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塞克硝唑在口腔感染治療中的應用.pdf

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硝唑 口腔 感染 治療 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201280023168.3

申請日:

20120514

公開號:

CN103596565A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4164,A61K31/7052,A61K9/00,A61K31/00,A61P11/02 主分類號: A61K31/4164,A61K31/7052,A61K9/00,A61K31/00,A61P11/02
申請人: 莫代科公司
發明人: 皮埃爾-瑪麗·德弗朗斯
地址: 法國普羅旺斯艾克斯
優先權: 1101478
專利代理機構: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 方挺;葛強
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280023168.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及塞克硝唑與大環內酯類抗生素,尤其是阿奇霉素11的聯用,用以口服治療口腔感染。與常規治療相比,該口服藥能夠大大縮短療程和給藥量。

權利要求書

1.硝基咪唑與大環內脂類抗生素聯用以獲得用于口服治療口腔感染的單一或一副藥物的應用,其特征在于:所述硝基咪唑為塞克硝唑。2.根據權利要求1所述的應用,其特征在于,所述抗生素選自螺旋霉素或阿奇霉素。3.根據權利要求1或2所述的應用,其特征在于,塞克硝唑的劑量為1500~2500mg/天。4.根據權利要求1~3中任一項所述的應用,其特征在于,塞克硝唑的劑量約為2000mg/天。5.根據權利要求2~4中任一項所述的應用,其特征在于,阿奇霉素的劑量為750~1500mg/天。6.根據權利要求2~5中任一項所述的應用,其特征在于,阿奇霉素的劑量約為1000mg/天。7.實施如權利要求1~6中任一項所述的應用的適合口服給藥的藥物劑型,可給藥于單次攝入并包含1500mg~2500mg、優選為約2000mg的塞克硝唑和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。8.根據權利要求7所述的藥物劑型,其特征在于還包含750mg~1500mg、優選為1000mg的阿奇霉素。9.實施如權利要求1~6中任一項所述的應用的試劑盒,其包裝中包含,適于口服的藥物劑型,包含1500mg~2500mg、優選為2000mg的塞克硝唑,和750mg~1500mg、優選為1000mg的阿奇霉素,以及藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或一方面,適于口服的藥物劑型,其包含1500mg~2500mg、優選為2000mg的塞克硝唑,和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,另一方面,適于口服的一個單位的藥物劑型,其包含1000mg阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或適于口服的兩個單位的藥物劑型,其各自包含500mg的阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。

說明書

本發明涉及急性、慢性或復發性口腔感染的治療,如:

-牙膿腫,蜂窩織炎,頜周蜂窩織炎,智齒冠周炎(péricoronarites)

-齒齦炎,口腔炎

-牙周炎

-腮腺炎,頜下腺炎(sous-maxillites)

-等等。

目前最常用的療法是結合硝基咪唑(即甲硝唑)和大環內酯類抗生素(即螺旋霉素)。在J.Clin.Periodontol1994;21;595-600中報道了商標為并用在牙周炎治療中的甲硝唑/螺旋霉素聯合的研究成果。根據這份文獻,所用的經專門制備的中包含739,000IU的螺旋霉素和127.4mg甲硝唑(第596頁,中欄,第2段)。

此外,在同一篇文獻中出現的口腔治療研究持續3天,包括第一天給藥6片,第二天給藥6片,第三天給藥3片(第596頁,右欄,第二段至最后一段),即總共15片,這表示:

-11085000IU(=3454mg)螺旋霉素(大環內酯類抗生素摩爾質量的

4.10倍)

-1911mg甲硝唑。

緩解治療痛苦是可行的,這也是本發明的目的。

研究表明,塞克硝唑(secnidazole)或α-2-二甲基-5-硝基-1氫-咪唑基-1-乙醇可以治療阿米巴病,滴蟲病和賈第蟲病(Jane?C.Gillis等人的Data?Embase[online]EMB-1996113854和MLM?Gonzales等人的Data?Embase[online]EMB-2009489088)。

盡管塞克硝唑在結構上接近甲硝唑,但直到現在也沒人考慮將它與大環內酯類抗生素聯合用在口腔感染的口服治療上。

但考慮到其在體內的長半衰期,在申請人看來塞克硝唑能夠用來緩解此類感染的治療痛苦,申請人還注意到不僅單次劑量的塞克硝唑表現出至少與參考文獻提到的現有療法相等的受益-風險比,而且出人意料的是,聯合給予大環內酯類抗生素也能夠縮短治療至1天,而不是3~4天。

“單次劑量”意味著僅一天的治療,攝入一次或也許兩次。

單次劑量通常包含1500mg~2500mg、優選為2000mg的塞克硝唑。

因此,本發明的目的在于塞克硝唑與大環內酯類抗生素的聯合應用,以獲得對口腔感染的口服治療的單一單位藥物或一副藥物。

在此聯合應用中抗生素可以是螺旋霉素,正如公共領域內以商標名所開發出來的那樣。然而鑒于長期以來眾所周知的塞克硝唑的血漿半衰期長于甲硝唑的半衰期,在申請人之前沒有人有用塞克硝唑替代為甲硝唑的想法。因此,僅結構相近不足以啟示本領域技術人員。

關于上述替換的證據的缺乏甚至大于我們所考慮的塞克硝唑在牙齒感染治療中的應用。

因此,藥物開發與工業制藥學34:1356-1367,2008(第1356頁至第1357頁)提供了一種為直接在牙周袋給藥的口服牙科凝膠的塞克硝唑制劑的評價。

但是,上述文件的計劃用途卻是:

-它不是像本發明所提出的口服(=內吸收),而是局部使用;此外,由于凝膠是由注射器注入牙周袋,故使用是由保健專業醫生實施而非患者自己,

-不將塞克硝唑與大環內酯類抗生素聯用,而是單獨使用,

-沒有精確的療程或注射量,所有報告的試驗均為體外試驗[僅有的對患者的介入治療(P880左欄)是為體外培養和試驗提供樣本],以及

-沒有精確的治療所需的塞克硝唑的量:該文獻僅表明被測微生物的最低抑菌濃度為0.125-5μg塞克硝唑/每毫升凝膠。

藥物開發與工業制藥學的這篇文章描述了僅用于局部使用的凝膠,其僅包含塞克硝唑。該文章沒有隱含提示對細菌性陰道病的治療(參考引用Gillis&Wiseman1),也沒有隱含提示為將療程由3天縮短至1天和大大降低抗生素的用量而在聯用中將塞克硝唑替代為甲硝唑(報道于J.Clin.Periodontol1994:21:595-600中)。

AAPS?PharmaSciTech,Vol.9,No.3,September2008-pages878to884的作者與上面分析的來自藥物開發與工業制藥學的文章相同,文中逐字重復后者的一部分,然而兩者間的不同是,其代替將凝膠通過注射器在牙周袋給藥的是,作者介紹植入物插入所述牙周袋的原位處,所述植入物是塞克硝唑與鹽酸多西環素(le?chlorhydrate?de?doxycycline)的聯用。

多西環素(doxycycline)不是大環內酯物而是四環素。這一類和塞克硝唑聯用的抗生素與本發明所指的那些不屬于同一種類。AAPS?PharmaSciTech中引用的涉及塞克硝唑半衰期的參考文獻12,正是Gillis&Wiseman在文中引用的來自藥物開發與工業制藥學的文章:它關注于細菌性陰道病的治療。

總之,除了將抗生素與塞克硝唑聯合的想法,來自AAPSPharmaSciTech的文章沒有比來自藥物開發與工業制藥學的文章帶來更多信息,因為根據來自AAPS?PharmaSciTech的文章的目標用途是:

-它不是像本發明提出口服(=內吸收),而是局部使用;此外由保健專業醫生而非患者自己實施的方法,其表明植入物埋植于在牙周袋原位處。

-不將塞克硝唑與大環內酯類抗生素聯用,而是與四環素類抗生素聯用,

-沒有精確的療程或植入量,所有報告的試驗均為體外試驗[僅有的對患者的介入治療(P880左欄)是為體外培養和試驗提供樣本](來自AAPS?PharmaSciTech的文章沒有任何聲稱的所獲得的體內結果:僅在883頁右欄第三段結尾處暗示了潛在的活性),以及

-沒有精確的治療所需的塞克硝唑和抗菌素的量。

當在與塞克硝唑聯用治療適應癥和計劃給藥(一次攝取量)的情況下,螺旋霉素的使用劑量約為3?000?000IU。

而優選的是,作為大環內酯類抗生素,阿奇霉素將與塞克硝唑聯用,劑量為750~1500mg,優選為1000mg。

如果我們與上面顯示的的數據比較,本發明提出的口服治療主要在于單次攝入給藥(=僅一天),優選為:

-1000mg阿奇霉素(即大環內酯類抗生素摩爾質量的1.34倍),和

-2000mg塞克硝唑

可以看到,塞克硝唑的量與甲硝唑的量輕微相等,它不僅允許療程由3天減為1天,還允許將抗菌素的量除以3。

根據本發明,治療可以在一天內(而不是3~4天)結束,在此期間,患者將口服接受前述用量的塞克硝唑和單次劑量為1000mg的阿奇霉素或優選為兩次劑量為約500mg的阿奇霉素。

塞克硝唑和單次劑量(或第一劑量)的阿奇霉素同時給予或在非常接近的時間間隔內給予,并且在第一劑量12小時后給予可能的第二劑量的阿奇霉素。

優選的,塞克硝唑為粉末形式,并包裝于袋中。阿奇霉素也可以是包裝于袋中的粉末,也可以是片劑。

在抗菌素每日一次給藥的情況下,理想的是使兩種有效成分集于相同的口服劑型中,那樣的話,塞克硝唑和阿奇霉素粉末將被混合并包裝在同袋中,治療會存在于僅同袋內容物的吸收。

為實施本發明,提出一種試劑盒,其包裝中包含:

-適于口服的劑型,其包含1500mg~2500mg,優選為2000mg的塞克硝唑,和750mg~1500mg,優選為1000mg的阿奇霉素,以及藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或

-一方面,適于口服的劑型,其包含1500mg~2500mg,優選為2000mg的塞克硝唑,和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,另一方面,適于口服的劑型的一個單位包含1000mg阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或適于口服的劑型的兩個單位,各自包含500mg阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。

顯然,一天的療程更有希望被完全接受并實施,而不是目前3~4天的治療。

此外,使用大環內酯類抗生素的縮短后的治療引起較少的突變抗藥性病菌。最后,人們認為更短的治療會導致更少的副作用。

本發明延伸至適于口服的單次劑量劑型,包含1500mg~2500mg塞克硝唑和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。

優選的,該劑型包含2000mg塞克硝唑。

此外,該劑型可包含1000mg阿奇霉素。

根據本發明的聯用已在下述情況下經過測試:

第三臼齒在它們的出牙期會引起局部炎癥,稱為智齒冠周炎(péricoronarites)。急性的、局部和一般癥狀結合(發燒,腺病,牙關緊閉癥),也可能并發在組織周圍由感染擴散引起的蜂窩組織炎。隨后抗生物療法是合理的,聯合或不聯合手術過程,并且如上所述,目前為止,主要是將螺旋霉素-甲硝唑聯用(或其替換物:雙劑量的)以達到治療目的。

面對具有快速治愈需求的患者,牙科醫生DB以申請人的建議開的處方,并在保密條件下,一天內2g塞克硝唑和1g阿奇霉素,而不是治療后的第三天,他發現水腫、化膿和疼痛消失,基于塞克硝唑和阿奇霉素的半衰期分別為約25小時和20小時,抗菌素的療效不超過25小時,而不是使用的情況下所需的96小時。

他用另外的10名患者重復這個過程并得到同樣的結果。

該效果是意想不到的,因為它不直接與聯用中藥物的半衰期聯系。

明確的是,本發明不局限于作為抗生素的螺旋霉素和阿奇霉素,因為塞克硝唑可以與任何適當的可有效作用于造成口腔炎的微生物的抗生素聯用。

權利要求書(按照條約第19條的修改)

1.用于口服治療口腔感染的組合物,包括與大環內脂類抗生素聯用的塞克硝唑,所述塞克硝唑與抗生素聯用于單一藥物中,或呈現為一副藥物。

2.根據權利要求1所述的組合物,其特征在于,所述抗生素選自螺旋霉素或阿奇霉素。

3.根據權利要求1或2所述的組合物,其特征在于,所述塞克硝唑的劑量為1500~2500mg/天。

4.根據權利要求1~3中任一項所述的組合物,其特征在于,所述塞克硝唑的劑量約為2000mg/天。

5.根據權利要求2~4中任一項所述的組合物,其特征在于,阿奇霉素的劑量為750~1500mg/天。

6.根據權利要求2~5中任一項所述的組合物,其特征在于,阿奇霉素的劑量約為1000mg/天。

7.含有如權利要求1~6中任一項所述組合物的用于口服給藥的藥物劑型,可給藥為單次攝入并包含1500mg~2500mg、優選為約2000mg的塞克硝唑和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。

8.根據權利要求7所述的藥物劑型,其特征在于還包含約750mg~1500mg、優選為1000mg的阿奇霉素。

9.如權利要求1~6中任一項所述的組合物,包裝為單一藥物或兩個藥物,其包括:

在第一種情況下,用于口服的藥物劑型,其包含1500mg~2500mg、優選為2000mg的塞克硝唑,和750mg~1500mg、優選為1000mg的阿奇霉素,以及藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或

在第二種情況下,一方面,用于口服的藥物劑型,其包含1500mg~2500mg、優選為2000mg的塞克硝唑,及藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑;另一方面,或者是用于口服的一個單位的藥物劑型,其包含1000mg阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑,或者是適于口服的兩個單位的藥物劑型,其各自包含500mg的阿奇霉素和藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑。

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