在涂布之前,把該顆粒與其它成分混合,并壓片制成片心片劑(core?tablet)。然后通過片劑涂布機(tablet?coater)用HPMC涂布該片心片劑以制成分離層。使該涂布的片劑再用HPMC?P(HP-50)進行腸溶性涂布以制備實例A,并用甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)進行腸溶性涂布以制備實例B。

表16

表17

依據本發明的膠囊制劑制成如表18所示。除使用球糖作為種子之外,以下兩個實例采用同樣的方法制備。實例c用850-710μm的糖球作為種子,而實例d用710-600μm的糖球作為種子。將聚維酮溶解于乙醇中,使氧化鎂懸浮于其中。把埃索美拉唑溶解于該溶液中。在流化床中將該溶液噴射在球糖上,制備涂布有活性成分的顆粒。用HPMC涂布這些顆粒,以制備阻止活性成分和腸溶性物質(enteric?substance)之間接觸的分離層。然后用甲基丙烯酸共聚物分散體制備腸溶丸(enteric-coated?pellet)。

表18

藥物代謝動力學吸收測試用實例A-D以及商購產品Nexium40mg片劑(AstraZeneca,對比例)來完成。在進餐前進行的藥物代謝動力學檢測的結果分別示于表19(腸溶片劑的結果)和表20(膠囊的結果)中。表19和表20的結果為對12個約30歲的男性給藥后所獲得的值的平均值。

表19

批號 實例A 實例B 對比例 峰濃度(Cmax) 811.5 684.8 1141.8 藥時曲線下面積(AUC) 3816.0 2947.6 3336.9 達峰時間(Tmax) 4.3 3.8 2.3

對于片劑,用在pH值為5.0下溶解的HPMC?P(HP-50)涂布的實例A顯示出比用在pH為5.5下溶解的甲基丙烯酸共聚物分散體涂布的實例B更高的Cmax和AUC。在與對比例(商購的產品)進行對比時,實例A顯示出71.1%的Cmax和114.4%的AUC,而實例B顯示出60.0%的Cmax和88.3%的AUC。

表20

批號 實例C 實例D 對比例 Cmax 1004.2 1237.5 1141.8 AUC 3556.6 3206.2 3336.9 Tmax 1.9 2.1 2.3

對于膠囊,用710-600μm(直徑)的糖球作為種子的實例D的Cmax和AUC顯示出比用850-710μm(直徑)的糖球作為種子的實例C更接近于對比例(商購產品)。在與對比例(商購產品)進行對比時,實例C顯示出87.9%的Cmax和106.6%的AUC,而實例D顯示出108.4%的Cmax和96.1%的AUC。實例D的結果顯示在圖1中。

為了評價進餐后的藥物代謝動力學吸收,在攝取高脂肪早餐(750千卡,脂肪含量約為總熱量(41.7g)的50%)之后,評價對比例和實例D的藥物代謝動力學吸收圖。其結果示于下表21和圖2中。

表21

批號 實例D 對比例 Cmax 979.1 991.1 AUC 2914.7 3045.2 Tmax 4.1 4.4

在評價食物的影響的進餐后的生物等效性測試中,具有根據本發明的提高的穩定性的所述實例D顯示出與對比例(商購產品)相近的吸收比例。相對于所述對比例,實例D顯示出98.8%的Cmax和95.7%的AUC。

在藥物代謝動力學吸收測試中,使用LC/MS/MS檢測血漿中的埃索美拉唑,并采用磺酰嘧啶苯(sildenafil)作為內標。LC條件如“色譜柱-YMCHydrosphere?C18,流動相-10mM醋酸銨:乙腈=10:90(體積/體積),流速-0.25毫升/分鐘,注射體積-10μL,樣品溫度-10℃,柱溫-30℃”;MS條件如“在正離子模式中的離子化方法-電噴射離子化(ESI),MRM(多反應監測(Multiple?Reaction?Monitoring))-埃索美拉唑[M+H]+326.2→198.1,磺酰嘧啶苯[M+H]+475.2→283.2”。

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