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一種噻托溴銨粉霧劑及其制備方法.pdf

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一種 噻托溴銨粉霧劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310032622.8

申請日:

20130129

公開號:

CN103110584A

公開日:

20130522

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/12,A61K9/48,A61K31/46,A61P11/00 主分類號: A61K9/12,A61K9/48,A61K31/46,A61P11/00
申請人: 青島大學
發明人: 孫勇,沈若武,徐麗灑,徐平,袁海成
地址: 266071 山東省青島市嶗山區中國香港東路7號
優先權: CN201310032622A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310032622.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種噻托溴銨粉霧劑,它是將噻托溴銨原料經微粉處理后,通過多級碰撞器NGI處理,分離粒徑在1-5μm范圍的原料,再與可吸入乳糖混合,裝入膠囊,即得。本發明制劑的噻托溴銨原料粒徑均在1-5μm范圍內,提高了用藥安全性和有效性。

權利要求書

1.一種噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:將噻托溴銨原料經微粉處理后,通過多級碰撞器NGI處理,分離粒徑在1-5μm范圍的原料,再與可吸入乳糖混合,裝入膠囊。2.根據權利要求1所述的噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:噻托溴銨原料的微粉處理方式選自氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨,以及超臨界溶媒重結晶等方法粉碎中的一種或幾種。3.根據權利要求2所述的噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:噻托溴銨原料的微粉處理方式為氣流粉碎機進行微粉處理。4.根據權利要求1所述的噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:將噻托溴銨原料經微粉處理后,置于容器中與多級碰撞器NGI裝置連接,控制空氣流速在30L-100L/min進行處理。5.根據權利要求4所述的噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:所述的空氣流速控制在40-80L/min進行處理。6.根據權利要求4所述的噻托溴銨粉霧劑,其特征在于:所述的空氣流速控制在60L/min進行處理。7.一種根據權利要求1所述噻托溴銨粉霧劑的制備方法,其特征在于包括如下步驟:(1)利用粉碎設備微粉噻托溴銨原料;(2)將微粉化噻托溴銨原料送入多級碰撞器NGI裝置,調整流速為30L-100L/min,收集粒徑在1-5μm范圍內的原料;(3)將收集原料與可吸入乳糖混合均勻,裝入膠囊。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域,具體而言,涉及一種噻托溴銨粉霧劑及其制備方法。

背景技術

慢性阻塞性肺部疾病是一種常見的、慢性漸進性的具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎或肺氣腫的呼吸道疾病,常引起肺功能的嚴重惡化,最終導致殘疾和死亡,嚴重危害人類健康,是世界第四位死亡原因,僅次于心臟病、腦血管和急性肺部感染。

噻托溴銨是新一代抗膽堿藥物,他是第一個通過每日一次吸入可選擇性地作用于M1、M3受體,使COPD病人的支氣管擴張長達24小時,有效發揮藥物的治療作用,而顯著持久地改善肺功能和呼吸道困難癥狀。噻托溴銨的結構式如下:

干粉吸入制劑中對活性成分平均粒徑有嚴格要求,目前活性成分可以通過氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結晶等方法粉碎。

專利CN1717225A中公開了一種制備方法,將平均粒徑10-50μm的乳糖一水合物與微粉化噻托溴銨混合。

專利CN1439362A中公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝,該制劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨無水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的氨基酸類藥用載體微粉,例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成。

專利CN1557308A公開了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法,其含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結晶乳糖,通過下述方法制備,將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉,再與重結晶乳糖混合填充膠囊或制成其他制劑。

專利CN1593414A公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法,該膠囊型吸入粉霧劑由噻托溴銨載藥超細粉和賦形劑組成,其中噻托溴銨超細粉采用噴霧干燥方法制備,噻托溴銨載藥超細粉的粒徑為80%的微粒粒徑在0.5μm-5μm范圍內,90%的微粒粒徑小于10μm。

專利CN101032484A公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法,0.04%至1.5%重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附在乳糖微粉上,乳糖微粉的粒徑均小于15μm,而且約90%小于8μm。此外,還提供了制備粉霧劑的方法。

專利CN101091699A公開了一種含有噻托溴銨的粉霧劑及其制備方法,將噻托溴銨,抗靜電劑及糖或糖醇按比例混合,粉碎至所需粒徑,然后將處方量的賦形劑糖或糖醇粉碎至所需粒徑,用硫化態混合方式混合。

專利CN101062020A公開了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備工藝,將噻托溴銨載藥超細粉和賦形劑乳糖混勻,裝填于膠囊中。其中噻托溴銨載藥超細粉粒徑小于10μm,其中80%的粒徑小于5μm;賦形劑粒徑在75μm-180μm的范圍內,所述的賦形劑是結晶乳糖或結晶乳糖和噴霧干燥乳糖的混合物。

本領域技術人員公知,干粉吸入劑中,一般認為1-10μm的藥物才能到達肺部,低于此粒徑范圍的容易隨呼吸帶出,大于此粒徑范圍的容易在消化道中沉降,空氣動力學直徑在3μm左右的顆粒為肺泡區傳遞的最佳粒徑。然而,以上現有技術中均未提及如何控制噻托溴銨微粉化后的粒徑范圍,僅僅控制粒徑上限,導致藥物的有效吸入劑量難以保證均一性。盡管有粉體分離器可將不同粒徑原料分別進行收集,但仍無法做到完全分離。在干粉吸入劑中,如果不能有效控制粒徑,將會引起療效的差異,甚至導致制劑無效。因此,通過研究提供一種有效控制原料粒徑范圍的噻托溴銨粉霧劑及其制備方法,這顯得尤為重要。

發明內容

鑒于現有技術的不足,本發明通過試驗研究,提供一種粒徑均在1-5μm范圍內的噻托溴銨粉霧劑及其制備方法。

本發明是按如下方案實現的:

一種噻托溴銨粉霧劑,它是將噻托溴銨原料經微粉處理后,通過多級碰撞器NGI處理,分離粒徑在1-5μm范圍的原料,再與可吸入乳糖混合,裝入膠囊,即得。

所述的噻托溴銨粉霧劑,其中噻托溴銨原料的微粉處理方式選自氣流粉碎、高速研磨、球磨機或振動磨中研磨,以及超臨界溶媒重結晶等方法粉碎中的一種或幾種。

所述的噻托溴銨粉霧劑,其中噻托溴銨原料的微粉處理方式為氣流粉碎機進行微粉處理。

所述的噻托溴銨粉霧劑,其中將噻托溴銨原料經微粉處理后,置于容器中與多級碰撞器NGI裝置連接,控制空氣流速在30L-100L/min進行處理。

所述的噻托溴銨粉霧劑,其中所述的空氣流速控制在40-80L/min進行處理。

所述的噻托溴銨粉霧劑,其中所述的空氣流速控制在60L/min進行處理。

一種根據上述噻托溴銨粉霧劑的制備方法,包括如下步驟:

(1)利用粉碎設備微粉噻托溴銨原料;

(2)將微粉化噻托溴銨原料送入多級碰撞器NGI裝置,調整流速為30L-100L/min,收集粒徑在1-5μm范圍內的原料;

(3)將收集原料與可吸入乳糖混合均勻,裝入膠囊。

“多級碰撞器NGI裝置”是指美國藥典附錄601中霧滴霧粒分布測定裝置5。

與現有技術相比,本發明涉及的噻托溴銨粉霧劑及其制備方法具有如下有益的技術效果和顯著的進步:

(1)本發明的一種噻托溴銨粉霧劑,噻托溴銨原料粒徑均在1-5μm范圍內,提高了用藥安全性和有效性。

(2)本發明的一種噻托溴銨粉霧劑,霧粒分布結果大于70%,幾乎能全部到達肺部。

(3)本發明的一種噻托溴銨粉霧劑,其制備過程比較簡單,操作方便,適合工業化生產。

具體實施方式

現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。

實施例1:

原料處理:噻托溴銨原料經過氣流粉碎機進行粉碎,然后通過NGI裝置,氣流速度60L/min,收集4-6號收集盤,得到粒徑范圍在1.66-4.46μm范圍內的原料。

取處理后原料1.8g,可吸入乳糖2500g,混合均勻,用微量充填機充填膠囊,即得噻托溴銨粉霧劑。

實施例2

原料處理:噻托溴銨原料經過球磨機進行粉碎,然后通過NGI裝置,氣流速度30L/min,收集3-5號收集盤,得到粒徑范圍在1.34-4.03μm范圍內的原料。

取處理后原料1.8g,可吸入乳糖2000g,混合均勻,用微量充填機充填膠囊,即得噻托溴銨粉霧劑。

實施例3

原料處理:噻托溴銨原料經過氣流粉碎機進行粉碎,然后通過NGI裝置,氣流速度60L/min,收集4-6號收集盤,得到粒徑范圍在1.66-4.46μm范圍內的原料。

取處理后原料1.8g,可吸入乳糖2000g,混合均勻,用微量充填機充填膠囊,即得噻托溴銨粉霧劑。

對比實施例

原料處理:噻托溴銨原料經過氣流粉碎機進行粉碎,D90<10微米。

取處理后原料1.8g,可吸入乳糖2000g,混合均勻,用微量充填機充填膠囊,即得噻托溴銨粉霧劑。

驗證實施例

有效部位沉積量:取本品,照吸入粉霧劑有效部位沉積量測定法,采用NGI裝置檢測,流速為60L/min,將給藥裝置連接NGI,每次抽3秒鐘,連續測定10次,收集1-5號盤,測定結果應大于10.0%。

含量測定:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。

色譜條件與系統適應性試驗以氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑,0.02mol/L磷酸氫二氨溶液(內含0.2%辛烷基磺酸鈉,以磷酸調PH為5.5)-乙腈(70∶30)為流動相,流速1.0ml/min,檢測波長為238nm,理論塔板數按噻托溴銨峰計算應不低于2000。

內標溶液的制備稱取對羥基苯甲酸乙酯20mg置100ml量瓶中,加乙腈溶解并稀釋至刻度,量取5ml,置100ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,即得。

測定法取本品20粒,精密稱定,傾出內容物,將囊殼用小刷或者其它適宜用具拭凈,再稱定囊殼的重量。精密稱取內容物適量(含噻托溴銨36ug(以C19H22NO4S2計))置10ml量瓶中,加入內標溶液適量,超聲助溶15min,加內標溶液稀釋至刻度,作為供試品溶液;另取經105℃干燥至恒重的噻托溴銨對照品(以C19H22NO4S2計)約18mg,精密稱定,加內標溶液溶解并稀釋制成每1ml中含3.6ug的溶液,作為對照品溶液;分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各100ul,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按內標法以峰面積計算,即得。

有效部位沉積量檢測:

實施例 有效部位沉積量 實施例1 72.5% 實施例2 70.1% 實施例3 75.2% 對比實施例 18.2%

從表中看出,實施例1-3原料微粉處理后,通過NGI進一步處理,藥物幾乎全部能達到有效部位,其余應為測定中損失部分;對比實施例盡管原料粒徑在10微米以下,但是到達有效部位的僅僅為14.2%。驗證了本發明的優越性。

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