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一種頭孢丙烯分散片及其制備方法.pdf

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一種 頭孢 丙烯 分散 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210583508.X

申請日:

20121231

公開號:

CN103110596A

公開日:

20130522

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K31/545,A61K47/38,A61P31/04 主分類號: A61K9/20,A61K31/545,A61K47/38,A61P31/04
申請人: 廣東博洲藥業有限公司
發明人: 符永峰,詹夏冰,王德農
地址: 515500 廣東省揭陽市揭東開發區綠色工業園
優先權: CN201210583508A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210583508.X

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種以頭孢丙烯為主要成份的藥物制劑的制備方法。具體是指一種生物利用度較高的頭孢丙烯分散片的制備方法。本發明以治療劑量的頭孢丙烯為主要藥物活性成份,經微粉化后加上適宜的附加劑以干法制粒后直接壓制成片而得。本發明涉及物料重量配比如下:頭孢丙烯250±5重量份,微晶纖維素180g±20重量份,微粉化乳糖或預膠化淀粉100±10重量份,羥丙纖維素30±3重量份,十二烷基硫酸鈉5±2重量份,硬脂酸鎂2.5±1重量份,甜菊苷2.5±1重量份。其中,所述的微粉化的頭孢丙烯為粒徑為60μm-150μm的粉末。本發明的優越性在于以此方法制備的頭孢丙烯分散片生產工藝簡單、產品溶出速度快、質量穩定。

權利要求書

1.一種頭孢丙烯分散片的制備方法,其特征在于,a)片芯以每片含治療劑量的頭孢丙烯作為主藥,配以適宜的附加劑以干法制粒工藝制成可供口服的分散片;b)適宜的附加劑應為符合藥用要求的藥用輔料級產品,包括:微晶纖維素、微粉化乳糖或膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、甜菊苷。2.如權利要求1所述頭孢丙烯分散片,其特征在于,其主藥頭孢丙烯治療劑量本發明中應為每片含250±5mg。3.如權利要求1所述頭孢丙烯分散片,其特征在于,包含以下組成:a)頭孢丙烯250±5重量份;b)微晶纖維素180g±20重量份;c)微粉化乳糖或預膠化淀粉100±10重量份;d)羥丙纖維素30±3重量份;e)十二烷基硫酸鈉5±2重量份;f)硬脂酸鎂2.5±1重量份;g)甜菊苷2.5±1重量份。4.如權利要求1所述頭孢丙烯分散片,其特征在于,所述微晶纖維素、羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉三者的重量比例為72∶12∶15.如權利要求1所述頭孢丙烯分散片,所述的微粉化的頭孢丙烯為粒徑為60μm-150μm的粉末。6.用于制備權利要求1-3項任一項所述頭孢丙烯分散片的制備方法,其步驟為:a)頭孢丙烯微粉化處理至粒徑為60μm-150μm的粉末;b)將微晶纖維素、微粉化乳糖或預膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉,分別過80目篩后,再過60目篩使混合均勻;c)用干法擠壓成塊狀物,擊碎,18目篩制粒,16目篩整粒;d)加入處方量硬脂酸鎂及甜菊苷,混合后壓片,即得。

說明書

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑技術領域的以頭孢地尼為主要成份的藥物制劑及其制備方法,具體地說是一種頭孢丙烯分散片及其的制備方法。

背景技術

頭孢丙烯(cefprozil),化學名為:(6R,7R)-3-丙烯基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。是1983年Bristol-Myers公司東京研究所開發的非酯型口服頭孢菌素。其分子結構與頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛有關。在頭孢母核的7-位有對-羥基苯基甘氨酸取代基,3-位帶有丙烯基側鏈,其結構式如下:

其分子式為:C18H19N3O5S·H2O,分子量:407.44。

頭孢丙烯的抗菌譜包括常見呼吸道感染、尿道感染的主要革蘭氏陽性、陰性菌,抗菌譜優于頭孢氨芐、頭孢羥氨芐,與頭孢克洛相似。但抗葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌活性優于頭孢克洛,抗流感嗜血桿菌和粘膜炎布蘭漢菌活性可以頭孢克洛相比,是一個很有希望的半合成頭孢菌素。

分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑。相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑,分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點。它具有制備簡單、服用方便,能降低藥物的不良反應、提高藥物生物利用度等優點。

藥物的溶出度是限制其吸收及生物利用度的關鍵因素,近年來盡管出現了一些技術方法諸如增溶、共溶、環糊精包裹和固體分散體技術等都能提高藥物的溶出度,但這些技術都有局限性。且具有環境污染問題、載藥量低和給藥劑量大等缺點,因此微粉化技術的出現為解決這一難題提供了一條有效途徑。微粉的粒徑可以小到納米級別,這就大大提高了藥物溶出速率和飽和溶解度,進而提高藥物的生物利用度。

藥物顆粒的比表面積會影響到其溶解速率,進而影響到藥物的療效,而藥物顆粒的比表面積又受到微粒的粒徑、粒子形態等因素的影響,因此粒徑大小不同,藥物的療效就存在差異。藥物一旦成為微粉,其比表面積便會成倍增加,表面電已結構及晶體結構也均發生明顯變化,產生了塊狀或粗粉藥物所不具有的表面效應、小尺寸效應和量子效應,從而使微粉活性提高,吸附情況、表面電荷及表面黏著力發生顯著變化。微粉越細,比表面積越大,與外界環境接觸的面積越大,藥物就越易溶解。微粉可進一步加工成片劑、散劑、混懸劑、栓劑、氣霧劑等,服用后可以較大的提高生物利用度。

中國專利CN10132489A、CN102526059A分別公開了名為“頭孢丙烯分散片及其制備方法”、“頭孢丙烯組合物”的公布文獻,其前者的發明內容記載了一種頭孢丙烯分散片,包含:(a)260±50重量份頭孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纖維素;(c)15±2.5重量份崩解劑交聯聚乙烯呲咯烷酮;(d)3±0.5重量份的聚乙烯呲咯烷酮;(e)3±0.5重量份微分硅膠;(f)3±0.5重量份硬脂酸鎂;(g)0.5±0.02重量份矯味劑。其后者的發明內容記載了一種頭孢丙烯藥物組合物,含有頭孢丙烯為活性成分,和至少一種填充劑,至少一種崩解劑,至少一種潤滑劑,以及基于其重量含有1-10%的預膠化淀粉,0.55-2%的羥丙甲纖維素。從各自的技術方案可以看出前者強調了將頭孢丙烯分散片在胃中的溶解性和易吸收性;后者強調了成片制作包括采用濕法制粒的方式并可以采用非微粉化的活性化合物均可得到生物等價的制劑。

然而,技術總是在不斷改進的。與上述文獻披露的方案比較,無論以干法/濕法制粒的頭孢丙烯分散片或組合物,其中的崩解劑、促崩解劑等藥用輔料的作用不能小視。輔料的選擇、配量關系到人體對頭孢地尼的生物利用度有效率的問題。

發明內容

本發明的目的是基于以上考慮,提供一種質量更加穩定、生物利用度更好的頭孢丙烯分散片的制備方法。

本發明中,頭孢丙烯分散片由頭孢丙烯與適宜的附加劑制成。其中適宜的附加劑是指符合藥用要求的輔料,本發明中包括:微晶纖維素、微粉化乳糖或膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、甜菊苷。試驗表明,該制備工藝與同類產品比較更為簡單、產品溶出速度快、質量穩定。

本發明中,頭孢丙烯分散片特征在于:片芯以每片含治療劑量的頭孢丙烯作為主藥,其主藥頭孢丙烯治療劑量應為每片含250±5mg。

本發明中,頭孢丙烯分散片包含以下組成:

a)頭孢丙烯250±5重量份;

b)微晶纖維素180g±20重量份;

c)微粉化乳糖或預膠化淀粉100±10重量份;

d)羥丙纖維素30±3重量份;

e)十二烷基硫酸鈉5±2重量份;

f)羥丙甲纖維素10±2重量份;

g)硬脂酸鎂2.5±1重量份;

h)甜菊苷2.5±1重量份。

本發明中,頭孢丙烯原料預經微粉化處理為粒徑為60~150μm的粉末,操作最為簡便,且所制得頭孢丙烯分散片溶出度與產品穩定性最好。微粉化處理的樣品從理論上來說微粉越細,比表面積越大,與外界環境接觸的面積越大,藥物就越易溶解。但本發明研究人員發現,粒徑在60μm以下的頭孢丙烯粉末流動情況較差,產品分散均勻性不好,若想制成片劑需另加助流劑。本發明中,研究人員經大量實驗表明,微粉化處理為粒徑為60~150μm的粉末是最優的。

藥物微粉化的制備技術包括機械研磨、重結晶、冷凍干燥和噴霧干燥等,本發明中,頭孢丙烯微粉化技術優選重結晶,在頭孢丙烯原料制備工藝在體現,本發明不作表述。

藥物片劑產品制備過程中,制粒常用方法分為濕法制粒和干法制粒。濕法制粒是先將物料以適宜溶劑作為粘合劑制成濕顆粒再干燥而來,主要適用于一些對濕熱條件比較穩定的藥物;干法制粒則是將藥物粉末(必要時加入稀釋劑等)混勻后,用適宜的設備直接壓成塊,再破碎成所需大小顆粒的方法。本發明經實驗表明,干法制粒所得產品穩定性更優,因此優選干法制粒。

作為分散片產品極為重要的崩解劑的選擇,本發明中采用的是微晶纖維素、羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉的組合,這三種輔料均為常用藥用輔料,且兼具填充劑作用,從而使本制備方法更為簡便可操作。本發明研究人員通過大量實驗表明:微晶纖維素、羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉三者的重量比例為72∶12∶1時,頭孢丙烯分散片產品崩解效果最好。

本發明中,頭孢丙烯分散片的制備方法,其步驟為:

a)頭孢丙烯微粉化處理至粒徑為60μm-150μm的粉末;

b)將微晶纖維素、微粉化乳糖或預膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉,分別過80目篩后,再過60目篩使混合均勻;

c)將上述物料用干法擠壓成塊狀物,擊碎,18目篩制粒,16目篩整粒;

d)加入處方量硬脂酸鎂及甜菊苷,混合后壓片,即得。

本發明的優越性在于生產工藝簡單、產品溶出速度快、生物利用度高、質量穩定。

附圖說明

圖1是本發明制備的供試樣品溶出實驗結果示意圖;

圖2是對照樣品溶出實驗結果示意圖;

圖3是溶出實驗對比圖。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發明的內容。需要說明的是,作為填充劑的乳糖或淀粉在以下實例中是可以選擇使用的。這里主要考慮到不同的受眾群體對頭孢地尼散片的耐受情況和制藥成本,例如糖尿病患者不宜使用以淀粉為填充劑的頭孢地尼散片,否則用藥后會增加人體血糖含量。如未特別指明,實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規手段和市售的常用儀器,可參見《中國藥典》以及SFDA的相關規定和指引等。

實施例一

1、處方

2、制備方法

a)頭孢丙烯微粉化處理至粒徑為60μm-150μm的粉末;

b)將微晶纖維素、微粉化乳糖或預膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉,分別過80目篩后,再過60目篩使混合均勻;

c)將上述物料用干法擠壓成塊狀物,擊碎,18目篩制粒,16目篩整粒;

d)加入處方量硬脂酸鎂及甜菊苷,混合后壓片,即得。

對比例一:物料配比同實施例一,采用濕法制粒制備。

1、處方

2、制備方法

a)頭孢丙烯微粉化處理至粒徑為60μm-150μm的粉末;

b)將微晶纖維素、微粉化乳糖或預膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉,分別過80目篩后,再過60目篩使混合均勻;

c)用1%羥丙甲纖維素漿(75%乙醇)制成軟材,在55-60℃鼓風干燥,干粒再過20目篩整粒

d)加入處方量硬脂酸鎂及甜菊苷,混合后壓片,即得。

對比例二:物料配比同實施例一,頭孢丙烯不經微粉化處理。

1、處方

2、制備方法

a)將頭孢丙烯、微晶纖維素、微粉化乳糖或預膠化淀粉、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉,分別過80目篩后,再過60目篩使混合均勻;

b)將上述物料用干法擠壓成塊狀物,擊碎,18目篩制粒,16目篩整粒;

c)加入處方量硬脂酸鎂及甜菊苷,混合后壓片,即得。

對比例三

市售頭孢丙烯分散片產品,采用交聯聚乙烯吡咯烷酮做為崩解劑,濕法制粒工藝制備。

實驗一溶出對比試驗

依實施例一制備的供試樣品與對比例三市售對照樣品作溶出對比試驗,結果如下:

表5本發明制備的供試樣品溶出試驗結果

表6對照樣品溶出試驗結果

由溶出對比試驗結果看出,本發明制備方法制備的樣品與對照樣品比較,其溶出速率更快,溶出度更高。因此,由本方法制備的頭孢丙烯分散片在人體內能更為迅速地發揮作用。

實驗2穩定性考察試驗

依本實施例一制備三批樣品與對比例一~三樣品按《中國藥典》規定的條件進行加速試驗(40℃、RH75%)加速6個月試驗,考察有關物質、溶出度、分散均勻性和含量,結果見下表:

穩定性考察數據

結果顯示:實施例樣品的性狀、頭孢丙烯(E)異構體、水分、溶出度、分散均勻性、有關物質、含量等考察項目與0個月對比檢測結果基本一致,無明顯的變化。實施例樣品在同等條件下穩定性和溶出度等明顯優于對比例樣品,充分說明了本發明對提高產品的穩定性和溶出度方面的優越性。

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