鬼佬大哥大
  • / 8
  • 下載費用:30 金幣  

一種含依維莫司的片劑及其制備方法.pdf

關 鍵 詞:
一種 含依維莫司 片劑 及其 制備 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201210292909.X

申請日:

20120817

公開號:

CN103585122A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K31/436,A61K47/38,A61P35/00 主分類號: A61K9/20,A61K31/436,A61K47/38,A61P35/00
申請人: 山東新時代藥業有限公司
發明人: 趙志全,郝貴周,丁兵
地址: 273400 山東省臨沂市費縣北外環路1號
優先權: CN201210292909A
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201210292909.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種依維莫司片劑及其制備方法,該片劑由依維莫司固體分散體和藥劑學上可接受的輔料壓制而成;所述藥劑學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。本發明通過采用特定的載體材料,將依維莫司制備成固體分散體,大大提高了依維莫司的親水性,有利于依維莫司在胃腸道體液中的快速溶出,提高了用藥的安全性。

權利要求書

1.一種依維莫司固體分散體,其特征在于:由依維莫司與載體材料制備而成,所述載體材料選自羥丙基甲基纖維素或/和羥丙基纖維素。2.根據權利要求1所述的依維莫司固體分散體,其特征在于:所述載體材料選自羥丙基纖維素。3.根據權利要求1或2所述的依維莫司固體分散體,其特征在于:依維莫司與載體材料的重量比為1:0.3-80;進一步優選的比例為1:1-20;最優選的比例為1:3。4.一種利用權利要求1或2所述的依維莫司固體分散體制備的片劑,其特征在于:由所述依維莫司固體分散體和藥劑學上可接受的輔料壓制而成;所述藥劑學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。5.根據權利要求4所述的片劑,其特征在于:包含如下重量份的組分:6.根據權利要求5所述的片劑,其特征在于:包含如下重量份的組分:7.根據權利要求5所述的片劑,其特征在于:包含如下重量份的組分:8.根據權利要求5-7任一項所述的片劑,其特征在于:所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖;所述的崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種;所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。9.根據權利要求8所述的片劑,其特征在于:所述的填充劑為乳糖;所述的崩解劑為交聯聚維酮;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。10.一種根據權利要求3所述依維莫司固體分散體的制備方法,包括如下步驟:(1)將依維莫司溶于有機溶劑后,加入載體材料,攪拌溶解,得溶液A;所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇和丙酮中的一種或幾種;(2)將溶液A利用超臨界技術,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液A通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

說明書

技術領域

本發明屬于西藥制劑技術領域,具體涉及一種含依維莫司的片劑及其制備方法。

背景技術

依維莫司(everolimus)是西羅莫司(sirolimus)的衍生物,是一種mTOR的抑制劑,PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶,由瑞士諾華公司最先研制開發,2003年首次在瑞典上市,依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長,降低67%的死亡率,通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖,直接作用于腫瘤細胞;通過抑制血管發生,導致腫瘤血管分布減少而發揮間接作用。

依維莫司為白色至微黃色粉末,親脂性,25℃時水中溶解度小于0.01%(g/ml),因此提高其溶出度顯得尤為重要。

中國專利CN102138903A公開了一種依維莫司口服藥物組合物,通過主藥和賦形劑的酸堿度調節和合理的處方配比,獲得一種克服了溶解性和穩定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制劑。然而,從依維莫司結構看,屬于大環內酯類藥物,易水解,酸堿條件下穩定性差,而該專利實施例用水制粒,不可避免的影響了藥物的穩定性,從實施例效果來看,盡管溶出度較好,但有關物質較大。

目前,諾華上市了依維莫司的片劑和分散片,但是其中含有二叔丁基對甲酚。二叔丁基對甲酚是一種油溶性的有機化合物,因其可以和自由基產生化學反應,并減慢食物中氧化還原反應的速度,由此可以保持食物的顏色、氣味和味道,主要在食品添加劑中被用作抗氧化劑。由于二叔丁基對甲酚具有低毒性,且受潮或光照都會引起變質,日本、羅馬尼亞、瑞典、澳洲、美國等地都禁止在食物中加入。諾華的上市制劑中添加了抗氧劑二叔丁基對甲酚,影響產品的性質,給患者用藥帶來安全性隱患。

發明內容

鑒于現有技術的不足,本發明通過大量試驗研究,提供了一種安全穩定且溶出度高的依維莫司片劑及其制備方法。

本發明涉及的一種含依維莫司的片劑的技術方案如下:

一種依維莫司固體分散體,由依維莫司與載體材料制備而成,所述載體材料選自羥丙基甲基纖維素或/和羥丙基纖維素。優選地,所述載體材料選自羥丙基纖維素。

所述的依維莫司固體分散體,其中依維莫司與載體材料的重量比為1:0.3-80;進一步優選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:1-20;最優選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:3。

一種利用上述的依維莫司固體分散體制備的片劑,由所述依維莫司固體分散體和藥劑學上可接受的輔料壓制而成;所述藥劑學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。

優選地,本發明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分:

進一步優選地,本發明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分:

再進一步優選地,本發明含依維莫司的片劑包含如下重量份的組分:

所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖;所述的崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種;所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。

對所述藥劑學上可接受的輔料進行優選后,所述的填充劑為乳糖;所述的崩解劑為交聯聚維酮;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。

本發明涉及的依維莫司固體分散體的制備方法技術方案如下:

一種依維莫司固體分散體的制備方法,包括如下步驟:

(1)將依維莫司溶于有機溶劑后,加入載體材料,攪拌溶解,得溶液A;所述有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇和丙酮中的一種或幾種;所述載體材料選自羥丙基甲基纖維素或/和羥丙基纖維素;優選地,所述載體材料選自羥丙基纖維素;另外,依維莫司與載體材料的重量比為1:0.3-80;進一步優選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:1-20;最優選的比例為依維莫司與載體材料的重量比是1:3。

(2)將溶液A利用超臨界技術,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液A通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體;

與現有技術相比,本發明涉及的依維莫司片劑及其制備方法具有如下優點和顯著進步:

(1)本發明通過采用特定的載體材料,將依維莫司制備成固體分散體,大大提高了依維莫司的親水性,有利于依維莫司在胃腸道體液中的快速溶出。

(2)本發明的依維莫司片劑,不添加抗氧劑,提高了用藥的安全性。

(3)本發明的依維莫司片劑,利用超臨界技術制備,無溶劑殘留。

(3)本發明的依維莫司片劑,其制備過程比較簡單,操作方便,適合工業化大生產。

具體實施方式

現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。

實施例1

1.1依維莫司固體分散體的制備

依維莫司????????????1份

無水乙醇????????????4份

羥丙基纖維素????????0.3份

制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后,加入羥丙基纖維素,攪拌溶解,然后利用超臨界流體技術制備,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

1.2依維莫司片的制備

將依維莫司固體分散體和乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻,壓片即得。

實施例2

1.1依維莫司固體分散體的制備

依維莫司????????1份

無水乙醇????????200份

羥丙基纖維素????80份

制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后,加入羥丙基纖維素,攪拌溶解,然后利用超臨界流體技術制備,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

1.2依維莫司片的制備

將依維莫司固體分散體和乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻,壓片即得。

實施例3

1.1依維莫司固體分散體的制備

依維莫司????????1份

無水乙醇????????20份

羥丙基纖維素????3份

制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后,加入羥丙基纖維素,攪拌溶解,然后利用超臨界流體技術制備,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

1.2依維莫司片的制備

將依維莫司固體分散體和乳糖、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混勻,壓片即得。

實施例4

1.1依維莫司固體分散體的制備

制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇和丙酮混合液后,加入羥丙基甲基纖維素,攪拌均勻,然后利用超臨界流體技術制備,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

1.2依維莫司片的制備

將依維莫司固體分散體和乳糖、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混勻,壓片即得。

上述實施例將依維莫司溶解在有機溶劑中,加入載體材料,攪拌均勻,利用超臨界流體技術制備含無定型依維莫司的固體分散體,大大提高了藥物親水性,同時避免了生產過程中藥物的水解,得到了一種快速溶出依維莫司制劑。

對比實施例1

原輔料均過100目篩,混合均勻,壓片即得。

對比實施例2

1.1依維莫司固體分散體的制備

依維莫司????????????1份

無水乙醇????????????20份

聚乙烯吡咯烷酮??????3份

制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后,加入聚乙烯吡咯烷酮,攪拌溶解,然后利用超臨界流體技術制備,通過超臨界流體快速膨脹法,使溶液通過噴嘴、毛細管減壓,超臨界流體快速膨脹,生成極為細小的含依維莫司的固體分散體。

1.2依維莫司片的制備

將依維莫司固體分散體和乳糖、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混勻,壓片即得。依維莫司片劑的溶出度測定試驗

溶出度測定方法:取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第三法),以0.4%十二烷基硫酸鈉水溶液100ml為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經30分鐘時,取溶液適量,濾過,取續濾液作為供試品溶液。另精密稱取依維莫司對照品約12.5mg,置于50ml量瓶中,先加乙腈5ml使其溶解,再加溶出介質稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml置于100ml量瓶中,加溶出介質稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。按含量測定項下的色譜條件,精密量取上述兩種溶液各100μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以主峰與異構體峰面積之和計算每片的溶出量。限度為標示量的80%,應符合規定。

表1各實施例制備的片劑的溶出度及有關物質測定結果

從實施例和對比實施例溶出結果看出:本發明實施例1-4將藥物溶解在有機溶劑后,利用超臨界流體技術制備依維莫司固體分散體,然后與輔料混勻后壓片,大大提高了藥物的溶出度;對比實施例1將載體材料和依維莫司及輔料直接混勻,壓片,溶出度較差;對比實施例2利用聚乙烯吡咯烷酮作為載體材料獲得固體分散體,然后壓片,結果溶出度不理想。

關于本文
本文標題:一種含依維莫司的片劑及其制備方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6940464.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大