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賽米司酮固體制劑及其制備方法.pdf

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賽米司酮 固體 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310045783.0

申請日:

20091229

公開號:

CN103110590A

公開日:

20130522

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K9/20,A61K9/48,A61K31/565,A61P5/36,A61P5/46 主分類號: A61K9/16,A61K9/20,A61K9/48,A61K31/565,A61P5/36,A61P5/46
申請人: 上海中西制藥有限公司,上海中西三維藥業有限公司
發明人: 鄭斯驥,譚波,袁少卿,傅麟勇
地址: 201806 上海市嘉定區外青松公路446號
優先權: CN200910247346A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310045783.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了賽米司酮固體制劑的制備方法:方法一、將賽米司酮溶于溶劑中,制得含藥液,之后將輔料和所述的含藥液均勻混合,進行濕法制粒;其中,所述的溶劑為有機溶劑或質量百分比85%以上的有機溶劑的水溶液。方法二、將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液中,制得含藥酸性液;之后,將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合,進行濕法制粒。本發明還公開了上述方法制得的賽米司酮固體制劑。本發明的方法避免了機械粉碎處理所帶來的污染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷,操作簡便易行,安全系數高,易應用于工業化生產。該方法制得的賽米司酮固體制劑具有優異的溶出特性,以及較佳的穩定性和含量均勻度。

權利要求書

1.一種賽米司酮固體制劑的制備方法,其特征在于:將賽米司酮溶于溶劑中,制得含藥液,之后,將輔料和所述的含藥液均勻混合,進行濕法制粒;其中,所述的溶劑為有機溶劑或質量百分比85%以上的有機溶劑的水溶液;所述的有機溶劑為賽米司酮可溶的藥劑領域可接受的有機溶劑。2.如權利要求1所述的方法,其特征在于:所述的有機溶劑為乙醇和/或丙酮。3.如權利要求1或2所述的方法,其特征在于:所述的溶劑的用量為濕法制粒干物料的質量百分比5~100%,較佳的為10~50%。4.如權利要求1~3任一項所述的方法,其特征在于:所述的賽米司酮的用量為濕法制粒干物料的質量百分比1~30%,較佳的為2~10%。5.如權利要求1~4任一項所述的方法,其特征在于:將如權利要求1~4任一項所述的的方法制得的賽米司酮固體顆粒,經進一步的常規步驟,制得賽米司酮片劑或賽米司酮膠囊劑。6.如權利要求1~5任一項所述的方法制得的賽米司酮固體制劑。

說明書

本申請為發明申請《賽米司酮固體制劑及其制備方法》(申請號為200910247346.0,申請日是2009年12月29日)的分案申請。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及賽米司酮固體制劑及其制備方法。

背景技術

賽米司酮屬于甾體化合物,化學名為:11β-(4-(N-甲基-N-環己基胺基)苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮,分子量497.71,具有孕激素受體拮抗和糖皮質激素受體拮抗雙重作用。中國專利文獻CN1287123公開了其制備方法及其藥物組合物和應用。

賽米司酮屬于弱堿類藥物,在水中難溶。在制備固體制劑時,需將賽米司酮粉碎到一定的細度,以保證該固體制劑口服后能迅速溶出。目前,對水難溶性藥物的粉碎一般都采用機械粉碎方法。但是,機械粉碎的處理方法存在粉塵多、污染環境和損耗大等缺陷。更嚴重的問題是,吸入賽米司酮會對操作人員健康產生不良影響,產生勞動防護存在安全隱患的問題。

另外,目前較廣泛使用機械粉碎的方法粉碎藥物活性成分,如常采用的萬能粉碎機,粉碎處理后的粒徑一般達到100微米左右。由該方法粉碎處理后制得的固體制劑的溶出特性尚不夠理想。

由于賽米司酮活性較高,在固體制劑中含量較低(≤30wt%),因此在機械粉碎處理的工藝中,還涉及其與賦形劑混合的分散均勻性問題。通常,采用將藥物活性成分與賦形劑等量稀釋逐步擴大的方法,以使藥物在固體制劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁瑣,同樣會產生粉塵多、污染環境、損耗大和勞動防護存在安全隱患等諸多問題。

此外,固體制劑的制備還需考慮產品的各種性能是否能滿足藥劑領域的的要求。例如,是否能保證較佳的含量均勻度。再例如,穩定性是固體制劑質量的考察重點,其包括在固體制劑貯存期內,藥物活性成分的化學穩定性、有關物質(即雜質)的含量、固體制劑性狀穩定性、以及溶出穩定性等,是否處在藥品標準限度內。

因此,針對賽米司酮,亟待尋求既可避免機械粉碎處理方法的上述缺陷,又可保證各種性能優良的賽米司酮固體制劑的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的賽米司酮固體制劑制備方法通過機械粉碎的方式選擇控制賽米司酮的粒徑,會造成環境污染、損耗大,存在嚴重的安全隱患,并且賽米司酮固體藥物制劑的溶出特性尚不夠理想的缺陷,而提供操作更簡便,污染更小,沒有前述安全隱患,且可顯著提高能所得賽米司酮固體制劑溶出特性,并保證較佳的穩定性和含量均勻度的制備方法,以及由該方法制得的賽米司酮固體制劑。

為解決上述技術問題,本發明獨特的采用下述兩種方法:

一、方法一

本發明的方法一包括如下步驟:將賽米司酮溶于溶劑中,制得含藥液,之后,將輔料和所述的含藥液均勻混合,進行濕法制粒;其中,所述的溶劑為有機溶劑或質量百分比85%以上的有機溶劑的水溶液;所述的有機溶劑為賽米司酮可溶的藥劑領域可接受的有機溶劑。

本發明的方法一中,賽米司酮的用量根據其在固體制劑中的常規含量確定,一般為濕法制粒干物料的質量百分比1~30%,較佳的為2~10%。根據需要,除賽米司酮外,還可加入其他藥物活性成分,制備為賽米司酮復方固體制劑。

本發明的方法一中,所述的有機溶劑根據賽米司酮可溶解的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇,如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和異丙醇等,優選乙醇和/或丙酮,最優選乙醇。所述的質量百分比85%以上的有機溶劑的水溶液,較佳的為質量百分比90%以上的有機溶劑的水溶液,更佳的為90%以上的乙醇水溶液。

所述的溶劑的用量以至少使得賽米司酮可溶解,至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準,一般為濕法制粒干物料的質量百分比5~100%,較佳的為10~50%。

在制備含藥液時,可加入一些輔料,如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體等。較佳的,在將賽米司酮溶于溶劑的同時和/或之后,還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種,然后將所得含藥液進行后續步驟,即與輔料均勻混合,進行濕法制粒。其中,將固體分散體的水溶性載體與賽米司酮同時加入溶劑中時,此時加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證賽米司酮完全溶解于溶劑中的量以下;之后還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體,當加入量較大時,所得含藥液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發明特別優選加入聚維酮、聚乙二醇(優選聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80、卡波姆、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為賽米司酮質量的0.1~2倍。所述的固體分散體的水溶性載體中的一種或多種的加入量較佳的為賽米司酮質量的1~10倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑,可增加賽米司酮在溶劑中的溶解度,減少溶劑用量,利于后續制粒步驟的操作。更值得一提的是,按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種,尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得賽米司酮固體制劑的溶出特性更佳。

本發明的方法一中,所述的輔料可選自本領域任何已知的并廣泛使用的輔料,如填充劑、粘合劑、崩解劑、吸附劑和潤滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。其中,所述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和羥丙纖維素中的一種或多種。所說的崩解劑較佳的為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑較佳的為膠態二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、或硬脂酸鎂。所述的輔料的含量可按照本領域常規知識進行選擇。

本發明的方法一中,所述的濕法制粒可按照本領域屬于濕法制粒范疇的各種制粒方法的常規步驟和條件進行,如擠壓制粒(如搖擺機擠壓、螺旋擠壓和旋轉擠壓等)、攪拌制粒、流化噴霧制粒和離心噴霧制粒等。

二、方法二

本發明的方法二包括如下步驟:將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液中,制得含藥酸性液;之后,將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合,進行濕法制粒。

本發明的方法二中,賽米司酮的用量根據其在固體制劑中的常規含量確定,一般為濕法制粒干物料的質量百分比1~30%,較佳的為2~10%。根據需要,除賽米司酮外,還可加入其他藥物活性成分,制備為賽米司酮復方固體制劑。

本發明的方法二中,所述的酸化劑是指能使賽米司酮完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的酸性試劑。根據本領域常識,所述的酸化劑應為藥學上可接受的,且與賽米司酮相配伍的試劑。本發明中,所述的配伍是指可共存,無不良影響。所述的酸化劑可為單一的酸化劑,也可為兩種以上成分組成的復合酸化劑,可選自各種酸,如無機強酸、無機中強酸和有機弱酸中的一種或多種,較佳的選自枸櫞酸、鹽酸、磷酸、酒石酸、醋酸、蘋果酸、氫溴酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸和乳酸中的一種或多種,更佳的為枸櫞酸、磷酸、鹽酸或酒石酸,最佳的為枸櫞酸或磷酸。

所述的酸化劑的量按下述原則選擇:當溶劑可溶解賽米司酮時,酸化劑與賽米司酮的摩爾比值較佳的為0.05~1.2,更佳的為0.1~1.1。當溶劑不能溶解賽米司酮時,所述的酸化劑的用量至少為能使賽米司酮完全溶解的最小量,較佳的為此最小量的1~1.5倍,更佳的為1~1.05倍。可溶解賽米司酮的酸化劑的量與諸多因素有關,如酸化劑種類、溶劑種類、酸化劑中可與賽米司酮的堿性中心相結合的氫離子數、以及含藥酸性液配制條件等有關。其中,所述的堿性中心是指賽米司酮成分中可與酸化劑分子中氫離子結合的基團或部位。因此,上述最小量是指在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下,對賽米司酮而言,某種酸化劑可將其溶解的最小量。通過簡單的常規方法即可確定該最小量:在同一溶劑和含藥酸性液配制條件下,采用逐漸增大該酸化劑的用量溶解賽米司酮,剛好完全溶解時,即為最小量。本發明人經大量實驗摸索得出,具體而言,酸化劑與賽米司酮的摩爾比值較佳的為0.2~1.5,更佳的為0.5~1.2。

本發明的方法二中,所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑可為水、有機溶劑或水和有機溶劑的混合液。根據本領域常識,選擇的溶劑應為酸化劑中離子可解離的溶劑。例如,酸化劑為無機物時,可選擇水或水和有機溶劑的混合液;酸化劑為有機物時,可為水、水和有機溶劑的混合液、或者有機溶劑。所述的有機溶劑根據其對賽米司酮的溶解性優于水的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇,較佳的為能與水混溶的有機溶劑,如乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和異丙醇等,優選乙醇。本發明的方法二優選水和有機溶劑的混合液,一方面與水作為溶劑相比,利于賽米司酮的溶解,減少酸性溶液的用量,利于后續制粒步驟的操作,另一方面與有機溶劑作為溶劑相比,減少了有機溶劑的用量,利于與目前的工業化生產設備相適應,減少因有機溶劑用量大而可能引發的安全隱患,以及污染等問題。也正是由于此,本發明方法二更優選質量百分比80%以下的有機溶劑的水溶液,尤其是70%以下的有機溶劑的水溶液。

所述的含酸化劑的酸性溶液中的溶劑的用量以至少為濕法制粒所需制粒液最小量為準,一般為濕法制粒干物料的質量百分比5~100%,較佳的為10~50%。

在制備含藥酸性液時,可加入一些輔料,如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體等。較佳的,在將賽米司酮溶于含酸化劑的酸性溶液的同時和/或之后,還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種,然后將所得含藥酸性液進行后續步驟,即與輔料均勻混合,進行濕法制粒。其中,將固體分散體的水溶性載體與賽米司酮同時加入溶劑中時,此時加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證賽米司酮完全溶解于含酸化劑的酸性溶液中的量以下;之后還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體,當加入量較大時,所得含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發明特別優選加入聚維酮、聚乙二醇(優選聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為賽米司酮質量的0.1~2倍。所述的固體分散體的水溶性載體中的一種或多種的加入量較佳的為賽米司酮質量的1~10倍。同方法一所述,按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑,可增加賽米司酮在溶劑中的溶解度,減少溶劑用量,利于后續制粒步驟的操作。更值得一提的是,按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種,尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得賽米司酮固體制劑的溶出特性更佳。

在將輔料和所述的含藥酸性液均勻混合,進行濕法制粒的步驟時,還可加入堿化劑,使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對于含藥酸性液的酸性降低,減少藥物活性成分在制備過程中的遷移,利于固體制劑的穩定性,同時也可緩和固體制劑的酸堿度。

其中,所述的堿化劑是指能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對于含藥酸性液的酸性降低的試劑。例如無機強堿(如氫氧化鈉)、弱酸強堿鹽(如碳酸鈉、磷酸氫二鈉,以及有機弱酸的共軛堿(如枸櫞酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉和醋酸鈉等),或酸性低于強酸性酸化劑,且能與其形成緩沖對的酸。根據本領域常識,所述的堿化劑都應為藥學上可接受的,且與賽米司酮相配伍的試劑。

較佳的,本發明優選下述類型的酸化劑和堿化劑的組合:

類型1:所述的酸化劑為無機強酸,所述的堿化劑為無機強堿,如鹽酸和氫氧化鈉,或磷酸和氫氧化鈉。

類型2:所述的酸化劑為無機強酸,所述的堿化劑為無機弱酸強堿鹽,如鹽酸和碳酸鈉,或鹽酸和磷酸氫二鈉,或磷酸和碳酸鈉。

類型3:所述的酸化劑為無機強酸,所述的堿化劑為有機弱酸強堿鹽,如鹽酸和枸櫞酸鈉,鹽酸和酒石酸鈉,或鹽酸和蘋果酸鈉。

類型4:所述的酸化劑為有機弱酸,所述的堿化劑為該有機弱酸的共軛堿,酸化劑和堿化劑組成互為共軛酸堿的緩沖對,例如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、乳酸或醋酸與其相應的共軛堿組成的緩沖對,優選下述緩沖對中的一種或多種:枸櫞酸和枸櫞酸鈉,蘋果酸和蘋果酸鈉,酒石酸和酒石酸鈉,以及醋酸和醋酸鈉。

類型5:所述的酸化劑為有機弱酸,所述的堿化劑為無機強堿或無機弱酸強堿鹽,酸化劑和堿化劑形成緩沖對,如枸櫞酸和碳酸鈉,蘋果酸和碳酸鈉,或蘋果酸和磷酸氫二鈉。

類型6:所述的酸化劑為無機強酸,所述的堿化劑為弱酸,且能與其形成緩沖對的酸,例如,鹽酸和甘氨酸,或鹽酸和丙氨酸。

類型7:所述的酸化劑為磷酸,所述的堿化劑為無機強堿、無機弱酸強堿鹽或有機弱酸強堿鹽。

所述的堿化劑的量為至少能使堿化劑與含藥酸性液的混合液的酸性相對于含藥酸性液的酸性降低的量。較佳的,酸化劑與堿化劑的用量滿足下述關系:式1所得值為0.3~1.5,更佳的為0.6~1.1。

(堿化劑摩爾數×A)/(酸化劑摩爾數×B)式1

其中,當酸化劑和堿化劑為類型1、2或5時,A為堿化劑分子陰離子總價態數-堿化劑分子中的氫離子數;

當酸化劑和堿化劑為類型1、2、3或6時,B為酸化劑分子中的氫離子數;

當酸化劑和堿化劑為類型4時,A/B為1;

當酸化劑和堿化劑為類型5時,B為1;

當酸化劑和堿化劑為類型3或6時,A為1。

本發明最優選:式1值為1~1.2的枸櫞酸鈉和枸櫞酸,摩爾比值為0.5~1.1的氫氧化鈉和磷酸,或摩爾比值為0.2~0.6的碳酸鈉和磷酸。

本發明的方法二中,所述的輔料和濕法制粒同方法一中所述。

當使用堿化劑時,較佳的按下述方式中的任一種進行具體操作:方式(1)將堿化劑或含堿化劑的溶液和輔料均勻混合,再與含藥酸性液均勻混合,進行擠壓制粒或攪拌制粒;方式(2)將含藥酸性液與,堿化劑或含堿化劑的溶液均勻的混合,得制粒液,之后再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等;方式(3)將含藥酸性液與輔料均勻的混合,之后再與含堿化劑的溶液均勻的混合,進行擠壓制粒或攪拌制粒。所述的含堿化劑的溶液是指,按本領域常規操作,用少量溶劑溶解堿化劑所得的溶液,以方便進行混勻步驟;所述的溶劑可為水、有機溶劑或水和有機溶劑的混合液。所述的有機溶劑同前述。

在制備含藥酸性液時,可以通過熱水浴等常規加熱方法,適當升高含藥酸性液的配制溫度,以利于賽米司酮的溶解。以水為溶劑時,較佳的升高為40~70℃。以水和有機溶劑的混合溶液為溶劑時,較佳的升高為40~60℃。以乙醇為溶劑時,較佳的升高為30~50℃。

方法一或方法二中的濕法制粒完成后,可直接得到賽米司酮固體顆粒制劑,也可作為制劑中間體,經進一步的常規步驟,制得片劑或膠囊劑等其他形式的賽米司酮固體制劑。

本發明中,上述各優選條件,可在符合本領域常識的基礎上任意組合,即可得本發明各較佳實例。

本發明中,所用試劑市售可得,賽米司酮可按文獻方法(中國專利CN1287123)制備。

進一步的,本發明還涉及由上述方法制得的賽米司酮固體制劑。

本發明的積極進步效果在于:

(1)本發明的制備方法避免了機械粉碎處理賽米司酮所帶來的污染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷,其操作簡便易行,安全系數高,易應用于工業化生產。

(2)本發明的制備方法制得的賽米司酮固體制劑的溶出特性較現有技術有顯著的提高,生物利用度高,個體差異小。

(3)本發明的制備方法制得的賽米司酮固體制劑具有較佳的穩定性和含量均勻度。

具體實施方式

下面用實施例來進一步說明本發明,但本發明并不受其限制。

下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規條件,或按照制造廠商所建議的條件。

劑型規格以賽米司酮含量計,如5mg/片,是指每片中含賽米司酮5mg。用量單位為克,百分比為質量百分比。

賽米司酮和溶劑的質量百分比為占濕法制粒干物料的質量百分比。其

中,溶劑包括酸化劑和堿化劑的水溶液中的水。

實施例1~2賽米司酮顆粒配方及制備方法

對比實施例1與實施例3賽米司酮顆粒配方及制備方法

對比實施例2和實施例4賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例5賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例6賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例7賽米司酮片(2.5mg/片)配方及制備方法

實施例8賽米司酮片(20mg/片)配方及制備方法

實施例9賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例10賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例11賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例12賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例13賽米司酮片(10mg/片)配方及制備方法

實施例14賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例15賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

實施例16賽米司酮膠囊(5mg/粒)配方及制備方法

將實施例4的濕顆粒干燥后用30目篩整粒,加入硬脂酸鎂和60%量的羧甲淀粉鈉混合均勻后裝膠囊。

實施例17賽米司酮片(5mg/片)配方及制備方法

效果實施例1賽米司酮粒徑比較試驗

測試儀器:BT-9300S激光粒度分布儀;BT-800自動循環進樣系統。

測試條件:循環進樣系統中的介質為水,體積為570ml左右,離心泵轉速為1600rpm。

測試方法:取顆粒約2g,加入循環進樣系統,使系統吸光度達到15%左右,開啟超聲分散3分鐘,連續6次采樣測試,得到粒徑平均值:

注:D10、D50和D90分別是累計粒度分布百分數達到10%、50%和90%時所對應的粒徑。

效果實施例2賽米司酮片溶出度比較試驗

溶出度測定方法:取樣品,照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X?C第二法),溶出液500ml,0.2mol/l磷酸二氫鈉與0.2mol/磷酸氫二鈉緩沖液V/V(8∶92)用鹽酸調pH至3.8,轉速為每分鐘50轉,依法操作,并配制對照溶液。照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA),在311nm的波長處測定吸收度,計算出每片的溶出量。

效果實施例3賽米司酮片穩定性比較試驗

將試驗樣品分別置高密度聚乙烯塑料瓶中,密封,放入加速考察箱中,于溫度40℃±2℃,相對濕度75%±5%條件進行3個月的加速試驗后,進行相關項目的穩定性測定。

含量和有關物質的測定方法:避光操作。稱取樣品細粉適量(約相當于賽米司酮25mg),置50ml量瓶中,用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.5mg賽米司酮的溶液,作為供試品溶液,并配制對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V?D),用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,分別測定。含量的測定按照外標法,有關物質的測定按照主成分自身對照法進行計算。

溶出度試驗方法同效果實施例2。

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