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含有用于掩味的離子交換樹脂的食用口服條或糯米紙囊劑型.pdf

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含有 用于 離子交換 樹脂 食用 口服 糯米 劑型
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摘要
申請專利號:

CN201280027780.8

申請日:

20120530

公開號:

CN103596551A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K31/192 主分類號: A61K9/00,A61K31/192
申請人: LTS勒曼治療系統股份公司
發明人: M·H·C·李,M·克魯姆
地址: 德國安德納赫
優先權: 61/494,462
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 殷駿
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280027780.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種食用口服薄膜條劑型,其含有不適口的酸性活性藥物成分,尤其是酮洛芬,和作為第一掩味劑的離子交換樹脂,以及任選的堿性試劑,進一步任選地含有一種或多種第二掩味劑。食用口服薄膜條劑型基質由至少一種水溶性或可水混溶性聚合物形成。任選的第二掩味成分包括一種或多種矯味劑、甜味劑、涼爽感覺劑和味覺受體阻斷劑。本發明的劑型能最小化或完全掩蔽與許多酸性活性藥物成分相關的苦味、燒灼感和咽喉刺激。公開了本發明的食用口服薄膜條劑型的制備方法、及其給藥方法。

權利要求書

1.一種食用口服薄膜條,包含至少一種可水分散的或可水崩解的成膜聚合物,一種酸性活性藥物成分和至少一種作為第一掩味劑的陰離子交換樹脂。2.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述條進一步包含食用堿性試劑。3.如權利要求2中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述堿性試劑選自氫氧化物、食用碳酸氫鹽、食用碳酸鹽、堿性氨基酸、緩沖劑及其混合物。4.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述條進一步包含一種或多種第二掩味劑。5.如權利要求4中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑選自一種或多種甜味劑、矯味劑、涼爽感覺劑和味覺受體阻斷劑。6.如權利要求5中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包含至少一種甜味劑,其選自右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜、益壽糖、麥芽糊精、糊精、葡萄糖結合劑。7.如權利要求4中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括甜味劑組合物,其中所述甜味劑組合物包含益壽糖和選自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精和乙酰舒泛的一種或多種甜味劑。8.如權利要求4中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括至少一種矯味劑,其選自薄荷腦、鹿蹄草、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖、巧克力、肉桂、丁香、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫羅蘭、草藥、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、薄荷、桃子、獼猴桃、番木瓜、芒果、椰子、什錦水果、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄柚、香蕉、黃油和甘菊的精油或提取物。9.如權利要求4中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括一種或多種涼爽感覺劑,其選自薄荷腦、鹿蹄草、薄荷、甜薄荷、留蘭香的精油或提取物。10.如權利要求4中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括作為味覺受體阻斷劑的PEG-40氫化蓖麻油。11.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述酸性活性藥物成分選自水楊酸鹽、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物和滅酸衍生物。12.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述酸性活性藥物成分為酮洛芬。13.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述活性成分以范圍為約3mg至約75mg每單位的量存在于口服薄膜條中。14.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述陰離子交換樹脂為強堿性的陰離子交換樹脂。15.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述陰離子交換樹脂為消膽胺。16.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述成膜聚合物為纖維素,纖維素衍生物,合成或天然膠,甲基丙烯酸聚合物,甲基丙烯酸共聚物,丙烯酸聚合物,丙烯酸共聚物,聚丙烯酰胺,聚環氧烷烴,聚亞烷基二醇,角叉菜膠,普魯蘭,刺槐豆膠,豆淀粉,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,藻酸,藻酸鹽,羧基乙烯基聚合物,果膠,果膠衍生物,黃原膠,黃原膠衍生物,豌豆淀粉和淀粉衍生物及其混合物中的一種或多種。17.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述成膜聚合物為纖維素衍生物,其選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物。18.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述成膜聚合物為羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物。19.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條包含至少一種乳化劑,其選自蓖麻油衍生物、鯨蠟基和棕櫚基醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、聚二甲硅氧烷、脫水山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。20.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條進一步包含至少一種輔助組分,其選自結合粘膜的生物粘附劑,用于附加控制pH的緩沖劑,著色劑,穩定劑,抗氧化劑,填充劑,滲透增強劑,增塑劑和微生物防腐劑。21.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條包含作為活性藥物成分的酮洛芬,作為陰離子交換樹脂的消膽胺,堿性試劑,和包含味覺受體阻斷劑、涼爽感覺劑、至少兩種甜味劑和一種或多種矯味劑的第二掩味劑。22.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條包含作為活性藥物成分的酮洛芬,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為10至50重量%,至少一種陰離子交換樹脂,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為約12至50重量%,有效量的堿性試劑,味覺受體阻斷劑,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為約0.17至50重量%,涼爽感覺劑,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為約0.7至3.0重量%,包含至少兩種甜味劑的甜味劑組合物,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為約0.25至3.0重量%,和一種或多種矯味劑,基于干口服薄膜條的重量,其量的范圍為約0.3至4.5重量%。23.如權利要求1中要求保護的食用口服薄膜條的制備方法,包括將臨床有效量的酸性活性藥物成分溶解或懸浮于藥理學允許的溶劑中以形成活性成分溶液;任選地將所述活性成分溶液的pH調節至pH為5.0至10.0;將至少一種陰離子離子交換樹脂引入到所述任選地pH調節過的活性成分溶液中;將活性成分/陰離子交換樹脂溶液與一種或多種水溶性或與水混溶性的聚合物混合以生成成膜組合物;任選地引入一種或多種賦形劑,其選自涼爽劑、乳化劑、矯味劑、甜味劑、味覺受體阻斷劑或輔助賦形劑,任選地將成膜組合物超聲處理和/或真空處理以除去夾帶的空氣;將所述任選地經排氣的成膜組合物在鑄型基板上涂布、擠壓或鑄型以形成濕膜,將所述經涂布、擠壓或鑄型的濕膜干燥;從鑄型基板移出干膜;和將所述干膜切成單個的口服薄膜條。24.施用食用口服薄膜條的方法,包括將食用口服薄膜條劑型施加于患者的口腔,任選地經粘膜粘附施加,并允許該劑型溶解供隨后在患者的胃腸道內吸收。25.一種食用口服薄膜條,包含至少一種可水分散的或可水崩解的成膜聚合物,堿性活性藥物成分,至少一種作為第一掩味劑的陽離子交換樹脂,任選的食用酸性試劑,和一種或多種任選的第二掩味劑。

說明書

發明領域

本發明涉及含有用于適口性差的臨床上活性藥物成分的遞送和釋放的一種或多種掩味成分的食用口服薄膜條(film?strip)劑型。

發明背景

非甾體抗炎藥(NSAID)是具有鎮痛和解熱作用的藥物。NSAID根據它們的化學結構可進行分類,其中包括丙酸衍生物、乙酸衍生物和烯醇酸衍生物。丙酸衍生物包括布洛芬、萘普生和酮洛芬。酮洛芬,效力最強的NSAID之一,是公知的用于治療與慢性關節炎、骨關節炎、急性腱炎、滑囊炎、頭痛、偏頭痛、慢性神經性疼痛、帶狀皰疹、經前癥狀、運動創傷等相關的癥狀。

傳統上,酮洛芬以各種片劑劑型上市。然而,片劑可能不適用于青少年、某些公眾和吞咽有困難的老年人口。幫助吞咽而對另外的水和口服液體的需要進一步妨礙片劑劑型在前述患者人群中的成功給藥。

用于遞送活性藥物治療劑的食用口服條/糯米紙囊薄膜(下文稱“口服薄膜”)劑型是一種幫助自我用藥和提高患者依從性和堅持用藥的途徑。食用口服薄膜條劑型通常將活性成分摻入到薄膜中用于隨后遞送,這主要以傳統的方式經口腔粘膜遞送。更具體地說食用口服薄膜條劑型摻入無需允許容易吞咽的水或另外的口服液體的能容易地在口腔的唾液中分散和崩解的臨床上的活性藥物成分。然而,迄今為止,僅有極少數摻入治療活性藥物成分的食用口服薄膜條劑型可商購獲得。

不幸地,酮洛芬有令人不愉快的苦味伴有燒灼感,限制了其摻入食用口服薄膜條中。酮洛芬在吞咽過程中還刺激咽喉粘膜。然而,鑒于Cox2抑制劑存在不希望的副作用,最近對臨床上被證實了的和更安全的止痛藥重新產生興趣,成功開發含有酮洛芬的食用口服條/糯米紙囊薄膜劑型具有明顯的商業利益。

迄今,本領域的技術人員認為開發含有酮洛芬的食用口服薄膜條劑型是異常復雜的制劑挑戰。尤其,迄今本領域的技術人員認為完全掩蓋酮洛芬的苦味和燒灼感將是不可能的。

美國專利申請公開號2002/0169212公開了一種酮洛芬在水中的動物保健溶液制劑。該溶液藥物通過用弱堿將酮洛芬溶解于水中來制備。利用以10比1比例的弱堿和酮洛芬將酮洛芬溶解于水中。將另外的矯味劑和甜味劑加入到酮洛芬水溶液中以增加該溶液的適口性。然而,該公開文獻沒有披露含有掩味的活性酮洛芬的劑型。

國際專利申請WO2007/109057A2,其美國相同的申請為美國專利申請公開號2007/0292515,公開了一種用酮洛芬作為活性成分的薄膜劑型,其用食用堿性試劑中和以掩蔽令人不愉快的酮洛芬味道。然而,該公開內容沒有運用進一步和完全掩蔽令人不愉快的酮洛芬味道的可替代的和多重協同的掩味策略。在這方面,早在2005年本發明人進行了試驗,證明利用普通實驗室的食用堿性試劑如在WO2007/109057中的那些中和不能成功地阻斷令人不愉快的酮洛芬的全部味道。

因此在技術上仍然強烈地需要開發能在口腔中遞送不適口的活性藥物成分如不適口的NSAID的更穩固的食用口服薄膜條劑型。在技術上特別強烈地需要開發消除酮洛芬的不良苦味、燒灼感和咽喉刺激的食用口服薄膜條劑型。

本發明的有利實施方案的概述

完全出乎意料的是,本發明提供一種食用口服條/糯米紙囊薄膜劑型,其能最小化或完全消除通常與酸性活性藥物成分尤其是酸型NSAID如酮洛芬相關的令人不愉快的味道和燒灼感。本發明尤其包含唾液可分散的和可崩解的薄膜,其含有與第一掩味劑和任選的第二掩味劑一起的有效量的不適口的酸性活性藥物成分,如酮洛芬。第一掩味劑為離子交換樹脂,尤其是陰離子交換樹脂。第二掩味劑選自一種或多種味覺受體阻斷劑、涼爽感覺劑、甜味劑和矯味劑。

因此本發明涉及一種食用口服條劑型,其含有作為第一掩味劑的離子交換樹脂且任選地進一步包含第二掩味劑,用于從成膜聚合物基質中遞送和釋放有效量的不適口的臨床活性藥物成分,例如,酮洛芬。本發明的食用口服條將臨床活性成分遞送和釋放到口腔中,隨后經口腔粘膜吸收。

在特別有利的實施方案中,本發明的食用口服薄膜條劑型進一步包含食用pH調節劑以促進活性藥物成分與離子交換樹脂的離子鍵合。

其它發明的方面包括形成本發明口服薄膜條的方法、及其隨后的給藥方法。

本發明的有利實施方案的詳述

本發明的食用口服薄膜條由唾液可分散的和可崩解的薄膜或薄片(sheet)形成,其還含有不適口的酸性活性藥物、美容或食物相關性成分和至少一種作為第一掩味劑的陰離子交換樹脂,以及任選的食用pH調節劑、第二掩味劑和乳化劑。當施用于口腔時口服薄膜條崩解以釋放掩味了的活性成分,然后其被吞咽吸收。本發明的口服薄膜條容易在口腔的唾液中分散然后釋放臨床有效量的掩味了的活性劑以被患者吸收。

用于形成本發明口服薄膜條基質的唾液可分散的和可崩解的薄膜可以是任何已知的專論論述的成膜材料,其為本領域已知的以平面成形的或糯米紙囊成形的給藥形式使用供施用于口腔區域或施用于嘴的粘膜上。本發明的口服薄膜條通常包含至少一種水溶性和/或水分散性成膜聚合物,特別是至少一種唾液可溶性和/或唾液可分散性成膜聚合物,其灌注入藥理學上可接受的溶劑中能夠形成適當強度的膜。

示例性的適合用作本發明口服薄膜條中的成膜材料或形成基質的材料的水溶性或可與水混溶性聚合物包括但不限于,纖維素、纖維素衍生物、合成或天然膠,如,黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、合金歡樹膠、阿拉伯膠,刺槐豆膠,甲基丙烯酸聚合物,甲基丙烯酸共聚物,丙烯酸聚合物,丙烯酸共聚物,聚丙烯酰胺,聚環氧烷烴,聚亞烷基二醇,角叉菜膠,普魯蘭(pullunan),刺槐豆膠,豆淀粉,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,藻酸,藻酸鹽,羧基乙烯基聚合物,果膠,果膠衍生物,黃原膠,黃原膠衍生物,豌豆淀粉,淀粉淀粉衍生物,角叉菜膠,藻酸,藻酸鹽及其混合物中的一種或多種。在特別有利的實施方案中,將兩種或更多的成膜材料或形成基質的材料的混合物引入本發明的口服薄膜條中。

用于制備本發明口服薄膜條的適宜的膠包括黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、合金歡樹膠、阿拉伯膠、刺槐豆膠及其混合物。

示例性的適用于形成本發明口服薄膜條的纖維素衍生物包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物。在特別有利的實施方案中,本發明的口服薄膜條由羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素和/或羥丙基纖維素的混合物形成。羧甲基纖維素鈉,通常稱為纖維素膠可從許多供應商中的任何一個購得,包括購自肯塔基州卡溫頓亞什蘭公司(Ashland?Inc.,of?Covington,Kentucky)的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉(“CMC”)。羥丙基甲基纖維素(“HPMC”),亦稱為羥丙甲纖維素,可從許多供應商購得,包括購自密歇根州米德蘭陶氏化學公司(Dow?Chemical?Company,Midland,Michigan)的購自肯塔基州卡溫頓亞什蘭公司(Ashland?Inc.,of?Covington,Kentucky)的和購自日本東京信越化工有限公司(Shin-Etsu?Chemical?Col,Ltd.of?Tokyo,Japan)的和也購自東京的信越化工有限公司(Shin?Etsu?Chemical?Co.Ltd?of?Tokyo)的羥丙基纖維素(“HPC”)可從特拉華州威爾明頓赫克力士公司(Hercules?Incorporated,Wilmington,Delaware)以的形式購得。

有利地,本發明的口服薄膜條摻入既含有低粘度的纖維素衍生物又含有高粘度的纖維素衍生物的成膜混合物。例如,本發明的口服薄膜條可摻入低粘度的HPMC和高粘度的HPMC的混合物。低粘度的纖維素衍生物的示例性的范圍為約1.5至25mPas,如約2至20mPas,特別是約3mPas。高粘度的纖維素衍生物的示例性的范圍為約25以上至100mPas,如約40至80mPas,特別是約50mPas。粘度為3mPas的HPMC可以603購得,粘度為50的HPMC可以60SH50購得。低粘度纖維素衍生物比高粘度纖維素衍生物在成膜混合物中以更大的量存在。低粘度纖維素衍生物可以與高粘度纖維素衍生物相比的任何有效的重量比存在成膜混合物中,如重量比范圍為約1.5:1至6:1,特別是在約2.0:1至4:1,如約3:1(低粘度纖維素衍生物:高粘度纖維素衍生物)。

在特別有利的實施方案中,羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素的混合物用作成膜材料或基質,因為已經測定該混合物兼具極好的成膜性能、口服薄膜條加工特性、有益的口感、以及快速的溶出時間。選擇羧甲基纖維素鈉與羥丙基甲基纖維素的特定比例以產生關于適度薄膜的期望的溶出時間和口感且還賦予可接受的產品加工特性。盡管不希望受理論的束縛,申請人還是假設羧甲基纖維素賦予了易于在口腔中溶出和穩固的口感,而羥丙基甲基纖維素賦予了改善的機械強度,特別是改善的撕裂強度。

成膜材料或基質通常以基于干口服薄膜條的重量,范圍為約5重量%(重量%)至75重量%、特別是在約15至50重量%的量存在于本發明的口服薄膜條中。示例性的羧甲基纖維素鈉的量基于干口服薄膜條的重量范圍為約7至40重量%。示例性的羥基丙基甲基纖維素的量基于干口服薄膜條的重量范圍為3.5至14重量%。示例性的羥丙基纖維素的量基于干口服薄膜條的重量范圍為約10至40重量%。示例性的果膠的量基于干口服薄膜條的重量范圍為約4至25重量%。

引入本發明口服薄膜條中的適宜的活性成分包括任何不適口的酸性活性藥物成分,特別是任何不適口的NSAID。示例性的NSAID包括水楊酸鹽如阿司匹林、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物和滅酸衍生物。示例性的丙酸NSAIDS包括酮洛芬、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦和洛索洛芬。

在特別有利的實施方案中,活性成分為酮洛芬,亦稱(RS)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸,化學式為C16H14O3。酮洛芬為白色晶體粉末,其微溶于水,溶于醚、醇、丙酮、氯仿、DMF和乙酸乙酯。活性成分可以以有效提供足夠鎮痛和解熱作用的任何量、特別是有效減少或減輕疼痛的任何量存在。包含在本發明口服薄膜條中的活性成分如酮洛芬的示例性的臨床有效量,基于干口服薄膜條的重量通常在約3mg至約75mg每個口服薄膜條單元(即每個劑量)、特別是約4至50mg每個口服薄膜條單元、尤其是約6至25mg每個口服薄膜條單元的范圍內。申請人還鄭重地認為傳統片劑含有的活性成分的量比本發明的口服薄膜條中需要的量大。

可包含在本發明口服薄膜條中的活性成分特別是酮洛芬的示例性的重量百分比,基于干口服薄膜條在約10至50重量%,如約20至36重量%的范圍內。

完全出乎意料的是,申請人已經發現在本發明的口服薄膜條中加入至少一種以一種或多種陰離子型離子交換樹脂形式的第一掩味劑能大大降低或完全消除與酸性活性成分相關的、尤其是與酮洛芬相關的令人不愉快的味道和燒灼感。在特別有利的實施方案中,協同性的掩味劑混合物被引入本發明的口服薄膜條中,尤其混合物包含與一種或多種第二掩味劑一起的一種或多種作為第一掩味劑的陰離子型離子交換樹脂,其中第二掩味劑選自甜味劑、矯味劑、涼爽感覺劑和味覺受體阻斷劑。

如本文中所用的,術語“掩味的”指基本上或完全降低或消除迄今為止通常與許多酸性活性成分、特別是酮洛芬相關的苦味、燒灼感和/或咽喉刺激。

作為第一掩味劑引入本發明口服薄膜條中的示例性的陰離子型離子交換樹脂(“陰離子交換樹脂”)包括任何已知的藥理學上可接受的和手冊(compendium)允許的陰離子交換樹脂,特別是任何已知的不溶性、強堿性的陰離子交換樹脂。在特別有利的實施方案中,消膽胺(cholestryamine)樹脂USP,一種已知的陰離子交換樹脂,作為第一掩味劑被引入本發明的口服薄膜條中。消膽胺樹脂可以樹脂從Dow?Chemical?Corporation?of?Midland,MI購得。

令人驚奇的是,申請人發現在將活性成分與陰離子型離子交換樹脂結合時本發明口服薄膜條的味道和化學穩定性同時被顯著改善。將陰離子交換樹脂在保持口服薄膜條的可接受的膜強度的同時以允許活性成分在治療藥物濃度下最大結合的量引入,由此提供最大的掩味性能而不損害所得到的口服薄膜條物理性能。

更特別地陰離子型離子交換樹脂以結合活性藥物成分例如酮洛芬的足夠的量被包含,由此減輕其苦味、燒灼感和咽喉刺激而不顯著有害地影響所得到的口服薄膜條的物理性能。包含本發明口服薄膜條中的陰離子交換樹脂的示例性的有效量基于干口服薄膜條的重量在約12至50重量%,如約20至40重量%的范圍內。

活性成分和陰離子交換樹脂通常以大致相等的重量比,如范圍為約0.9:1(活性成分:陰離子交換樹脂)至1.5:1(活性成分:陰離子交換樹脂)的重量比存在。在特別有利的實施方案中,活性成分與陰離子交換樹脂相比略微過量存在,如比例為約1.02:1至1.1:1(活性成分:陰離子交換樹脂)。

申請人已經進一步確定酸性活性成分與陰離子交換樹脂的結合可通過用堿或堿性試劑提高活性成分的pH而得到改善。許多酸性活性成分在水、丙酮或水醇溶劑中的溶液,如酮洛芬基于前述的溶劑的溶液,通常具有約4.0的pH。申請人已經發現應當將酸性活性藥物成分的pH范圍調至約5.0至10.0的最佳pH值范圍,如約6.0至8.0,以確保活性藥物成分與離子交換樹脂的最大結合。

可以運用任何食用或藥學上可接受的提高pH的堿或堿性試劑以將酸性活性成分的pH提高至最佳范圍。示例性的提高pH的試劑包括氫氧化物、食用碳酸氫鹽、食用碳酸鹽、堿性氨基酸、緩沖劑及其混合物。用于提高酸性活性成分pH的適宜的氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鉀及其混合物。適宜的食用碳酸鹽包括堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈣、碳酸鈉和碳酸鉀。示例性的食用碳酸氫鹽包括堿金屬碳酸氫鹽,如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。示例性的堿性氨基酸包括賴氨酸和精氨酸。示例性的緩沖劑包括磷酸鈉緩沖劑、磷酸鉀緩沖劑;枸櫞酸鈉緩沖劑和枸櫞酸鉀緩沖劑。

示例性的足夠提高本發明口服薄膜條的pH所要求的堿或堿性試劑的量基于干口服薄膜條的重量在約1.5至10重量%,如約3.5至6.5重量%的范圍內。

盡管活性成分的掩味主要通過活性成分與有效量的陰離子型交換樹脂的結合來實現,但本發明口服薄膜條可有利地另外包含一種或多種第二掩味劑以進一步阻斷任何殘留的與活性藥物成分相關的令人不愉快的味道。在尤其有利的實施方案中,第二掩味劑完全阻斷任何殘留的與活性藥物成分相關的令人不愉快的味道,即本發明口服薄膜條在攝取過程中沒有苦味、燒灼感和/或咽喉刺激。

示例性的第二掩味成分包含一種或多種甜味劑、矯味劑、涼爽感覺劑和味覺受體阻斷劑。在尤其有利的實施方案中,在第二掩味組合物或混合物中包含多組分。

示例性的甜味劑包括右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖(sucralose)、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜、益壽糖(isomalt)、麥芽糊精、糊精、葡萄糖結合劑及其混合物。用于引入本發明口服薄膜條中的特別有利的甜味劑包括益壽糖、三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精和乙酰舒泛甜味劑、及其混合物。在特別有利的實施方案中,本發明口服薄膜條包含一種以上的甜味劑,如含有兩種甜味劑的甜味劑組合物。在這樣的實施方案的尤其有利的方面,除第一甜味劑之外益壽糖作為輔助甜味劑使用,特別地第一甜味劑選自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精和乙酰舒泛中的一種或多種。益壽糖可以從明尼蘇達州明尼通卡嘉吉公司(Cargill?Incorporated,Minnetonka,Minnesota)購得。在尤其有利的實施方案中,除第一甜味劑之外益壽糖作為輔助甜味劑使用,第一甜味劑選自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精和乙酰舒泛中的一種或多種。在這樣的實施方案中,益壽糖作為輔助甜味劑基于干口服薄膜條的重量通常以范圍為約1.5至7重量%,如3.5至4.5重量%的量存在。

可包含任何有效量的總甜味劑組合物或第一甜味劑部分,如基于干口服薄膜條重量的約0.25至3重量%,如約0.5至1.6重量%。

示例性的矯味劑包括,薄荷腦、鹿蹄草(wintergreen)、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖、巧克力、肉桂、丁香、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫羅蘭、草藥、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、薄荷、桃子、獼猴桃、番木瓜、芒果、椰子、什錦水果(tutti?fruitti)、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄柚、香蕉、黃油、甘菊的精油或提取物,掩味的矯味劑,及其混合物。在尤其有利的實施方案中本發明口服薄膜條引入一種或多種選自萊檬、什錦水果、櫻桃、鹿蹄草、留蘭香、薄荷和橙的矯味劑。適宜的藥用級矯味劑可從許多供應商中的任何一個獲得。除它們作為矯味劑應用之外,若干前述的矯味劑中也可起涼爽劑的作用。

可包含任何有效量的矯味劑,如基于干口服薄膜條重量的約0.3至約4.5重量%,如約0.6至3.5重量%。

掩味的矯味劑也可引入本發明口服薄膜條中,特別是與其它矯味劑組合。掩味的矯味劑可從許多供應商,包括瑞士日內瓦的芬美意(Firmenich?of?Geneva,Switzerland)購得。可包含任何有效量的掩味的矯味劑,如基于干口服薄膜條重量的約0.34至約2.5重量%,如約0.65至1.70重量%。

在加入第一掩味劑之后,一種或多種涼爽感覺劑也可作為第二掩味劑有利地包含在本發明口服薄膜條中以減輕或完全消除與酸性活性成分相關的任何燒灼感,特別是任何殘留的燒灼感。示例性的涼爽感覺劑包括薄荷腦、鹿蹄草、薄荷、甜薄荷、留蘭香的精油或提取物,及其混合物。

可包含任何有效量的涼爽感覺劑,如基于干口服薄膜條重量的約0.7至約3.0重量%,如約1.3至2.5重量%。

一種或多種味覺受體阻斷劑也可作為第二掩味劑有利地包含在本發明口服薄膜條中。示例性的味覺受體阻斷劑包括任何專論中論述的味覺受體阻斷劑。在有利的實施方案中,本發明口服薄膜條包含作為味覺受體阻斷劑的PEG-40氫化蓖麻油。PEG-40氫化蓖麻油可以從德國路德維希港的巴斯夫歐洲公司(BASF?SE?of?Ludwigshafen,Germany)獲得。

可包含任何有效量的味覺受體阻斷劑,如基于干口服薄膜條重量的約0.17至約6.5重量%,特別是約0.30至4.50重量%。

本發明口服薄膜條可另外有利地包含至少一種乳化劑以使水相中的矯味劑在口服薄膜條加工過程中穩定。專論中論述的任何公知的水溶性乳化劑都適用于本發明口服薄膜條。適宜的乳化劑的實例包括但不限于,蓖麻油衍生物、鯨蠟基棕櫚基醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、聚二甲硅氧烷、脫水山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。示例性的乳化劑包括聚山梨醇酯80,亦稱聚氧乙烯-脫水山梨醇-20-單油酸酯,可購自多個供應商。

乳化劑可以任何在口服薄膜條加工過程中穩定水相中的矯味劑的有效量包含在本發明口服薄膜條中。乳化劑通常可以基于干口服薄膜條的重量,范圍約0.25至2.25重量%,如在0.50至1.50重量%的量存在于本發明的口服薄膜條中。

適于引入本發明口服薄膜條中的其它輔助組分包括但不限于下列藥學上可接受的賦形劑中的一種或多種:用于結合粘膜的生物粘附劑(亦稱為粘膜粘附劑)、用于附加控制pH的緩沖劑、著色劑、穩定劑、抗氧化劑、填充劑、滲透增強劑、增塑劑和微生物防腐劑。此類輔助組分以本領域技術人員對于給定組分考慮的常規的量包含在本發明口服薄膜條中。

如本領域已知的,粘膜粘附劑粘附于口腔粘膜,如頰、腭或舌的表面用于局部吸收和持久作用。示例性的粘膜粘附劑包括食用硅酮和聚丙烯酸,特別是與聚鏈烯基醚或二乙烯基二醇交聯的丙烯酸的聚合物如購自俄亥俄州威克利夫的路博潤公司(Lubrizol?Corporation?of?Wickliffe,OH)的族的聚合物。

適宜的著色劑的實例包括已被批準的食用顏料、染料、天然食用色素、和合成著色劑如FD&C著色劑及其混合物。

適宜的穩定劑和/或抗氧化劑的實例包括螯合劑,如乙二胺四乙酸(“EDTA”)、乙二醇四乙酸(“EGTA”)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯及其混合物。

示例性的填充劑包括任何水溶性的惰性填充劑。用于引入本發明口服薄膜條中的適宜的水溶性惰性填充劑包括甘露醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、三氯蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糊精、右旋糖酐、糊精、改性淀粉、右旋糖、山梨醇、葡萄糖結合劑及其混合物。

食用口服薄膜還可含適于經口腔粘膜和/或胃腸道表面吸收的活性藥物成分的天然或合成滲透增強劑。如本領域中很好理解的,“滲透增強劑”是促進活性劑通過粘膜表面吸收的天然或合成化合物。示例性的滲透增強劑包括陰離子型表面活性劑,如月桂基硫酸鈉和月桂酸鈉;陽離子型表面活性劑,如氯化十六烷基吡啶;非離子型表面活性劑,如泊洛沙姆,布里杰(Brij),司盤,賣澤(Myrj)和吐溫;膽鹽;甘氨脫氧膽酸鈉;甘氨膽酸鈉,牛磺脫氧膽酸鈉,牛磺膽酸鈉,脂肪酸,如油酸和辛酸;環糊精,如α-,β-,γ-環糊精,甲基化β-環糊精;螯合劑,如EDTA,枸櫞酸鈉和聚丙烯酸酯;聚合物,如殼聚糖,三甲基殼聚糖和陽離子氨基酸,如聚-L-精氨酸和L-賴氨酸。布里杰是非離子型聚氧乙烯族的商品名,可從許多供應商購得。司盤是脫水山梨醇表面活性劑族的商品名,如脫水山梨糖醇三油酸酯(Span85)和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span65)等,可從許多供應商購得。賣澤(Myrj)是聚乙氧基化脂肪酸族的商品名,可從許多供應商購得,如單硬脂酸聚氧乙烯(Myrj49)等。吐溫是聚氧乙烯脫水山梨醇族或聚山梨醇酯表面活性劑的商品名,如聚氧乙烯脫水山梨糖醇三油酸酯(吐溫85)和聚山梨酯80(吐溫80),可從許多供應商購得。氮酮是1-十二烷基六氫-2h-氮雜卓-2-酮的商品名。

適合的增塑劑包括但不限于,亞烷基二醇,聚亞烷基二醇,甘油,三醋精,脫乙酰甘油單酯,聚乙二醇,diethyl?salate,枸櫞酸三乙酯,及其混合物。

食用口服薄膜條形式還可含有微生物防腐劑,如丁基化羥基苯甲醚,丁基化羥基甲苯,對羥基苯甲酸酯類,對羥基苯甲酸酯類衍生物,山梨酸和衍生物,苯甲酸和衍生物,丙酸和衍生物,乙酸和衍生物,及其混合物。

本發明口服薄膜條可為單層膜或多層膜的形式。對于多層的實施方案,各層或單層可含有相同或不同量的相同或不同的賦形劑。例如,可對各種膜層進行配制達到表現出有差異的溶出時間或含有多種活性成分載量。本發明口服薄膜條制成常規厚度的糯米紙囊或薄膜型口服薄膜條,如厚度范圍為50至120微米、特別是約60至115微米。

適用于形成本發明口服薄膜條的適宜溶劑包括下列中的一種或多種:凈化水、丙酮、乙醇或其它藥理學上可接受的長度為4個碳或更少的醇。藥理學上可接受的溶劑可以任意組合和任何溶劑比使用。在特別有利的實施方案中,本發明口服薄膜條用溶劑組合物形成,其中溶劑組合物包含與作為主溶劑的水一起的、作為助溶劑的丙酮、乙醇或其它醇。助溶劑可在溶劑組合物中存在的量,基于溶劑組合物的總重,通常范圍為約5至75%,如量的范圍為約25至最高50%。

溶劑以在口服薄膜條形成、特別是口服薄膜條鑄型、涂布或擠壓之前將全部成分溶解和/或懸浮到液體物質中的有效量使用。所得到的液體物質中度高的粘度,其對于形成食用口服薄膜條的成膜混合物是常規的。溶劑可在液體物質中以最高95%的量存在,如基于鑄型/涂布/擠壓組合物的重量,其量的范圍為約60至90%。然后在口服薄膜條生產過程中在隨后的干燥步驟中的鑄型、涂布或擠壓濕膜之后除去溶劑。

本發明進一步提供食用口服薄膜條形成的制備方法。本發明的方法通常包括將酸性活性藥物成分例如酮洛芬的臨床有效的口服薄膜條與陰離子交換樹脂結合,其中酸性活性藥物成分的pH任選地已經調至提供最佳的結合性能。更具體而言示例性的發明方法包括:在選自水、丙酮和/或醇的溶劑中混合活性藥物成分,例如酮洛芬,任選地調節所得到的活性成分溶液的pH,隨后將有效量的陰離子型離子交換劑引入到活性成分溶液中。然后可將含有陰離子交換樹脂的任選地調過pH的活性成分溶液與一種或多種水溶性或與水混溶性聚合物混合以提供具有足夠物理穩定性的成膜溶液。然后可加入任選的賦形劑以完成成膜組合物,其中賦形劑包括涼爽劑、乳化劑、矯味劑、甜味劑、味覺受體阻斷劑和輔助的賦形劑。在薄膜形成前,可將粘性均勻的混合物進行超聲處理、吸氣(aspirated)和/或抽真空以除去夾帶在成膜組合物內的空氣。隨后運用本領域公知的方法,如通過鑄型、涂布或擠壓,使任選地除過氣(deareated)的成膜組合物形成具有定義的濕厚度的薄膜。更具體而言,可將本發明的成膜組合物在適合的鑄型基板上鑄型、涂布或擠壓,由此形成具有定義的濕厚度的濕膜。然后使用常規的加工設備和本領域技術人員公知的條件干燥此濕膜,如用均勻的層流加熱爐或其它適合的干燥器干燥。然后可將干燥了的薄膜從涂布基板上剝離,隨后運用適合的切割方法,如模切、沖壓、刀或旋轉切割機切成各種幾何形狀和大小。

在特別有利的實施方案中,本發明的方法包括將有效量的酮洛芬分散于水、丙酮或水醇助溶劑中,通常導致酮洛芬溶液的pH為約4.0。隨后將酮洛芬溶液的pH調至pH5.0至10.0以保證與強堿性陰離子型交換樹脂的最佳結合;然后將強堿性陰離子型交換樹脂如消膽胺(cholestryamine)混合到調過pH的酮洛芬溶液中。然后將陰離子型交換樹脂/酮洛芬混合物與水溶性或可水混溶性聚合物均勻混合,這將形成薄膜基體和提高所得到的薄膜的化學和物理穩定性。然后可利用賦形劑如薄荷腦、矯味劑、益壽糖及其它甜味劑成分得到在舌上最佳的涼爽和甜的感覺。還可加入PEG-40氫化蓖麻油(一種另外的賦形劑)作為味覺受體阻斷劑控制與活性成分或其它賦形劑相關的任何殘留的苦味或燒灼感。然后將含有酮洛芬、陰離子交換樹脂、水溶性聚合物和任選的賦形劑組合物的成膜組合物進行足夠的混合以產生平滑、粘性的混合物。可將此粘性混合物在混合之后脫氣然后采用常規的涂布設備在鑄型基板上鑄型。然后將鑄型薄膜干燥,從鑄型基板上取出并切成各種幾何形狀的條和糯米紙囊。示例性的本發明口服薄膜條的形狀包括任何幾何形狀,如圓形、橢圓形、正方形和矩形和任何其它不規則的幾何形狀。

本文中還提供本發明口服薄膜條的施用方法。本發明的施用方法通常包括將臨床有效劑量的本發明的掩味了的活性成分應用或分配(disposing)至患者或個體的口腔上和讓其溶解或崩解,有利地不需另外的水或除唾液以外的口服液體,隨后在患者或個體胃腸道內吸收。有利地,基于浸入在生理液或此種液體的人造模擬液之中的10cm2口服薄膜條,本發明口服薄膜條的溶出時間小于15分鐘,如溶出時間小于5分鐘,最優選溶出時間小于1分鐘。

在有利的實施方案中,本發明的施用方法指使用本發明口服薄膜條將臨床有效劑量的掩味了的酮洛芬或其它NSAID施用至個體的口腔以便其隨后的在胃腸道內吸收以減輕與臨床疾病狀態或病癥相關的癥狀。申請人鄭重地認為活性成分與陰離子型交換樹脂的有利的結合,特別是經pH調節的結合,允許活性成分,例如酮洛芬,在其被相當迅速地吸收的情況下在胃內釋放。這種獨特的制劑允許非常快速的鎮痛。例如引入酮洛芬的口服薄膜條可潛在地在5至10分鐘內解除頭疼癥狀。

本發明的掩味口服薄膜條可用于治療與許多疾病狀態或病癥中任何疾病狀態或病癥相關的癥狀,包括慢性關節炎、骨關節炎、急性腱炎、滑囊炎、頭痛、偏頭痛、慢性神經性疼痛、帶狀皰疹、經前癥狀、運動創傷及其它慢性疼痛和類似的病癥。本發明口服薄膜條設計成在口腔內迅速崩解和分散或溶解以易于吞咽和隨后的活性藥物成分釋放以便在胃腸道內吸收。本發明口服薄膜條可按照需要由個體自我施用以減輕與一種或多種前述的疾病狀態或病癥相關的癥狀。作為替代,口服薄膜條可借助于粘附于粘膜上的粘膜粘附劑應用于口腔,如頰、腭或舌的表面以便局部吸收和長時間的疼痛解除作用,特別是由醫學專業人員應用。

摻入有效量酮洛芬的本發明口服薄膜條通常在約5分鐘之后開始生效,作用持續最高3小時。因此,本發明口服薄膜條非常穩固、起效迅速、與傳統片劑相比劑量低、容易運輸、和容易施用并具有長的儲存期限。

盡管本文中就崩解口服糯米紙囊或薄膜而言已經描述了掩味的酸性活性成分,但掩味的酸性活性成分可引入各式藥理學上可接受的固體劑型中。例如,可將掩味的酸性活性成分引入口腔崩解片中,其在口腔內迅速崩解和釋放待吞咽的活性成分。

鑒于此,本發明中描述的離子交換樹脂技術可應用于任何已知的劑型,包括膜劑、片劑、口服液體、霜劑等。特別地,任何劑型都可通過以本發明中描述的相同比例形成活性成分、水溶性聚合物、離子型交換樹脂、任選的pH調節劑、第二掩味劑和輔助賦形劑的混合物來形成。所得到的混合物可為固體或液體形式,條件是如果劑型意在壓制成片劑則可將液體形式凍干除去溶劑。

如上文所述,申請人已經進行了試驗并確定迄今為止已知的含有酮洛芬的食用口服薄膜條劑型味道苦且還引起相當大的咽喉刺激。完全出乎意料的是,申請人發現將酮洛芬與離子交換樹脂結合,尤其是經pH調節結合,能達到更成功的酮洛芬的掩味。

申請人還注意到本發明的掩味食用口服薄膜對遞送各種具有不良味道的活性藥物成分有用。口服薄膜條形式可不需水和食用液體施用以允許患者容易粘附和依從性,尤其是對有吞咽困難年輕人、某些一般的和老年患者。

申請人另外注意到,盡管本發明主要涉及被陰離子型離子交換樹脂吸引的活性成分,即具有負電荷將活性藥物成分,但本發明不局限于此種活性成分。特別地,具有正電荷的臨床活性藥物成分能結合到陽離子型離子交換樹脂特別地,口服薄膜條可通過以本發明中描述的相同比例形成帶正電荷的活性成分(即堿性活性成分)、成膜聚合物、陽離子型離子交換樹脂、第二掩味劑和輔助賦形劑的混合物來形成,除任選的食用酸性試劑代替任選的堿或堿性試劑使用、因而將pH調節至較酸性之外。

實施例

提供隨后的非限制性實施例僅僅用于舉例說明本發明特別有利的實施方案及其形成的有利的相關方法。

在下文中本發明口服薄膜條在室溫即大約23℃的溫度、和大氣壓下形成,除非有相反的指示或根據上下文顯而易見不同。

實施例1:

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

成分 量(g) 酮洛芬 6.54 氫氧化鈉 1.54 陰離子交換樹脂 6.42 LV?HPMC 6.79 HV?HPMC 2.29 掩味的矯味劑 0.20 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.16 三氯蔗糖 0.16 鹽酸賴氨酸 2.34 乙醇 30.25

凈化水 43.48 總計 100.57

一開始將含有約43.48g水和30.25g乙醇的溶劑混合物裝入容器中。然后將約6.54g的酮洛芬加入到溶劑混合物中并混合直至超聲處理5分鐘,和在500rpm下混合。然后用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑溶液的pH直至pH為5.5以上,結果是總共添加1.54g?NaOH。然后將約6.42g的1083消膽胺離子交換樹脂在混合下緩慢加入到調過pH的酮洛芬溶液中。然后加入約2.34g的鹽酸賴氨酸進一步控制pH以使酮洛芬與離子交換樹脂達到最大的藥物結合。然后加入約0.20g的掩味的矯味劑、約0.4g薄荷腦、約0.16gELP?PEG-40氫化蓖麻油和0.16g?sacralise并在500rpm下混合。將約6.79g的低粘度603羥丙基甲基纖維素(“LV?HPMC”)和約2.29g的高粘度60SH50羥丙基甲基纖維素(“HV?HPMC”),(二者均得自日本東京的信越化工有限公司(Shin?Etsu?ChemicalCo.Ltd?of?Tokyo,Japan)),加入到酮洛芬/溶劑/掩味劑組合物中并將所得到的涂布溶液超聲處理約5分鐘。然后運用常規的涂布技術將該超聲處理過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為77.66mg(sd=4.25mg)且厚度為115μm(sd=8.2μm)。按照實施例1形成的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例2

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.57 氫氧化鈉 1.03 陰離子交換樹脂 6.40 LV?HPMC 6.80 HV?HPMC 2.19 掩味的矯味劑 0.20 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.10

三氯蔗糖 0.16 乙醇 30.17 凈化水 46.33 總計 100.36

向容器中裝入含有約46.33g水和30.17g乙醇的溶劑混合物,隨后加入約6.47g酮洛芬。在溶劑混合物中混合酮洛芬直至溶解,超聲處理5分鐘然后在500rpm下混合。用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑混合物的pH至pH為5.5以上,量約1.03g,并混合15至20分鐘。將約6.80g1083消膽胺陰離子交換樹脂加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物中,并將所得到的組合物混合約30分鐘以達到最大的結合。然后將約0.20g掩味矯味劑、約0.10gELP?PEG-40氫化蓖麻油、約0.41g薄荷腦、和約0.16g三氯蔗糖加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物/交換樹脂組合物中并在500rpm下混合15分鐘。加入約6.80g603HPMC和約2.19g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘至形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理10分鐘。然后運用常規的涂布技術將該超聲處理過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。各糯米紙囊的平均重量為66.30mg(sd=7.03mg)且厚度為112μm(sd=6.2μm)。糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例3

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.50 氫氧化鈉 1.36 陰離子交換樹脂 6.39 LV?HPMC 6.80 HV?HPMC 2.20 掩味的矯味劑 0.20 櫻桃矯味劑 0.20

聚山梨酯80 0.20 薄荷腦 0.40 三氯蔗糖 0.25 鹽酸賴氨酸 1.56 乙醇 30.07 凈化水 44.12 總計 100.25

向容器中裝入含有約44.12g水和30.07g乙醇的溶劑混合物,隨后加入將約6.50g酮洛芬加入到溶劑混合物中。混合酮洛芬/溶劑混合物直至溶解,超聲處理5分鐘然后在500rpm下混合。然后用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑混合物的pH至pH為5.5以上,量約1.36g,并混合約10分鐘。將約6.50g1083消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約1.56g鹽酸賴氨酸加入到酮洛芬/溶劑/交換樹脂組合物中以穩定pH。將約0.20g掩味矯味劑、0.20g櫻桃矯味劑、約0.20g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇和約0.25g三氯蔗糖加入到該pH穩定的組合物中,并將其在500rpm下混合。加入約6.80g603HPMC和約2.20g60SH50HPMC,并所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘以形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為55.15mg(sd=1.75mg)且厚度為89μm(sd=3.2μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例4

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.48 氫氧化鈉 1.02

陰離子交換樹脂 6.39 LV?HPMC 6.79 HV?HPMC 2.21 掩味的矯味劑 0.21 萊檬矯味劑 0.16 聚山梨酯80 0.15 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.15 賴氨酸水合物 2.10 乙醇 30.03 凈化水 43.83 總計 100.02

向容器中裝入含有約43.83g水和約30.03g乙醇的溶劑混合物,隨后加入約6.38g酮洛芬。混合酮洛芬/溶劑混合物直至溶解,超聲處理5分鐘并在500rpm下混合。然后用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑混合物的pH至pH為5.5以上,量約1.02g,并混合約15分鐘。將約6.39g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約2.10g賴氨酸水合物加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物/交換樹脂組合物中以穩定pH。將約0.21g掩味矯味劑、約0.16g萊檬矯味劑、約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.15g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇、約0.15g三氯蔗糖加入到該pH穩定的組合物中,并在500rpm下混合。加入約6.79g603HPMC和約2.21g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘以形成涂層溶液。然后將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為55.15mg(sd=1.75mg)且厚度為89μm(sd=3.2μm)。糯米紙囊沒有苦味和咽喉刺激。

實施例5

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.55 氫氧化鈉 1.19 陰離子交換樹脂 7.42 LV?HPMC 6.86 HV?HPMC 2.20 掩味的矯味劑 0.20 櫻桃矯味劑 0.46 聚山梨酯80 0.22 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.15 賴氨酸水合物 2.45 乙醇 30.10 凈化水 47.73 總計 107.03

向容器中裝入含約47.73g水和約30.10g乙醇的溶劑混合物。將約7.55g酮洛芬加入到溶劑混合物中并混合直至溶解,超聲處理5分鐘并在500rpm下混合。然后用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑混合物的pH至pH為5.5以上,量約1.19g,并混合約15分鐘。將約7.42g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約2.45g賴氨酸水合物加入到酮洛芬/溶劑/交換樹脂組合物中以穩定pH。將約0.20g掩味矯味劑、約0.46g櫻桃矯味劑、約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.22g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇、約0.15g三氯蔗糖加入到該pH穩定的組合物中,并在500rpm下混合。加入約6.86g603HPMC和約2.20g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘至形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理約10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為50.11mg(sd=2.16mg)且厚度為68μm(sd=3.9μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例6

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.47 氫氧化鈉 1.02 陰離子交換樹脂 6.39 LV?HPMC 6.81 HV?HPMC 2.22 掩味的矯味劑 0.20 萊檬矯味劑 0.15 聚山梨酯80 0.17 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.15 乙醇 30.14 凈化水 45.90 總計 100.12

向容器中裝入含約45.90g水和30.14g乙醇的溶劑混合物。將約6.47g酮洛芬加入到溶劑混合物中并混合直至溶解,超聲處理5分鐘并在500rpm下混合。然后用1N?NaOH調節酮洛芬/溶劑混合物的pH至pH為5.5以上,量約1.02g,并混合約15分鐘。將約6.39g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到調過pH的酮洛芬/溶劑混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約0.20g掩味矯味劑、約0.15g萊檬矯味劑、約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.17g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇、和約0.15g三氯蔗糖加入到該pH穩定的組合物中,并在500rpm下混合。加入約6.81g603HPMC和約2.20g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘以形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理約10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為53.71mg(sd=3.31mg)且厚度為81μm(sd=3.9μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例7

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 陰離子交換樹脂 6.40 LV?HPMC 6.50 HV?HPMC 2.01 掩味的矯味劑 0.20 萊檬矯味劑 0.16 聚山梨酯80 0.15 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.16 賴氨酸水合物 4.20 凈化水 73.27 總計 100.06

向容器中裝入約73.27g水。加入約4.2g賴氨酸水合物并在500rpm下混合直至溶解。然后調節賴氨酸水合物/水混合物的pH至pH為5.5以上,量約6.51g,并混合約15分鐘。將約6.40g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到該調過pH的混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約0.20g掩味矯味劑、約0.16g萊檬矯味劑、約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.15g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇、和約0.16g三氯蔗糖加入到該組合物中,并在500rpm下混合。加入約6.50g603HPMC和約2.01g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘以形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理約10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為59.71mg(sd=1.67mg)且厚度為88μm(sd=4.8μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例8

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.54 陰離子交換樹脂 6.39 LV?HPMC 6.50 HV?HPMC 2.02 掩味的矯味劑 0.40 萊檬矯味劑 0.30 聚山梨酯80 0.30 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.30 三氯蔗糖 0.30 鹽酸賴氨酸 2.34 凈化水 72.82 總計 100.12

向容器中裝入約72.82g水和約1.5g?NaOH并在500rpm下混合。緩慢加入約6.51g酮洛芬直至pH為5.5以上,混合15分鐘,超聲處理5分鐘,并加入0.04克1N?NaOH使溶液的pH達到6.5至6.8。將約6.39g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到該調過pH的混合物中,在500rpm下混合30分鐘。將約2.34g鹽酸賴氨酸以等摩爾量加入到1N?NaOH中,量約2.34g,加入到溶液中。將約0.40g掩味矯味劑、約0.30g萊檬矯味劑、約0.30gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.30g聚山梨酯80、約0.40g薄荷醇、和約0.30g三氯蔗糖加入到該組合物中,并在1,000rpm下混合。加入約6.50g603HPMC和約2.02g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在2,000rpm下混合至少30分鐘以形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理約10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為64.38mg(sd=2.44mg)且厚度為86μm(sd=4.6μm)。該制劑制得具有良好機械性能、特別是具有改進的撕裂強度(tear?strength)的好薄膜。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激和/或燒灼感。

實施例9

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.02 陰離子交換樹脂 6.40 LV?HPMC 6.51 HV?HPMC 2.00 掩味的矯味劑 0.41 萊檬矯味劑 0.30 聚山梨酯80 0.30 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.80

三氯蔗糖 0.30 賴氨酸水合物 2.11 凈化水 73.40 總計 100.47

向容器中裝入約73.40g水和約25.60g的1N?NaOH并充分混合。加入約6.51g的酮洛芬,邊加邊攪拌。然后將酮洛芬溶液超聲處理15至20分鐘直至酮洛芬溶解。加入約0.4gm?NaOH并將溶液在500rpm下混合直至溶液的pH達到6.5至6.8。將約6.40g1093消膽胺陰離子交換樹脂緩慢加入到該調過pH的混合物中,在500rpm下混合30分鐘。加入約2.11g賴氨酸水合物。將約0.41g掩味矯味劑、約0.30g萊檬矯味劑、約0.80gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.30g聚山梨酯80、約0.41g薄荷醇、和約0.30g三氯蔗糖加入到該組合物中,并在500rpm下混合。加入約6.51g603HPMC和約2.00g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在2,000rpm下混合至少30分鐘以形成涂層溶液。將涂層溶液超聲處理約10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。然后采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為53.63mg(sd=3.14mg)且厚度為79μm(sd=3.1μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激和/或燒灼感。

實施例10

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.54 氫氧化鈉 1.07 陰離子交換樹脂 6.40 LV?HPMC 6.50 HV?HPMC 2.02 人造萊檬矯味劑 0.40

天然萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.29 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.30 三氯蔗糖 0.30 凈化水 75.56 總計 100.10

向容器中裝入約75g水和約1g氫氧化鈉并在400rpm下混合直至所有NaOH溶解。加入約6.54g酮洛芬,在400rpm下攪拌混合物。在混合下緩慢加入約6.40g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在600rpm下混合約20分鐘,然后在50rpm下混合50分鐘。加入約0.30g的三氯蔗糖和0.40的人造萊檬矯味劑,并將所得到的混合物在400rpm下攪拌。然后加入掩味矯味劑、0.31g天然萊檬矯味劑、0.30gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.29g聚山梨酯80、和約0.41薄荷腦預混合料,并在600rmp下混合幾分鐘,然后將攪拌速度提高至1,000rpm并混合組合物直至均勻。然后加入含有約6.50g603HPMC和約2.02g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在350rpm下混合,在全部裝載聚合物之后,將速率降低至200rpm直至HPMC溶解,產生涂層溶液。然后運用常規的涂布技術將該涂層溶液形成單層的糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為47.24mg(sd=2.88mg)且厚度為80μm(sd=2.7μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例11

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.08 陰離子交換樹脂 6.42

LV?HPMC 6.54 HV?HPMC 2.49 人造萊檬矯味劑-53 0.41 天然萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.37 薄荷腦 0.42 PEG-40氫化蓖麻油 0.45 三氯蔗糖 0.30 賴氨酸水合物 0.90 凈化水 74.74 總計 100.94

向容器中裝入約74.74g水和約1.08g氫氧化鈉并在400rpm下混合直至所有NaOH溶解。緩慢加入約6.51g酮洛芬,將混合物在400rpm下攪拌,直至pH達到5.5以上。在混合下緩慢加入約6.42g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在600rpm下混合約30分鐘。加入約0.90g賴氨酸水合物、0.30g的三氯蔗糖和0.41的人造萊檬矯味劑,并將所得到的混合物在400rpm下攪拌約10分鐘。然后加入含有約0.31g天然萊檬矯味劑、0.45gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.37g聚山梨酯80、和約0.42薄荷腦并在600rmp下混合30分鐘,之后將攪拌速度提高至1,000rpm并混合組合物直至均勻。然后加入含有約6.54g603HPMC和約2.49g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在250至400rpm下混合,在全部裝載聚合物之后,將速率降低至200rpm直至HPMC溶解,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液脫氣。采用常規的涂布技術將脫過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為50.78mg(sd=1.77mg)且厚度為67μm(sd=2.5μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或刺激。

實施例12

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.08 陰離子交換樹脂 6.48 LV?HPMC 6.59 HV?HPMC 2.01 掩味的矯味劑 0.41 天然萊檬矯味劑 0.30 聚山梨酯80 0.30 薄荷腦 0.42 PEG-40氫化蓖麻油 0.34 三氯蔗糖 0.32 凈化水 75.57 總計 100.33

向容器中裝入約75.57g水和約1.08g氫氧化鈉并在400rpm下混合直至所有NaOH溶解。緩慢加入約6.51g酮洛芬,將混合物在400rpm下攪拌直至pH達到5.5以上。在混合下緩慢加入約6.48g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在600rpm下混合約30分鐘。然后加入約0.32g的三氯蔗糖、約0.41g掩味矯味劑、約0.30g的人造萊檬矯味劑No.53、0.34gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.30g聚山梨酯80、和約0.42薄荷腦并在600rmp下混合30分鐘,之后將攪拌速度提高至1,000rpm并混合組合物直至均勻。然后加入含有約6.59g603HPMC和約2.01g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在250至400rpm下混合,在全部裝載聚合物之后,將速率降低至200rpm直至HPMC溶解,產生涂層溶液。在糯米紙囊形成之前溫和攪拌涂層溶液,并采用常規的涂布技術將攪拌過的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為51.11mg(sd=1.05mg)且厚度為75μm(sd=3.5μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或刺激。

實施例13

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.52 氫氧化鈉 1.54 陰離子交換樹脂 6.39 LV?HPMC 6.53 HV?HPMC 2.02 掩味的矯味劑 0.40 人造什錦水果 0.63 聚山梨酯80 0.33 薄荷腦 0.42 PEG-40氫化蓖麻油 0.30 三氯蔗糖 0.30 鹽酸賴氨酸 2.34 凈化水 72.96 總計 100.68

向容器中裝入約72.96g水和約1.54g氫氧化鈉并在500rpm下混合。緩慢加入約6.52g酮洛芬,將混合物攪拌15分鐘直至pH達到5.5以上,并超聲處理5分鐘。在混合下緩慢加入約6.39g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在600rpm下混合約30分鐘。稱取約2.34g鹽酸賴氨酸并以等摩爾加入到1N?NaOH中,混合直至溶解到溶液中,并將所得溶液加入混合物中。然后加入含有約0.30g的三氯蔗糖、約0.40g掩味矯味劑、約0.63g的人造什錦水果矯味劑、0.30gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.33g聚山梨酯80、和約0.42薄荷腦,并在1,000rpm下混合。然后加入含有約6.53g603HPMC和約2.02g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在2000rpm下混合至少30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為60.66mg(sd=1.82mg)且厚度為83μm(sd=3.2μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例14

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 10.59 HV?HPMC 3.20 LV?HPMC 9.72 NaOH 1.66 陰離子交換樹脂 10.32 三氯蔗糖 0.36 益壽糖 1.52 薄荷腦 0.84 薄荷矯味劑 1.21 聚山梨酯80 0.27 PEG-40氫化蓖麻油 0.57 凈化水 109.74 總計 150.00

向容器中裝入約109.74g水和約10%NaOH溶液并在500rpm下混合以確保均質。緩慢加入約10.59g酮洛芬,將混合物在500rpm下攪拌約30分鐘直至pH達到5.5以上,并超聲處理10分鐘直至溶液透明。在混合下緩慢加入約10.32g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約0.36g的三氯蔗糖、約1.52g益壽糖并將其拌入混合物中。在獨立的大口杯(beaker)內制備含有約1.21g的薄荷矯味劑、0.57gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.27g聚山梨酯80、和約0.84g薄荷腦的預混合料,加入此矯味劑預混合料并混合到主制劑混合物中并在800rpm下攪拌1小時。然后加入含有約9.72g603HPMC和約3.2g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在800rpm下混合1小時,產生涂層溶液。隨后采用真空將涂層溶液除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為52.34mg(SD=1.44mg)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例15

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 10.59 HV?HPMC 3.20 LV?HPMC 9.72 NaOH 1.66 陰離子交換樹脂 10.32 三氯蔗糖 0.36 益壽糖 1.52 薄荷腦 0.84 留蘭香矯味劑 1.21 聚山梨酯80 0.27 PEG-40氫化蓖麻油 0.57 凈化水 109.74 總計 150.00

向容器中裝入約109.74g水和約10%NaOH溶液并在500rpm下混合以確保均質。緩慢加入約10.59g酮洛芬,將混合物在500rpm下攪拌約30分鐘直至pH達到5.5以上,并超聲處理10分鐘直至溶液透明。在混合下緩慢加入約10.32g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約0.36g的三氯蔗糖、約1.52g益壽糖并將其拌入混合物中。在獨立的大口杯(beaker)內制備含有約1.21g的留蘭香矯味劑、0.57gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.27g聚山梨酯80、和約0.84g薄荷腦的預混合料,將此矯味劑預混合料混合到主制劑混合物中并在800rpm下攪拌30分鐘。然后加入含有約9.72g603HPMC和約3.20g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在800rpm下混合1小時,產生涂層溶液。隨后采用真空將涂層溶液除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例16

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 10.33 NaOH 1.62 陰離子交換樹脂 10.07 LV?HPMC 9.48 HV?HPMC 3.13 薄荷矯味劑 0.93 聚山梨酯80 0.26 薄荷腦 0.82 PEG-40氫化蓖麻油 0.56 三氯蔗糖 0.35 Isomaltidex 1.49 水楊酸甲酯 1.24 凈化水 109.74 總計 150.02

向容器中裝入約109.74g水和約10%NaOH溶液并在500rpm下混合以確保均質。緩慢加入約10.33g酮洛芬,將混合物在500rpm下攪拌約30分鐘直至pH達到5.5以上,并超聲處理10分鐘直至溶液透明。在混合下緩慢加入約10.07g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約0.35g的三氯蔗糖和約1.49g益壽糖并將其拌入混合物中。在獨立的大口杯(beaker)內制備含有約0.93g的薄荷矯味劑、0.56gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.26g聚山梨酯80、約1.24g水楊酸甲酯(methysalicylate)和約0.82g薄荷腦的預混合料,將此矯味劑預混合料混合到主制劑混合物中并在800rpm下攪拌1小時。然后加入含有約9.48g603HPMC和約3.13g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在800rpm下混合1小時,產生涂層溶液。隨后采用真空將涂層溶液除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

HPC/HPMC制劑

實施例17

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.02 氫氧化鈉 1.10 陰離子交換樹脂 6.91 HPC 6.04 HV?HPMC 2.01 萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.19 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10

三氯蔗糖 0.15 賴氨酸水合物 2.27 凈化水 74.52 總計 101.02

向容器中裝入約74.52g水和約7.02g酮洛芬并超聲處理約10分鐘。加入1N?NaOH直至pH為5.5以上,量約1.10g,并混合15至20分鐘。在混合下加入約10.07g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約2.27g賴氨酸水合物以控制pH。將約0.15g的三氯蔗糖、約0.31g的萊檬矯味劑、約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.19g聚山梨酯80、約0.40g薄荷腦混合到主制劑混合物中,并在500rpm下攪拌15分鐘。然后加入約6.04LF羥丙基纖維素(“HPC”),(購自德國,威爾明頓的大力士公司(Hercules?of?Inc.of?Wilmington,DE))、和約2.01g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下混合30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為54.68mg(sd=2.07mg)且厚度為79μm(sd=2.5μm)。所得到的糯米紙囊沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例18

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.05 氫氧化鈉 1.11 陰離子交換樹脂 6.93 HPC 6.02 HV?HPMC 2.03 萊檬矯味劑 0.31

聚山梨酯80 0.21 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.13 三氯蔗糖 0.16 凈化水 74.65 總計 99.01

向容器中裝入約74.65g水和約7.05g酮洛芬并超聲處理約10分鐘。加入1N?NaOH直至pH為5.5以上,量約1.11g,并混合15至20分鐘。在混合下加入約6.93g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。將約0.16g的三氯蔗糖、約0.31g的萊檬矯味劑、約0.13gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.21g聚山梨酯80、約0.41g薄荷腦混合到主制劑混合物中,并在500rpm下攪拌15分鐘。然后加入約6.02LF?HPC和約2.03g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下混合30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為53.72mg(sd=0.85mg)且厚度為75μm(sd=2.9μm)。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例19

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.54 陰離子交換樹脂 6.43 HPC 6.00 HV?HPMC 2.01 萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.22

薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.16 凈化水 73.84 總計 100.26

向容器中裝入約73.84g水和賴氨酸水合物并在500rpm下混合。緩慢加入約6.54g酮洛芬直至pH達到5.5以上,并混合15分鐘。在混合下緩慢加入約6.43g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。在獨立的大口杯(beaker)內制備含有約0.31g萊檬矯味劑、0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油、約0.22g聚山梨酯80、和約0.40g薄荷腦的預混合料,將此矯味劑預混合料混合到主制劑混合物中。加入約0.16g三氯蔗糖在500rpm下攪拌混合物15分鐘。然后加入約2.01g60SH50HPMC和約6.00gLF?HPC,并將所得到的組合物在1,900rpm下混合30分鐘,產生涂層溶液。隨后采用抽吸器將涂層溶液除氣并超聲處理10分鐘。運用常規的涂布技術將該涂層溶液形成單層的糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為57.68mg(sd=1.22mg)且厚度為79μm(sd=3.1μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

羧甲基纖維素鈉/HPMC制劑

實施例20

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.14 陰離子交換樹脂 3.50 CMC 9.14 萊檬矯味劑 0.24

聚山梨酯80 0.10 乙醇 50.01 凈化水 84.02 總計 154.15

向容器中裝入約84.02g水、約50.01g乙醇、約7.14g酮洛芬和3.50g1083消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得組合物超聲處理約30分鐘。加入約0.24g的萊檬矯味劑和約0.10g聚山梨酯80,并將混合物超聲處理10分鐘。然后加入約9.14g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉(“CMC”)、購自肯塔基州亞什蘭化學公司(Ashland?Chemical?Company?of?Kentucky)的纖維素膠,并將所得到的組合物在400rpm下攪拌15分鐘,之后將攪拌速度提高到1900rpm30分鐘,產生涂層溶液。隨后采用抽吸器將涂層溶液除氣并超聲處理15分鐘。運用常規的涂布技術將該涂層溶液形成單層的糯米紙囊。

實施例21

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.50 氫氧化鈉 1.53 陰離子交換樹脂 6.39 CMC 6.83 HV?HPMC 2.23 萊檬矯味劑 0.23 聚山梨酯80 0.19 薄荷腦 0.42 PEG-40氫化蓖麻油 0.12 益壽糖 1.07 凈化水 75.21 總計 100.10

向容器中裝入約75.21g水和約6.50g酮洛芬。將所得組合物在500rpm下混合形成均勻的懸浮液。通過添加1N?NaOH調節pH直至pH為5.5以上,量約1.52g,并混合大約15至20分鐘。在混合下加入約6.39g1083消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約0.23g的萊檬矯味劑、約0.19g聚山梨酯80、約0.42g薄荷腦、約1.07g益壽糖和約0.12gELP?PEG-40氫化蓖麻油。加入約6.83g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約2.23g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下攪拌30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘。運用常規的涂布技術將超聲處理過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為47.93mg(sd=0.54mg)且厚度為79μm(sd=2.4μm)。所得到的糯米紙囊的味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例22

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.54 陰離子交換樹脂 6.40 CMC 6.81 HV?HPMC 2.22 櫻桃矯味劑 0.41 聚山梨酯80 0.21 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.12 三氯蔗糖 0.18 Isomaltidex 1.09 鹽酸賴氨酸 2.34

乙醇 10.05 凈化水 96.93 總計 135.21

向容器中裝入約96.93g水、約10.05g乙醇和約6.51g酮洛芬。將所得組合物在500rpm下混合形成均勻的懸浮液。通過添加1N?NaOH調節pH直至pH為5.5以上,量約1.54g,并混合大約15至20分鐘。在混合下加入約6.40g1083消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。在單獨的大口杯內,將約2.34g鹽酸賴氨酸以等摩爾的量加入到1N?NaOH中直至形成透明溶液。將鹽酸賴氨酸溶液加入到混合物中。加入約0.41g櫻桃矯味劑、約0.21g聚山梨酯80、約0.41g薄荷腦、約1.09g益壽糖和約0.12gELP?PEG-40氫化蓖麻油,并將所得到的混合物在1,900rpm下攪拌30分鐘。加入約6.81g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約2.22g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下攪拌30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘。運用常規的涂布技術將超聲處理過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為70.71mg(sd=1.50mg)且厚度為94μm(sd=4.0μm)。所得到的薄膜具有良好的機械性能,特別是具有改進的撕裂強度,具有令人愉快的清涼味道且沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例23

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.54 氫氧化鈉 1.03 陰離子交換樹脂 6.43 CMC 6.84 HV?HPMC 2.24 櫻桃矯味劑 0.41

聚山梨酯80 0.22 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.12 三氯蔗糖 0.17 益壽糖 1.07 賴氨酸水合物 2.11 乙醇 10.03 凈化水 97.54 總計 135.15

向容器中裝入約97.54g水、約10.03g乙醇和約6.54g酮洛芬,并將所得到的組合物在500rpm下混合形成均勻的懸浮液。通過添加1N?NaOH調節pH直至pH為5.5以上,量約1.03g,并混合大約15至20分鐘。在混合下加入約6.43g1083消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。將約2.11g鹽酸賴氨酸加入到混合物中以進一步穩定pH。加入約0.41g櫻桃矯味劑、約0.22g聚山梨酯80、約0.40g薄荷腦、約1.07g益壽糖和約0.12gELP?PEG-40氫化蓖麻油,并將所得到的混合物在500rpm下攪拌15分鐘。加入約6.84g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約2.24g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下攪拌30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊

所得糯米紙囊的平均重量為48.87mg(sd=0.93mg)且厚度為75μm(sd=3.1μm)。該制劑制得具有透明的機械性能、特別是具有良好撕裂強度、且沒有苦味和/或咽喉刺激的透明薄膜。

實施例24

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.01 氫氧化鈉 1.10 陰離子交換樹脂 6.89 CMC 6.50 HV?HPMC 2.02 櫻桃矯味劑 0.42 聚山梨酯80 0.19 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.10 三氯蔗糖 0.15 益壽糖 1.02 賴氨酸水合物 2.27 乙醇 30.04 凈化水 46.53 總計 104.64

向容器中裝入約46.53g水、約30.04g乙醇和約7.01g酮洛芬。將所得組合物在500rpm下混合形成均勻的懸浮液。通過添加1N?NaOH調節pH直至pH為5.5以上,量約1.10g,并混合大約15分鐘。在混合下加入約6.89g1093消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約2.27g鹽酸賴氨酸進一步穩定pH。加入約0.42g櫻桃矯味劑、約0.19g聚山梨酯80、約0.40g薄荷腦、約1.02g益壽糖和約0.10gRH40PEG-40氫化蓖麻油,并將所得到的混合物在1,900rpm下攪拌30分鐘。加入約6.50g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉纖維素膠和約2.02g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下攪拌30分鐘,產生涂層溶液。隨后將涂層溶液超聲處理10分鐘。運用常規的涂布技術將超聲處理過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得到的糯米紙囊的平均重量為54.68mg(sd=2.07mg)且該厚度為79μm(sd=2.5μm)。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例25

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 7.05 氫氧化鈉 1.11 陰離子交換樹脂 6.90 CMC 6.51 HV?HPMC 2.05 萊檬矯味劑 0.30 聚山梨酯80 0.19 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.11 三氯蔗糖 0.17 Isomaltidex 1.01 乙醇 30.01 凈化水 46.67 總計 102.5

向容器中裝入約46.67g水、約30.01g乙醇和約7.05g酮洛芬。將所得組合物在500rpm下混合15至20分鐘以形成均勻的懸浮液。通過添加1N?NaOH調節pH直至pH為5.5以上,量約1.11g,并將溶液在500rpm下混合約15至20分鐘。在混合下加入約6.90g1093消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入含有約0.30g萊檬矯味劑、約0.19g聚山梨酯80、和約0.11gRH40PEG-40氫化蓖麻油的預混和物,并將所得到的混合物在500rpm下攪拌。加入含有約0.40g薄荷腦、約0.17g三氯蔗糖和約1.01g益壽糖的預混合料并將所得到的混合物攪拌在500rpm下攪拌30分鐘。加入含有約6.51g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉纖維素膠和約2.05g60SH50HPMC的預混合料,并將所得到的組合物在1900rpm下攪拌30分鐘,產生涂層溶液。運用超聲和真空將涂層溶液除氣。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。所得到的糯米紙囊的平均重量為60.05mg(sd=1.35mg)且厚度為83μm(sd=2.2μm)。薄膜具有良好的機械性能。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味、灼燒感和/或咽喉刺激。

實施例26

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 5.53 氫氧化鈉 0.85 陰離子交換樹脂 5.41 CMC 5.10 HV?HPMC 1.63 萊檬矯味劑 0.26 聚山梨酯80 0.13 薄荷腦 0.32 PEG-40氫化蓖麻油 0.08 三氯蔗糖 0.16 益壽糖 0.84 凈化水 75.84 總計 96.15

向容器中裝入約65.84g水、約0.85g?NaOH。隨后,加入酮洛芬直至pH為5.5以上,量約5.53g。在混合下加入約5.41g1093消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在400rpm下混合約40分鐘。在單獨的大口杯中形成含有約0.26g萊檬矯味劑、約0.13g聚山梨酯80、和約0.08gRH40PEG-40氫化蓖麻油的矯味劑預混和物,并混合直至mthnol溶解。加入并將所得到的混合物在500rpm下攪拌。然后將矯味劑預混合料加入到酮洛芬混合物中并將所得到的混合物在300rpm下攪拌15分鐘。加入約0.16g三氯蔗糖和約0.84g益壽糖,并將所得到的混合物在300rpm下攪拌15分鐘。加入含有約5.10g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約1.63g60SH50HPMC的預混合料。在加入形成薄膜的聚合物預混合料之后,停止攪拌并將混合物除氣30分鐘。采用常規的涂布技術將除過氣的涂層溶液形成單層糯米紙囊。.糯米紙囊的平均重量為39.98mg(sd=0.68mg)且厚度為68μm(sd=2.5μm)。薄膜具有良好的機械性能。所得到的糯米紙囊在口腔內迅速溶解,糯米紙囊味道良好,且沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例27

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.52 陰離子交換樹脂 6.41 CMC 5.55 HV?HPMC 1.75 萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.21 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.14 三氯蔗糖 0.16 益壽糖 1.04 賴氨酸水合物 4.21 凈化水 73.56 總計 100.26

向容器中裝入約73.56g水和然后裝入約4.21g賴氨酸水合物。混合組合物直至溶解然后在500rpm下混合。緩慢加入酮洛芬直至pH為5.5以上,量約6.52g,并混合15分鐘。在混合下加入約6.41g1093消膽胺陰離子交換樹脂并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。在單獨的大口杯中形成含有約0.31g萊檬矯味劑、約0.21g聚山梨酯80、和約0.14gRH40PEG-40氫化蓖麻油和0.40g薄荷腦的矯味劑預混和物,并混合直至薄荷腦溶解。將矯味劑預混和物加入到酮洛芬混合物中并將所得到的混合物攪拌。加入約0.16g三氯蔗糖和約1.04g益壽糖,并將所得到的混合物在500rpm下攪拌15min。加入約5.55g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約1.75g60SH50HPMC并將所得到的組合物是1900rpm下混合30分鐘。然后將組合物超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。運用常規的涂布技術將抽吸過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為61.70mg(sd=0.64mg)且厚度為82μm(sd=3.1μm)。薄膜具有良好的機械性能,尤其是改進的撕裂強度。所得到的糯米紙囊的味道良好,且沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例28

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.53 陰離子交換樹脂 6.42 CMC 5.57 HV?HPMC 1.76 萊檬矯味劑 0.44 聚山梨酯80 0.22 薄荷腦 0.41 PEG-40氫化蓖麻油 0.80 三氯蔗糖 0.23 Isomaltidex 1.00

賴氨酸水合物 4.22 凈化水 73.56 總計 101.56

向容器中裝入約73.56g水和然后裝入約4.22g賴氨酸水合物。混合組合物直至溶解然后在500rpm下混合。緩慢加入酮洛芬,量約6.53g,并混合15分鐘。在混合下緩慢加入約6.42g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。在單獨的大口杯中形成含有約0.44g萊檬矯味劑、約0.22g聚山梨酯80、和約0.80gRH40PEG-40氫化蓖麻油和0.41g薄荷腦和0.23g三氯蔗糖的矯味劑預混和物,并加入到酮洛酚混合物中。加入約1.00g益壽糖并將所得到的混合物在500rpm下攪拌15min。加入約5.57g的CMC-7LF羧甲基纖維素鈉和約1.76g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在1900rpm下混合30分鐘。然后將組合物超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。運用常規的涂布技術將抽吸過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為63.20mg(sd=1.33mg)且厚度為91μm(sd=3.0μm)。該制劑制得具有良好的機械性能、尤其是具有良好撕裂強度(tear?strength)的薄膜。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

HPMC/果膠羧甲基纖維素鈉/果膠和羧甲基纖維素鈉/HPMC/果膠制劑

實施例29

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.51 氫氧化鈉 1.02 陰離子交換樹脂 6.44

LV?HPMC 4.50 果膠USP 2.00 HV?HPMC 2.01 掩味的矯味劑 0.30 萊檬矯味劑 0.31 聚山梨酯80 0.31 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.40 三氯蔗糖 0.30 賴氨酸水合物 2.11 凈化水 73.59 總計 100.20

向容器中裝入約73.59g水和然后裝入約1.02g?NaOH。將組合物在500rpm下混合。緩慢加入酮洛芬,量約6.51g,混合15分鐘并超聲處理5分鐘。在500rpm下混合的同時,緩慢加入約6.44g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約2.11g賴氨酸水合物進一步穩定pH。將含有約0.30g掩味矯味劑、0.31g萊檬矯味劑、約0.31g聚山梨酯80、和約0.40gRH40PEG-40氫化蓖麻油和0.40g薄荷腦和0.30g三氯蔗糖的矯味劑預混和物加入到酮洛芬混合物中并在500rpm下混合。然后加入約2.00g果膠、約4.50g603HPMC和約2.01g60SH50HPMC,并將所得到的組合物在2000rpm下混合至少30分鐘。然后將組合物超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。運用常規的涂布技術將抽吸過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為56.64mg(sd=0.68mg)且厚度為118μm(sd=5.8μm)。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激和/或燒灼感。

實施例30

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 6.53 氫氧化鈉 1.03 陰離子交換樹脂 6.42 CMC 3.58 果膠USP 2.06 HV?HPMC 2.01 掩味的矯味劑 0.31 萊檬矯味劑 0.33 聚山梨酯80 0.30 薄荷腦 0.43 PEG-40氫化蓖麻油 0.42 三氯蔗糖 0.30 賴氨酸水合物 2.11 凈化水 89.50 總計 115.33

向容器中裝入約89.50g水和然后裝入約1.03g1N?NaOH。將組合物在500rpm下混合。緩慢加入酮洛芬直至pH為5.5以上,量約6.53g。將含有酮洛芬的混合物攪拌15分鐘并超聲處理5分鐘。在500rpm下混合的同時,緩慢加入約6.42g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約2.11g賴氨酸水合物進一步穩定pH。將含有約0.31g掩味矯味劑、0.33g萊檬矯味劑、約0.30g聚山梨酯80、和約0.42gRH40PEG-40氫化蓖麻油和0.43g薄荷腦和0.30g三氯蔗糖的矯味劑預混和物加入到酮洛芬混合物中并在500rpm下混合。加入約2.06g果膠、約3.58gCMC-7LF羧甲基纖維素鈉纖維素膠和約2.01g60SH50HV?HPMC,并將所得到的組合物在2,000rpm下混合30分鐘。然后將組合物超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。運用常規的涂布技術將抽吸過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。糯米紙囊的平均重量為53.08mg(sd=0.97mg)且厚度為79μm(sd=3.4μm)。薄膜具有良好的機械性能。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例31

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 4.51 氫氧化鈉 0.71 陰離子交換樹脂 4.43 CMC 2.47 果膠USP 1.42 HV?HPMC 1.39 掩味的矯味劑 0.21 萊檬矯味劑 0.23 聚山梨酯80 0.21 薄荷腦 0.30 PEG-40氫化蓖麻油 0.29 三氯蔗糖 0.21 賴氨酸水合物 1.45 凈化水 81.91 總計 99.73

將約20克水加入到約80克來自實施例27殘留的物料中以降低粘度。然后運用常規的涂布技術將該所得到的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。所得糯米紙囊的平均重量為40.86mg(sd=0.37mg)且厚度為65μm(sd=2.2μm)。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

實施例32

由下列成分制備含有掩味的酮洛芬的可崩解口服薄膜:

組分 量(g) 酮洛芬 4.52 氫氧化鈉 0.71 陰離子交換樹脂 4.44 CMC或HV?HPMC 3.04 果膠USP 3.03 掩味的矯味劑 0.20 萊檬矯味劑 0.33 聚山梨酯80 0.20 薄荷腦 0.40 PEG-40氫化蓖麻油 0.81 三氯蔗糖 0.30 賴氨酸水合物 1.48 凈化水 80.76 總計 100.23

向容器中裝入約80.76g水,然后裝入約0.31g1N?NaOH。將組合物在500rpm下混合。緩慢加入酮洛芬直至pH為5.5以上,量約4.52g。將含有酮洛芬的混合物超聲處理5分鐘并加入0.4g的1N?NaOH,將所得到的組合物在500rpm下混合直至pH為6.5至6.8。在500rpm下混合的同時,緩慢加入約4.44g1093消膽胺陰離子交換樹脂,并將所得到的組合物在500rpm下混合約30分鐘。加入約1.48g賴氨酸水合物進一步穩定pH。將含有約0.20g掩味矯味劑、0.33g萊檬矯味劑、約0.20g聚山梨酯80、和約0.81gRH40PEG-40氫化蓖麻油和0.40g薄荷腦和0.30g三氯蔗糖的矯味劑預混和物加入到酮洛芬混合物中并在500rpm下混合。加入約3.03g果膠和約3.04gCMC-7LF羧甲基纖維素鈉或60SH50HPMC,并將所得到的組合物在2,000rpm下混合30分鐘。然后將組合物超聲處理10分鐘并利用抽吸器(aspirator)除氣。運用常規的涂布技術將抽吸過的涂層溶液形成單層的糯米紙囊。

少量糯米紙囊的平均重量為43.87mg(sd=2.03mg)且厚度為64μm(sd=3.4μm)。所得到的糯米紙囊味道良好,沒有苦味和/或咽喉刺激。

可以理解各種其它的改變對本領域技術人員將是顯而易見的,并且可由本領域技術人員在不背離本發明的范圍和精神的情況下容易進行。因此,并非意在本文所附權利要求的范圍受本文中給出的說明的限制,而是意在權利要求應理解為包括所有屬于本發明中的可專利的新穎性的特征,包括所有將被本發明所屬領域的技術人員認為是其同等物的特征因此,本發明不應受本文中描述的任何單個的示例性實施方案的限制。

總之,概括而言本發明涉及:

(1).一種食用口服薄膜條,包含

至少一種可水分散的或可水崩解的成膜聚合物,

一種酸性活性藥物成分和

至少一種作為第一掩味劑的陰離子交換樹脂。

(2).上面(1)中描述的食用口服薄膜條,其中所述薄膜條進一步包含

食用堿性試劑。

(3).上面(1)或(2)中描述的食用口服薄膜條,其中薄膜條包含選自氫氧化物、食用碳酸氫鹽、食用碳酸鹽、堿性氨基酸、緩沖劑及其混合物的堿性試劑。

(4).上面(1)至(3)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中所述薄膜條進一步包含一種或多種第二掩味劑。

(5).上面(1)至(4)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中第二掩味劑選自一種或多種甜味劑、矯味劑、涼爽感覺劑(cooling?sensation?agent)和味覺受體阻斷劑。

(6).上面(1)至(5)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包含至少一種選自右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、三氯蔗糖、木糖醇、甘露醇、阿司帕坦、糖精、山梨醇、糖精鈉、環拉酸鈉、乙酰舒泛、蜂蜜、益壽糖、麥芽糊精、糊精、葡萄糖結合劑的甜味劑。

(7).上面(1)至(6)中一項或多項的描述食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括甜味劑組合物,其中甜味劑組合物包含益壽糖和選自三氯蔗糖、阿司帕坦、糖精和乙酰舒泛中的一種或多種的甜味劑。

(8).上面(1)至(7)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中所述第二掩味劑包括選自薄荷腦、鹿蹄草(wintergreen)、薄荷、甜薄荷、留蘭香、香草醛、櫻桃、奶油糖、巧克力、肉桂、丁香、檸檬、橙、覆盆子、玫瑰、香料、紫羅蘭、草藥、水果、草莓、葡萄、菠蘿、香草、薄荷、桃子、獼猴桃、番木瓜、芒果、椰子、什錦水果(tutti?fruitti)、蘋果、咖啡、李子、西瓜、堅果、綠茶、葡萄柚、香蕉、黃油和甘菊的精油或提取物中的至少一種矯味劑。

(9).上面(1)至(8)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中第二掩味劑包括選自薄荷腦、鹿蹄草、薄荷、甜薄荷、留蘭香的精油或提取物中的一種或多種涼爽感覺劑。

(10).上面(1)至(9)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中第二掩味劑包括作為味覺受體阻斷劑的PEG-40氫化蓖麻油。

(11).上面(1)至(10)中描述的食用口服薄膜條,其中酸性活性藥物成分選自水楊酸鹽、丙酸(propioninc?acid)衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物和滅酸衍生物。

(12).上面(1)至(11)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中酸性活性藥物成分為酮洛芬。

(13).上面(1)至(12)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中活性成分以范圍為約3mg至約75mg每單位的量存在于口服薄膜條中。

(14).上面(1)至(13)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中陰離子交換樹脂為強堿性陰離子交換樹脂。

(15).上面(1)至(14)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中陰離子交換樹脂為消膽胺。

(16).上面(1)至(15)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中成膜聚合物為纖維素,纖維素衍生物,合成或天然膠,甲基丙烯酸聚合物,甲基丙烯酸共聚物,丙烯酸聚合物,丙烯酸共聚物,聚丙烯酰胺,聚環氧烷烴,聚亞烷基二醇,角叉菜膠,普魯蘭,刺槐豆膠,豆淀粉,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,藻酸,藻酸鹽,羧基乙烯基聚合物,果膠,果膠衍生物,黃原膠,黃原膠衍生物,豌豆淀粉和淀粉衍生物及其混合物中的一種或多種。

(17).上面(1)至(16)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中成膜聚合物為選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物的纖維素衍生物。

(18).上面(1)至(17)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中成膜聚合物為羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物。

(19).上面(1)至(18)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中口服薄膜條包含選自蓖麻油衍生物、鯨蠟基和棕櫚基醇、乙醇、氫化植物油、聚乙烯醇、聚二甲硅氧烷、脫水山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物的至少一種乳化劑。

(20).上面(1)至(19)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中口服薄膜條進一步包含選自結合粘膜的生物粘附劑、用于附加控制pH的緩沖劑,著色劑,穩定劑,抗氧化劑,填充劑,滲透增強劑,增塑劑和微生物防腐劑中的至少一種輔助組分。

(21).上面(1)至(20)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條包含作為活性藥物成分的酮洛芬、作為陰離子交換樹脂的消膽胺、堿性試劑、和包含味覺受體阻斷劑、涼爽感覺劑、至少兩種甜味劑和一種或多種矯味劑的第二掩味劑。

(22).上面(1)至(21)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中基于干口服薄膜條的重量所述口服薄膜條包含量的范圍為約10至50重量%的作為活性藥物成分的酮洛芬。

(23).上面(1)至(22)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中基于干口服薄膜條的重量所述口服薄膜條包含量的范圍為約12至50重量%的至少一種陰離子交換樹脂。

(24).上面(1)至(23)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中基于干口服薄膜條的重量所述口服薄膜條包含量的范圍為約0.17至6.5重量%的味覺受體阻斷劑。

(25).上面(1)至(24)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中基于干口服薄膜條的重量所述口服薄膜條包含量的范圍為約0.7至3.0重量%的涼爽感覺劑。

(26).上面(1)至(25)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中所述口服薄膜條包含含至少兩種甜味劑的甜味劑組合物,基于干口服薄膜條的重量甜味劑的量的范圍為約0.25至3.0重量%。

(27).上面(1)至(26)中一項或多項描述的食用口服薄膜條,其中基于干口服薄膜條的重量所述口服薄膜條包含量的范圍為約0.3至4.5重量%的一種或多種矯味劑。

(28).上面(1)至(27)中一項或多項描述的食用口服薄膜條的制備方法,包括

將臨床有效量的酸性活性藥物成分溶解或懸浮于藥理學允許的溶劑中以形成活性成分溶液;

任選地將所述活性成分溶液的pH調節至pH為5.0至10.0;

將至少一種陰離子離子交換樹脂引入到所述任選地pH調節過的活性成分溶液中;

將活性成分/陰離子交換樹脂溶液與一種或多種水溶性或與水混溶性的聚合物混合以生成成膜組合物;

任選地引入一種或多種選自涼爽劑(cooling?agents)、乳化劑、矯味劑、甜味劑、味覺受體阻斷劑或輔助賦形劑的賦形劑。

任選地將成膜組合物超聲處理和/或真空處理以除去夾帶的空氣;

將所述任選地經排氣的成膜組合物在鑄型基板上涂布、擠壓或鑄型以形成濕膜,

將所述經涂布、擠壓或鑄型的濕膜干燥;

從鑄型基板移出干膜;和

將所述干膜切成單個的口服薄膜條。

(29).施用食用口服薄膜條的方法,包括將上面(1)至(28)中一項或多項描述的食用口服薄膜條劑型施用于患者的口腔上,任選地經粘膜粘附施用,并允許劑型溶解供隨后在患者的胃腸道內吸收。

(30).一種食用口服薄膜條,包含

至少一種可水分散的或可水崩解的成膜聚合物,

堿性活性藥物成分,

至少一種作為第一掩味劑的陽離子交換樹脂,

任選的食用酸性試劑,

和一種或多種任選的第二掩味劑。

如本文中和所附權利要求書中所用的術語作為冠詞的“一種”可暗示單數或復數。

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本文標題:含有用于掩味的離子交換樹脂的食用口服條或糯米紙囊劑型.pdf
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