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用于 治療 失眠 方法
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摘要
申請專利號:

CN201180070718.2

申請日:

20110510

公開號:

CN103596571A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/554,A61K31/55,A61K9/20,A61K9/48,A61P25/20,A61P25/00 主分類號: A61K31/554,A61K31/55,A61K9/20,A61K9/48,A61P25/20,A61P25/00
申請人: 劉垂玗
發明人: 劉垂玗
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: US2011035895W
專利代理機構: 北京戈程知識產權代理有限公司 代理人: 程偉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180070718.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

在未患任何精神疾病的人中使用喹硫平治療失眠的方法。

權利要求書

1.一種在未患任何精神疾病的人中治療失眠的方法,其包含向人施用包含約1至約20mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽的劑型。2.根據權利要求1所述的方法,其中所述劑型提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的速釋。3.根據權利要求2所述的方法,其中所述劑型是片劑、膠囊、口腔崩解片劑、糖漿、溶液劑、混懸劑、酏劑或袋裝劑。4.根據權利要求1所述的方法,其中所述劑型包含約1至約12.5mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽。5.根據權利要求1所述的方法,其中所述劑型包含約3至約11mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽。6.根據權利要求1所述的方法,其中所述人大于或等于60歲。7.一種在未患任何精神疾病的人中治療失眠的方法,其包含向人施用包含第一相和第二相的劑型,其中每一相包含約1至約20mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽,并且其中所述第一相提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的速釋,所述第二相提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的遲釋。8.根據權利要求7所述的方法,其中所述劑型是包含第一層和第二層的雙層片劑,其中所述第一層提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的速釋,所述第二層提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的遲釋。9.根據權利要求7所述的方法,其中所述劑型是包含核心的包衣片劑,其中所述核心提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的遲釋,其中所述核心用提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的速釋的包衣劑包衣。10.根據權利要求7所述的方法,其中所述劑型是片劑,所述片劑包含提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的速釋的多個小丸或顆粒,以及提供喹硫平或其藥學上可接受的鹽的遲釋的多個小丸或顆粒。11.根據權利要求7所述的方法,其中分配給第一相的所有喹硫平或其藥學上可接受的鹽在所述劑型施用給人的30分鐘內釋放;并且所有喹硫平或其藥學上可接受的鹽在所述劑型施用給人后的約2.5小時至約6小時釋放。12.根據權利要求7所述的方法,其中分配給第一相的所有喹硫平或其藥學上可接受的鹽在所述劑型施用給人后的30分鐘內釋放;并且所有喹硫平或其藥學上可接受的鹽在所述劑型施用給人后的約3小時至約5小時釋放。13.根據權利要求8所述的方法,其中所述劑型的每一相包含約1至約12.5mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽。14.根據權利要求8所述的方法,其中所述劑型的每一相包含約3至約6mg的喹硫平或其藥學上可接受的鹽。15.根據權利要求8所述的方法,其中所述人大于或等于60歲。16.喹硫平或其藥學上可接受的鹽在制備用于在未患任何精神疾病的人中治療失眠的藥物中的用途。

說明書

技術領域

本發明涉及在未患有精神疾病的患者中使用低劑量的喹硫平治療失眠的方法。

背景技術

喹硫平(也被稱為2-[2-(4-]二苯并[b,f]-[1,4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇)是苯并硫氮雜卓抗精神病藥劑。

喹硫平可以作為化合物11-[4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯丙[b,f]-[1,4]硫氮雜卓,或作為藥學上可接受的鹽(包括氯化物鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和硫酸鹽)被施用。

喹硫平及其鹽的制備公開于例如歐洲專利NO.EP240,228。

目前,喹硫平在美國以25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg和400mg的劑量,以SEROQUEL的商標名銷售。在非常低的劑量下,喹硫平主要作為組胺受體阻斷劑和α1-腎上腺素阻斷劑。當劑量增加時,喹硫平激活腎上腺素系統,并與5-羥色胺受體和自受體緊密結合。在高劑量下,喹硫平開始阻斷顯著量的多巴胺受體。

喹硫平被指出用于治療精神分裂癥、雙相障礙相關的抑郁發作、與I型雙相障礙相關的急性躁癥發作、以及I型雙相障礙的維持治療。

有大比例的成年人群在他們人生的某些階段患有某種形式的失眠。失眠可能作為偶然的發作出現,或者可能是慢性的(其通常被理解為涉及其間三周以上的發作)。源于失眠的睡眠剝奪的影響是多種多樣的,并可包括注意力不集中、在日間常感覺疲憊、精力減退、視覺模糊、易怒和出現幻覺。

喹硫平已用于治療在具有精神疾病共病的患者中的失眠,如M.E.Cates等人,Metabolic?Consequences?of?Using?Low-Dose?Quetiapine?for?Insomnia?in?Psychiatric?Patients,Community?Ment.Health?J,May?27,2009和Drug?Use?Evaluation:Low-Dose?Quetiapine(SeroquelSeroquel?XROregon?State?University,Drug?Use?Research?&?Management?Program所公開。喹硫平也已經以高劑量來施用以治療失眠,如C.R.Dolder?&?J.McKinsey,Quetiapine?for?Sleep?in?Patients?with?Dementia,The?Consultant?Pharmacistvol.25,no.10,pp.676-79,October2010;J.N.Wine等人,Effects?of?Quetiapine?on?Sleep?in?Nonpsychiatric?and?Psychiatric?Conditions,The?Annals?of?Pharmacotherapy,vol.43,no.4,pp.707-713,March?18,2009;C.Juri等人,Quetiapine?for?Insomnia?in?Parkinson?Disease:Results?from?an?Open-Label?Trial,Clinical?Neuropharmacology,vol.28,issue?4,pp.185-87,July/Aug.2005;和S.Cohrs等人,Sleep-promoting?Properties?of?Quetiapine?in?Healthy?Subjects,Psychopharmacology,vol.174,pp.421-429(2004)所公開。然而,本發明首次發現低劑量的喹硫平,特別是1-20mg的劑量和優選1-12.5mg的劑量,對于未患精神疾病患者中的失眠的治療有用,特別是對于未患精神疾病的上年紀的患者或老年病的患者。此處使用的術語“上年紀的”和“老年病的”可互換使用,指代60歲或60歲以上的患者,優選65歲或65歲以上的患者。

因此,本發明的目的是提供通過施用低劑量的喹硫平在未患精神疾病的患者中治療失眠的方法。

本發明的另一目的是提供通過施用低劑量的喹硫平在未患精神疾病的上年紀的或老年病的患者中治療失眠的方法。

本發明進一步的目的是提供治療失眠的方法,其包含向未患精神疾病的患者的低劑量的喹硫平的雙相或脈沖式施用,其中所述雙相或脈沖式施用對治療失眠有用,特別有助于睡眠的誘導或啟動,并有助于睡眠的維持。

通過閱讀附上的說明書,本發明的這些和其它目的會變得明顯。

發明內容

本發明通過在未患精神疾病的患者中提供治療失眠的方法來實現上述和其它目的,其憑借向患者施用低劑量的喹硫平或其鹽實現。如本文使用的術語“小劑量(low?dose)”或“低劑量(low?dosage)”指基于游離堿形式的喹硫平的約1-20mg的喹硫平的劑量范圍,并且優選基于游離堿形式的喹硫平的約1-12.5mg的喹硫平的劑量范圍。

本發明的可選擇的實施方案包括向未患精神疾病的患者施用約3-11mg的喹硫平或約5-10mg的喹硫平,以達到治療失眠的目的。

低劑量的喹硫平可以速釋片劑或膠囊的形式口服施用。作為選擇的,可以旨在溶于患者口腔的舌下含服片劑或口腔崩解片劑的形式施用低劑量的喹硫平。尤其是對可能難以吞咽片劑或膠囊的上年紀的患者,為了較容易的施用,低劑量的喹硫平還可以溶液、懸浮液、糖漿或粉末等易與食物或液體混合的形式。

本發明的另一個實施方案包括一種脈沖式劑型,其含有適用于根據雙相溶解模式釋放的喹硫平或其鹽,其中第一相提供喹硫平或其鹽的第一低劑量的治療有效量的第一脈沖式速釋,和第二相提供喹硫平或其鹽的第二低劑量的治療有效量的延遲的第二脈沖式釋放。本發明的雙相釋放模式可允許從單一劑型中脈沖式遞送喹硫平或其鹽。所述脈沖式劑型的第一相將有助于睡眠的初始啟動,并且所述脈沖式劑型的第二相將助于睡眠的維持,使得患者能獲得整夜睡眠(典型地約8小時)。

在脈沖式劑型的另一實施方案中,在該劑型被施用后30分鐘或少于30分鐘以內,優選在15分鐘或少于15分鐘以內,第一相應該釋放喹硫平或其鹽的總量的大約30-70%,優選40-60%。在施用后大約2.5至6小時,優選施用后大約3到5小時,第二相應該釋放喹硫平或其鹽的總量的大約30-70%,優選40-60%。

本發明的脈沖式劑型可以是膠囊、片劑、多層片劑或多層包衣片劑。第一相(或速釋部分)可以是諸如速釋片劑或丸劑的單一制藥單位。作為選擇地,第一相可以包含多個速釋單位,例如速釋小丸、顆粒或微片等。第一相也可是適用于遲釋片劑、遲釋丸劑、遲釋顆粒或遲釋微片劑的速釋包衣劑。

所述脈沖式劑型的第二相也可是諸如遲釋片劑或丸劑的單一制藥單位。作為選擇地,第二相可以包含多個遲釋小丸、顆粒或微片。

第一相和第二相的組分可以被組合入片劑或膠囊中以施用給患者。一經施用給患者,在施用后的30分鐘或少于30分鐘內,優選在15分鐘或少于15分鐘內,脈沖式劑型應該從第一相釋放所有喹硫平或其鹽。在從第一相釋放喹硫平或其鹽后,應該有段時間,其中基本上沒有喹硫平或其鹽從脈沖式劑型中釋放。喹硫平或其鹽從第一相釋放后的基本上沒有喹硫平或其鹽釋放的這段時間,應該是第一相釋放后大約1到5小時,優選大約2到4小時。一旦基本上沒有喹硫平或其鹽釋放的這段時間已發生,脈沖式劑型的第二相中所含的所有喹硫平或其鹽應該在30分鐘或少于30分鐘內釋放,優選在15分鐘或少于15分鐘內。如本文所使用的短語“基本上沒有喹硫平或其鹽釋放”意為釋放0-10%,優選0-5%,最優選0-2%的脈沖式劑型的第二相的喹硫平或其鹽。

脈沖式劑型的另一實施方案包含第一相和第二相,所述第一相包含1-10mg、優選2-8mg和最優選3-6mg的喹硫平或其鹽,所述第二相包含1-10mg,優選2-8mg和最優選3-6mg的喹硫平或其鹽。

本發明中也包含其中速釋實體(entity)和遲釋實體同時分開施用的劑型。

具體實施方式

本發明中使用的喹硫平可以通過任何已知的方法制備,例如歐洲專利No.EP?240,228所述的那些。本發明所使用的喹硫平也可以是藥學上可接受的鹽的形式,如喹硫平的氯化物鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽或硫酸鹽。所述鹽也可根據歐洲專利No.EP?240,228的方法來制備。

根據本發明的治療方法,典型地涉及向患有失眠但未患精神疾病的患者施用1至20mg,優選1至12.5mg,和最優選3至11mg的喹硫平或其鹽。所述患者優選是上年紀的或老年病的患者。本發明的方法能夠用來治療急性和慢性失眠。如果根據本發明的方法采用喹硫平的鹽,則優選喹硫平富馬酸鹽。

根據本發明的脈沖式劑型典型地包含1至20mg的喹硫平或其鹽,優選1至12.5mg的喹硫平或其鹽;其中脈沖式劑型的每相包含1-10mg,優選2-8mg,和最優選3-6mg的喹硫平或其鹽。

提供本發明的下述具體實施方案以闡明本發明,并非意圖限制本發明的范圍。

可在本發明中使用的一種劑型是速釋或單相劑型,其包含1至20mg的喹硫平或其鹽,優選1到12.5mg的喹硫平或其鹽。所述速釋或單相劑型可以是片劑或膠囊,所述片劑或膠囊包含喹硫平或其鹽以及藥學上可接受的賦形劑,如填充劑、稀釋劑、粘合劑、穩定劑、潤滑劑、崩解劑或其混合物。這些藥學上可接受的賦形劑在本領域是公知的,并且描述于Remington,the?Science?and?Practice?of?Pharmacy,21st?Ed.(2006),pp.1058-1092,Lippincott?Williams&Wilkins出版;United?States?Pharmacopeia?27(2004),pp.2809-2812;和Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients,5th?Ed.(2006),the?Pharmaceutical?Press出版。通過本領域通常所知的方法制造所述劑型,如直接壓片法、濕式或干式造粒法和擠出滾圓法(extrusion?spherionization)。

可接受的填充劑的實例,有時指稀釋劑,包括水,糖例如乳糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、或微晶纖維素;粘土;和其混合物。

本發明使用的粘合劑包括具有粘著性質的藥學上可接受的物質。某些實例包括纖維素例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、和羧甲基纖維素鈉;聚乙烯吡咯烷酮;糖;淀粉;和其混合物。

本發明使用的穩定劑的實例包括有機酸和有機酸的堿金屬鹽,例如琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、檸檬酸鈉和其混合物。

本發明可使用的潤滑劑、助流劑和/或抗粘劑的實例包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、二氧化硅和其混合物。

本發明中可使用的崩解劑的實例包括玉米淀粉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯維酮(交聯聚維酮XL-10)、羧基乙酸淀粉鈉(EXPLOTAB或PRIMOJEL)或前述的任何組合。

可在本發明中使用的速釋或單相劑型的另一個實施方案是(尤其是為那些吞咽片劑或膠囊有困難的上年紀的或老年病的患者)快速崩解或口腔崩解片劑。所述快速或口腔崩解片劑指當放入含水的介質如患者的口腔中時,在5分鐘或少于5分鐘內溶解。快速或口崩解劑型一般描述于美國專利Nos.4,371,516;5,178,878;5,298,261;5,464,632;5,587,180;5,720,974;5,807,576;5,866,163;5,869,098;6,024,981;6,048,541;6,149,938和6,316,029。

本發明可使用的速釋或單相劑型的另一種形式(尤其是為那些吞咽片劑或膠囊有困難的上年紀的人)是液體劑型,例如糖漿、溶液劑或混懸劑。本發明的糖漿、溶液劑或混懸劑典型地包含藥學上可接受的賦形劑如液體載體,即,水和/或醇、調味劑、穩定劑、著色劑、增稠劑或其混合物。在本發明的糖漿、溶液劑或混懸劑中采用的藥學上可接受的賦形劑描述于Remington,the?Science?and?Practice?of?Pharmacy,21st?Ed.(2006),pp.745-775,Lippincott?Williams?&?Wilkins出版;United?States?Pharmacopeia?27(2004),pp.2809-2812;和Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients,5th?Ed.(2006),the?Pharmaceutical?Press出版,和下文的進一步描述。

本發明中可使用的調味劑包括薄荷(peppermint)、綠薄荷、冬青、肉桂、椰子、咖啡、巧克力、香草、薄荷醇、甘草汁(licorice)、大茴香、杏、焦糖、菠蘿、草莓、樹莓、葡萄、櫻桃、復合莓、熱帶水果、薄荷(mint)和其混合物。

本發明中可采用的著色劑包括FD&C-型染料和色淀、水果和植物提取物、二氧化鈦和其混合物。

可使用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、黃蓍膠、膠原、聚羧乙烯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺和其混合物。

本發明可使用的速釋或單相劑型的另一形式是小包或袋裝劑,其包含1至20mg的喹硫平或其鹽,優選1至12.5mg的喹硫平或其鹽以及如前述的藥學上可接受的賦形劑。在獨立的小包或袋裝劑中的材料是以粉末的形式施用于患者,所述粉末的形式能夠容易地從小包或小袋中移除并能加入食物或如水的液體中。

本發明的另一個實施方案采用雙相施用,其允許治療量的低劑量的喹硫平或其鹽的速釋和治療量的低劑量的喹硫平或其鹽的遲釋。所述雙相施用可包含向患者施用單一劑型,其中所述單一劑型允許治療量的低劑量的喹硫平或其鹽的速釋和治療量的低劑量的喹硫平或其鹽的遲釋。作為選擇的,可以通過將速釋治療量的低劑量的喹硫平或其鹽的劑型和另一分開的劑型的同時地或并發地施用來獲得雙相施用,所述另一分開的劑型將在預先確定的時間后(例如施用后1-5小時)或當劑型遇到患者腸胃道的特殊pH環境時(例如5以上的pH,優選5.5以上的pH,最優選6以上的pH)釋放治療量的低劑量的喹硫平或其鹽。該兩個分開的劑型的同時或并發施用可以在每個單獨施用的幾分鐘之內發生,優選在5分鐘或少于5分鐘之內,且最優選在2分鐘或少于2分鐘之內。

雙相施用的一個實施方案包含單一片劑或膠囊的施用,其允許治療量的低劑量的喹硫平或其鹽(或第一相)的速釋,以及治療量的低劑量的喹硫平或其鹽(或第二相)的遲釋。所述第一相,或單一片劑或膠囊的速釋相可以是適用于片劑或丸劑核心的速釋層或包衣的形式、雙層片劑的速釋層形式、速釋小丸、顆粒、粉末或微片的形式。

所述第二相,或單一片劑或膠囊的遲釋相可以是遲釋包衣的片劑、丸劑、顆粒或微片劑。所述遲釋包衣的片劑、丸劑、顆粒或微片劑可通過首先制備低劑量的喹硫平或其鹽的核心(core)和用遲釋包衣劑包衣該核心的方法來制造。包衣方法可由本領域通常所知的常規技術組成,包括在鍋涂布機或流床包衣裝置內在片劑上噴霧聚合物溶液。包衣技術描述于文獻,例如J.M.McGinity,Aqueous?polymer?coatings?for?Pharmaceutical?Dosage?Forms,Dekker?N.Y.(1989),和Remington,the?Science?and?Practice?of?Pharmacy,21st?Ed.(2006),pp.929-938,Lippincott?Williams?&?Wilkins出版。合適的遲釋的包衣可以選自腸溶聚合物,如玉米蛋白、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGITS或EUDRAGITL)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯(cellulose?acetate?trimellitate)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl?acetate?phthalate)或其混合物。

所述遲釋的包衣也可包含增塑劑如己二酸酯、壬二酸酯、安索酯(enzoate)、檸檬酸酯(citrate)、硬脂酸酯、異布卡酯(isoebucate)、癸二酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三正丁酯、乙酰檸檬酸三正丁酯、檸檬酸的酯(citric?acid?esters)以及那些描述于the?Encyclopedia?of?Polymer?Science?and?Technology,Vol.10(1969),John?Wiley?&?Sons出版的增塑劑。優選的增塑劑是三乙酸甘油酯、乙酰化甘油單酯、葡萄籽油、橄欖油、芝麻油、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯及其組合和加工助劑如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、二氧化硅、高嶺土和其組合。遲釋包衣材料和賦形劑的其它實例可見于美國專利No.5,413,777、英國專利No.760,403、WO?99/03453和EP?0475536。

第一相或速釋相和第二相或遲釋相可以組合入單一膠囊或單一片劑中施用給患者。所述單一片劑可以是雙層片劑或包衣片劑或片劑的形式;所述雙層片劑包含第一層作第一相(或速釋相)和第二層作第二相(或遲釋相);所述包衣片劑包含遲釋核心,其中速釋包衣包圍該遲釋核心;所述片劑包含遲釋的小丸或顆粒以及速釋成分,該速釋成分可以是包圍所述遲釋的小丸或顆粒的包衣和被壓縮在片劑基質內的粒子。

可應用在本發明的雙相施用的各種實施方案中使用的遲釋包衣以使得分配給第二相的喹硫平或其鹽僅在組合物穿過胃部以后才能釋放。為確保直到組合物已經離開胃部后喹硫平或其鹽才能得到釋放,所述遲釋包衣應該被設計溶解于pH5.0以上,優選5.5以上,最優選pH6以上。

實施例

僅以實例的形式提供下述實施例,并絕不意圖限制。

實施例1

可通過混合下述材料并將混合物壓縮成片劑,來制備包含1-12.5mg喹硫平富馬酸鹽的速釋片劑。

上述片劑可任選地使用含有如前述的腸溶聚合物的腸溶包衣來包衣。

所述腸溶包衣可進一步用含有粘合劑和喹硫平或其鹽的速釋包衣劑包衣。最終的片劑在遲釋核心中包含1-6mg的喹硫平或其鹽,在速釋包衣劑中包含1-6mg的喹硫平或其鹽。

實施例2

可以通過下述方法制備膠囊,所述膠囊包含速釋的喹硫平小丸和遲釋的喹硫平小丸的混合物:

在流床干燥器中,將包含喹硫平富馬酸鹽、檸檬酸鈉和聚維酮的混懸液噴霧于無壁糖種(non-pariel?sugar?seeds)上以制備速釋的喹硫平小丸。

在流床干燥器中,一部分速釋的喹硫平丸劑進一步用腸溶包衣混懸液包衣,所述混懸液包含水、丙酮、羥丙基丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯和滑石粉。

將腸溶包衣的小丸和速釋喹硫平小丸的混合物填充入膠囊,使得最終的膠囊含有多個包含1-6mg喹硫平或其鹽的腸溶包衣小丸和多個包含1-6mg喹硫平或其鹽的速釋小丸。

在缺少未特別在本文公開的任何要素和限制的情況下,可以實施本文合適地示例性描述的發明。因此,例如在本文的每一個例子中,“包含”、“基本上由……組成”和“由……組成”等術語中的任何一個都可以被另外兩個術語中的任何一個所替換。所使用的術語或表述是作為描述的術語來使用而非限制;本文無意使用這些術語和表述來排除所示和所述的特征的任何等同特征或其一部分,但是認為各種變化可以在要求保護的本發明的范圍內。因此,應該理解,雖然通過優選的實施方案和任選的特征具體地公開了本發明,但是本領域技術人員可以采用本文公開的概念的修飾和變化,并且這些修改和變化被視為在如附上的權利要求書所限定的本發明的范圍內。

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