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雙通道涂層.pdf

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雙通道 涂層
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摘要
申請專利號:

CN201280028737.3

申請日:

20120405

公開號:

CN103596552A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00 主分類號: A61K9/00
申請人: 莫諾索爾克斯有限公司
發明人: B·A·博格
地址: 美國新澤西州
優先權: 13/084,681
專利代理機構: 上海專利商標事務所有限公司 代理人: 張靜
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280028737.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及形成含有活性物的膜產品、同時顯著減少浪費的活性物質量的方法和設備。所得產品是符合使用者預先確定的物理性質標準并且適于使用的含有活性物的膜產品。

權利要求書

1.一種在膜形成設備中形成含活性物的膜產品的方法,所述方法包括以下步驟:a.提供能夠在基材上沉積第一通道和第二通道中的膜成形基質的涂覆噴頭;b.提供第一批料的含有至少一種聚合物的第一膜形成基質;c.提供第二批料的含有至少一種聚合物和活性組分的第二膜形成基質;d.通過所述涂覆噴頭在所述第一通道中施涂所述第一批料的層并且干燥施涂的所述第一層以形成所得的替代膜;e.測量得到的所述替代膜的至少一個物理性質并且確定所述至少一個物理性質是否滿足預先確定的標準;f.任選地,調節至少一個加工參數并且重復上述的步驟(d)和(e);g.在所述第二通道中施涂所述第二批料的層并且干燥施涂的所述第二層以形成含有活性物的所得膜。2.如權利要求1所述的方法,其特征在于,每個所述通道包括兩個基本平行的擋板形成所述通道的側邊。3.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述涂覆噴頭包括至少3條通道。4.如權利要求1所述的方法,其特征在于,每個所述通道具有約20-約40mm的寬度。5.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述第一膜形成基質包括聚合物、溶劑并且不含活性物。6.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二膜形成基質包括聚合物、溶劑和活性物。7.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述膜形成設備包括涂覆輥、可移動的基材和干燥設備。8.如權利要求7所述的方法,其特征在于,步驟(d)包括移動所述基材穿過所述干燥設備的步驟。9.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述物理性質包括至少一種選自下組的物理性質:膜的厚度、含水量、涂層重量及其組合。10.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述物理性質包括可觀察到的缺陷。11.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述加工參數包括選自下組的參數:輥隙大小、基材速度、干燥溫度及其組合。12.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二批料包括至少30%活性物。13.如權利要求1所述的方法,其特征在于,將所述第二批料以約10mg/cm施涂在所述基材上。14.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法還包括以下步驟:h.將所述膜產品切成多個基本相同尺寸的單獨劑量單元。15.如權利要求14所述的方法,其特征在于,測得所述單獨劑量單元具有不超過7.8%的RSD。16.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述第二通道基本與所述第一通道平行。17.一種用于形成含有活性物的膜產品的膜形成設備,所述設備包括:a.可移動的基材;b.能夠在第一通道和第二通道中沉積膜成形基質的涂覆噴頭;b.大小調整到容納所述基材的干燥設備;c.向所述第一通道進料第一批料的膜形成材料的設備;以及d.向所述第二通道進料第二批料的膜形成材料的設備。18.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述膜形成設備能夠從進料所述第一批料切換為進料所述第二批料,同時所述基材移動穿過所述干燥設備。19.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,通過基本平行的擋板形成所述通道。20.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述設備包括超過2條通道。21.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述進料第一批料的設備是涂覆輥。22.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述進料第二批料的設備是涂覆輥。23.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述進料第一批料的設備和所述進料第二批料的設備是同一個涂覆輥。24.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述第一批料儲存在第一容器中。25.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述第二批料儲存在第二容器中。26.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述可移動基材的速度是可調節的。27.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,涂覆輥的間隙大小是可調節的。28.如權利要求17所述的膜形成設備,其特征在于,所述第二通道基本與所述第一通道平行。29.一種在膜形成設備中形成含有活性物的膜產品的方法,所述方法包括以下步驟:a.提供能夠在基材上的第一通道和與所述第一通道平行的第二通道中沉積膜成形基質的狹縫模頭擠出噴頭;b.提供第一批料的含有至少一種聚合物的第一膜形成基質;c.提供第二批料的含有至少一種聚合物和活性組分的第二膜形成基質;d.通過所述擠出噴頭在所述第一通道中施涂所述第一批料的層并且干燥施涂的所述第一層以形成所得的替代膜;e.測量得到的所述替代膜的至少一個物理性質并且確定所述至少一個物理性質是否滿足預先確定的標準;f.任選地,調節至少一個加工參數并且重復上述的步驟(d)和(e);g.通過所述擠出噴頭在所述第二通道中施涂所述第二批料的層并且干燥施涂的所述第二層以形成含有活性物的所得膜。30.一種用于形成含有活性物的膜產品的膜形成設備,所述設備包括:a.可移動的基材;b.能夠在第一通道和與所述第一通道基本平行的第二通道中沉積膜成形基質的狹縫模頭擠出噴頭;b.大小調整到容納所述基材的干燥設備;c.向所述第一通道進料第一批料的膜形成材料的設備;以及d.向所述第二通道進料第二批料的膜形成材料的設備。

說明書

技術領域

本發明涉及形成含有活性物的膜產品、同時顯著減少浪費的活性物質量的方法和設備。所得產品是符合使用者預先確定的物理性質標準并且適于使用的含有活性物的膜產品。

背景技術

可溶性或可分解的膜在治療性活性試劑(如藥物、生物有效試劑、美容劑和其他類似物質)的給藥中的使用正變得越來越普遍。通過這種膜的遞送具有相當多的益處,包括,例如易于向使用者給藥。這種膜應具有相當均勻的尺寸以及在每個單位的劑量中基本均勻的組分分布。當膜包含藥物組分時,為了保證精確的劑量,基本均勻的組分分布是特別重要的。

膜能以任意需要的方式形成,并且在一些情況下,可用于在相同的時間形成大規模批料的膜產品,然后從膜中測量并剪裁單獨劑量單位。通常,形成濕膜的基質在基材的表面沉積,然后干燥以形成所得的膜,然后測量并剪裁至單獨的膜條產物。然而,不幸的是,這種通常的方法需要幾次調節以實現在所得膜中需要的涂層重量和水分水平。在這些調節期間,產生的膜被認為是浪費的膜并且必須被棄去。因此,這種調節期間造成大量浪費的膜。

在這些膜中使用的活性物可能是非常昂貴的,特別是如果這些活性物包括藥物或其他生物有效試劑。如果在調節期間形成的膜包含活性物質,對于公司而言這浪費的物質可能是成本極高的。

因此,本發明尋求解決在膜形成方法的早期階段的活性物浪費的問題。通過本發明形成的膜不僅可節約浪費的活性物質,同時也節約相當量的浪費成本。

發明內容

在本發明的一個實施方式中,提供了在膜形成設備中形成含有活性物的膜產品的方法,所述方法包括下述步驟:(a)提供能夠在第一通道和與第一通道平行的第二通道中沉積濕膜產品的涂覆噴頭;(b)提供第一批料的包括至少一種聚合物的膜形成基質;(c)提供第二批料的包括至少一種聚合物和活性組分的膜形成基質;(d)用第一通道施涂第一批料的涂層并且干燥第一次施涂的涂層以形成所得替代膜;(e)測量所得替代膜的至少一個物理性質并且確定這至少一個物理性質是否符合預先確定的標準;(f)任選地,調節至少一個工藝參數并重復上述步驟(d)和(e);以及(g)用第二通道施涂第二批料的涂層并且干燥第二次施涂的涂層以形成含有活性物的所得膜。

本發明可進一步提供用于形成含活性物的膜產品的膜形成裝置,包括:(a)可移動基板;(b)能夠在第一通道和與第一通道基本平行的第二通道中沉積濕膜產品的涂覆噴頭,(c)適當尺寸的能容納基板的干燥設備;(d)向第一通道進料第一批料的膜形成材料的裝置;以及(e)向第二通道進料第二批料的膜形成材料的裝置。

附圖說明

圖1A-1B顯示了可用于本發明中的設備,其中使用輥涂系統形成兩條通道的膜。

圖1C-1D顯示了可用于本發明中的另一個設備,其中使用輥涂系統形成超過兩條通道的膜。

圖2A-2B顯示了可用于本發明中的設備,其中使用狹縫模頭涂覆形成雙通道的膜。

圖2C-2D顯示了可用于本發明中的另一個設備,其中使用狹縫模頭涂覆形成超過兩條通道的膜。

發明詳述

本發明涉及用于形成膜產品的方法和設備,膜產品包括含有至少一種活性組合物的膜產品。具體地,本發明提供了用于形成膜產品的方法和設備,所述方法和設備盡可能減少了在小批料尺寸膜加工中通常要求的浪費的活性物質量。膜系統體現了在向需要的個體給予藥物、藥劑和多種其他活性物和試劑遞送體系的領域中具有主要優勢的技術領域。為了提供展現出有利特性和所需性質(包括組分的均勻性)的所需最終產物,膜產品的加工和制造以及膜技術在技術上是要求苛刻和繁瑣的。

在本文中,術語“藥物”、“藥劑”、“藥”和“活性物”可互換使用,并指用于預防或治療病癥的物質或組合物。這些術語可包括藥物、營養劑、美容劑、生物劑、生物有效物質等。

會被理解的是,術語“膜”包括任意厚度的遞送系統,包括任意形狀(包括矩形、正方形或其他需要的形狀)的膜和膜條、膜片、膜盤、膜晶片等。膜可以是連續卷的形式或可被剪裁至需要的長度和寬度。本文所述的這些膜可以是任意適于預期用途的需要的厚度和尺寸。例如,本發明的膜能被剪裁至其可以放入使用者的口腔中。其他膜可以剪裁用于使用者的皮膚上,例如局部使用。例如,一些膜可以具有約0.1-約10密耳(mil)的相對薄的厚度,而其他的膜可以具有約10-約30密耳的較厚的厚度。對于一些膜,特別是預期用于局部使用的膜,其厚度可以更大,例如,超過約30密耳。另外,術語“膜”包含單層組合物和多層組合物,如疊層膜、膜上涂層等。干燥膜形式的組合物在膜的加工中保持組分的均勻分布。膜可包括兩個膜之間的囊袋或藥劑區域。

在本文中,術語“貼片”包括多層膜產品,其中第一層(或“背襯層”)是具有低于第二層(或“活性層”)的溶解速率的膜產品。本文所述的貼片通常包括互相粘附或層疊的第一層和第二層,其中第二層具有小于第一層的長度和/或寬度,以至于第一層的至少一部分表面在第二層之外是可見的。

本發明形成的膜可適于向使用者身體的至少一個區域給藥,如粘膜區域或使用者體內的區域,如內部器官的表面。在本發明的一些實施方式中,膜用于口服給藥。在其他實施方式中,膜用于局部給藥。在本文中,術語“局部藥劑”是指包括用于特定表面區域的活性藥劑。例如,在一個實施方式中,局部藥劑用于皮膚的區域。在其他實施方式中,局部藥劑也用于身體的粘膜區域,如身體的口腔(例如口頰、舌下、舌頭)、陰道、眼部和肛門。可以理解的是,本發明的膜能夠同時用于超過一個的身體區域,如超過一處的口腔粘膜表面。超過一個表面的例子能夠包括,例如舌下-口腔底部、舌-硬板(hard?pallet)以及口頰-牙齦。在其他實施方式中,局部藥劑用于使用者的內部器官或其他身體表面,如在手術中,在手術完成后藥劑可以被去除或留在體內。在其他實施方式中,局部藥劑用于硬表面,如需要治療的特定表面區域。在其他實施方式中,本發明的膜是可攝取的,并且用于放置在使用者的口中并且在膜分解和/或溶解時被吞咽。

藥劑可以通過膜分散,或在膜的一個或多個表面上沉積。在任意方式中,希望每單位面積的藥劑量在膜上是基本均勻的。“單位面積”包括合適的單位面積,如一個局部劑量單位的面積。希望本發明的其中分散有藥劑的膜包括所得膜的體積內組分分布的均勻性。這種均勻性包括每單位體積膜中基本均勻的藥劑量,其中單位體積是一個劑量的形式,無論藥劑是在膜的基質內或被涂覆、層疊、沉積或穩定化在其一個或多個表面上。均勻性可以包括在單獨劑量之間基本均勻的成分。當這樣的膜被剪裁成單獨的單位時,就能非常精確地了解單位中的藥劑量。對于本文形成的膜,本領域技術人員可理解所得的膜不需要100%精確的均一。所需要的是膜“基本均勻”,例如,輕微量的不均勻性被理解為可以接受的。“基本均勻”可以包括,例如,膜的一個區域與另一個區域之間的含量為約90%均勻,或膜的一個區域與另一個區域之間的含量為約95%均勻,以及最理想地,膜的一個區域與另一個區域之間的含量為約99%均勻。術語“基本均勻”也可以指對于30個獨立隨機樣本,相對標準偏差(RSD)應該不超過約7.8%,其中RSD如下定義:

s=樣本標準偏差。

測試的單位得到的平均值,表示為目標含量的百分比。

n=測試的單位的數量。

x1,x2,x3...xn=測試的單位的獨立值(xi),表示為目標含量的百分比。

s = [ Σ ( x i - X ‾ ) 2 n - 1 ] 1 / 2 ]]>

RSD ( % ) = 100 s X ‾ ]]>

希望本發明形成的任意單獨的膜產品(例如,具有基本近似的質量和體積的產品)互相之間有基本均勻的含量。也就是說,本發明形成的單獨的膜產品(包括大約相等尺寸的單獨劑量)應該互相之間具有大約相同含量的組合物。在一些實施方式中,均勻性可通過比較具有基本相同面積的同一個膜的兩個區域來確定,例如,取2個1cm3區域并比較均勻性。當然,應理解的是,在制造工藝中預計有一些偏差,但是理想地,單個膜產品互相之間在含量上應該至少90%均勻的。換言之,“基本均勻”可以指單獨膜產品互相之間的變化應該不超過約10%。在一些實施方式中,“基本均勻”可以指單獨膜產品互相之間的變化應該不超過約5%。

在向使用者給予精確和有效劑量的藥劑時,藥劑在整個膜中的均勻性是重要的。可以使用多種形成均勻膜的方法以及各種聚合物、添加劑和填料,包括在美國專利第7,425,292、7,357,891、7,666,337、7,824,588和7,897,080號中描述的這些方法和材料,其全文通過引用納入本文。本文所述的膜可以包含任意數量的活性組分或藥物制劑。活性組分的各種組合也能在相同的膜產品中使用以得到需要的效果。例如,膜可以包含活性物和拮抗劑,其可用于防止活性物的濫用。可以在本文形成的膜產品的任意層中沉積活性組分,或可將這些組分放置于膜產品的一個或多個表面之上。

有用的藥物的例子包括:ace-抑制劑(ace-inhibitor)、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、平喘藥、抗膽固醇血藥(anti-cholesterolemic)、鎮痛藥、麻醉劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉制劑、解毒劑、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎藥、抗脂劑(anti-lipid?agent)、抗躁狂藥、止惡心藥、抗中風藥、抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生物堿、氨基酸制劑、鎮咳藥、抗痛風藥(anti-uricemic?drug)、抗病毒藥、合成代謝制劑、全身性和非全身性抗感染劑、抗瘤劑、抗帕金森病藥、抗風濕藥、食欲刺激劑、生物學反應修飾劑、血液修飾劑、骨代謝調節劑、心血管藥、中樞神經系統刺激劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、解充血藥、膳食補充劑(dietary?supplement)、多巴胺受體激動劑、子宮內膜異位調節劑(endometriosis?management?agent)、酶、勃起機能障礙治療劑、致育劑(fertility?agent)、胃腸藥、順式療法藥物(homeopathic?remedy)、激素、高鈣血和低鈣血調節劑(hypercalcemia?and?hypocalcemia?management?agent)、免疫調節劑、免疫抑制劑、偏頭痛制劑、運動病治療劑、肌肉松弛劑、肥胖癥調節劑(obesity?management?agent)、骨質疏松制劑、催產藥、抗副交感神經藥、擬副交感神經藥、前列腺素、精神治療劑、呼吸劑(respiratory?agent)、鎮靜劑、戒煙輔助劑、交感神經阻滯藥、震顫制劑(tremor?preparation)、尿路劑(urinary?tract?agent)、血管舒張藥、緩瀉藥、抗酸劑、離子交換樹脂、解熱藥、食欲抑制劑、祛痰藥、抗焦慮藥、抗潰瘍劑、抗炎物質、冠狀動脈舒張劑(coronary?dilator)、腦舒張劑(cerebral?dilator)、外周血管舒張劑、向精神藥物、刺激劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、鎮定劑、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、抗凝血劑、抗血栓藥、催眠藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥劑、神經肌肉藥(neuromuscular?drug)、高-血糖藥和低-血糖藥、甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿劑、鎮痙劑、子宮松弛劑(terine?relaxant)、抗肥胖藥、紅細胞生成藥(erythropoietic?drug)、平喘藥、鎮咳劑、粘液溶解藥、DNA和遺傳修飾藥物,和它們的組合。

在本發明中考慮使用的藥物活性成分的例子包括抗酸劑、H2-拮抗劑和鎮痛藥。例如,可單用碳酸鈣成分或與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁聯用來制備抗酸劑。此外,抗酸劑可與H2-拮抗劑聯用。

鎮痛劑包括阿片制劑和阿片衍生物,如羥考酮(以市售購得)、布洛芬(以和市售購得)、阿司匹林(以和市售購得)、乙酰氨基酚(以和市售購得),及其可能任選地含有咖啡因的組合。可在本發明中使用其他緩解疼痛藥劑,包括鹽酸哌替啶(以市售購得)、辣椒素(以市售購得)、硫酸嗎啡和鹽酸納曲酮(以市售購得)、鹽酸氫化嗎啡酮(以市售購得)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene?napsylate)和乙酰氨基酚(以市售購得)、芬太尼(以和市售購得)、透明質酸鈉(以市售購得)、阿達木單抗(以市售購得)、琥珀酸舒馬普坦(以市售購得)、離子透入芬太尼(以市售購得)、檸檬酸奧芬那君(以市售購得)、四水合水楊酸鎂(以市售購得)、鹽酸羥嗎啡酮(以市售購得)、美索巴莫(以市售購得)、卡立普多(以市售購得)、鹽酸曲馬多(以和市售購得)、硫酸嗎啡(以市售購得)、美他沙酮(以市售購得)、鹽酸羥考酮(以市售購得)、乙酰氨基酚/鹽酸羥考酮(以市售購得)、羥考酮/阿司匹林(以市售購得)、酒石酸氫氫可酮(hydrocodone?bitartrate)/乙酰氨基酚(以市售購得)、酒石酸氫氫可酮/布洛芬(以市售購得)、奈帕芬胺(以市售購得)以及普加巴林(以市售購得)。

本發明還可以包括試劑如NSAID,包括依托度酸(以市售購得)、酮咯酸氨基丁三醇(ketorolac?tromethamine)(以或市售購得)、甲氧萘丙酸鈉(以市售購得)、氟比洛芬(以市售購得)、雙氯酚酸鈉/米索前列醇(以市售購得)、噻利考西(以市售購得)、舒林酸(以市售購得)、奧沙普秦(以市售購得)、吡羅昔康(以市售購得)、吲哚美辛(以市售購得)、美洛昔康(以市售購得)、甲芬那酸(以市售購得)、托美汀鈉(以市售購得)、膽堿三水楊酸鎂(以市售購得)、雙氯酚酸鈉(以市售購得)、雙氯酚酸鉀(以或市售購得)和米索前列醇(以市售購得)。阿片類激動劑和拮抗劑,如丁丙諾啡、納洛酮和納美芬是在本發明中使用的藥物的其他例子。

其他用于在本發明中使用的其他優選的活性成分的優選藥物包括抗腹瀉劑如洛哌丁胺(以和市售購得)、硝唑尼特(以市售購得)和鹽酸地芬諾酯/硫酸阿托品(以市售購得)、抗組胺藥、鎮咳藥、解充血藥、維生素和口氣清新劑。本發明的膜組合物中可包含單用的普通藥物或其與感冒、疼痛、發熱、咳嗽、充血、流涕和過敏藥物的組合,所述藥物如對乙酰氨基酚、布洛芬、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿、苯海拉明及其組合,如氫溴酸右美沙芬和鹽酸苯腎上腺素(以市售購得)。

其他用于本發明的活性藥劑包括但不限于:酒精依賴治療,如阿坎酸鈣(以市售購得);過敏治療藥物,如鹽酸普魯本近(以市售購得),苯磺酸貝他斯汀(bepotastine?besilate)(以市售購得),氫可酮磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(hydrocodone?polistirex)/馬來酸氯苯那敏磺化二乙烯苯-乙烯苯共聚物(chlorpheniramine?polistirex)(以市售購得),鹽酸西替利嗪(以市售購得),鹽酸西替利嗪/鹽酸偽麻黃堿(以市售購得),鹽酸普魯本近/磷酸可待因(以和Codeine市售購得),吡嘧司特(以市售購得),鹽酸非索非那定(以市售購得),鹽酸氯苯甲嗪(以市售購得),鹽酸氮卓斯汀(以市售購得),尼扎替丁(以市售購得),地氯雷他定(以市售購得),色甘酸鈉(以市售購得),鹽酸依匹斯汀(以市售購得),鹽酸氮卓斯汀(以市售購得),潑尼松龍磷酸鈉(以市售購得),鹽酸奧洛他定(以市售購得),延胡索酸酮替芬(以市售購得)和孟魯司特鈉(以市售購得);以及抗組胺藥如鹽酸苯海拉明(以市售購得),氯雷他定(以市售購得),阿司咪唑(以市售購得),萘丁美酮(以市售購得),鹽酸苯海拉明(以市售購得)和氯馬斯汀(以市售購得)。

本發明的膜還可包括阿耳茨海默病治療藥物,如鹽酸他克林(以市售購得)、加蘭他敏(以市售購得)、鹽酸多奈哌齊(以市售購得)、酒石酸利凡斯的明(以市售購得)、辛炔(以市售購得)和美金剛胺(以市售購得);貧血藥物,如氰鈷胺素(以市售購得)和菲立莫妥(ferumoxytol)(以市售購得);麻醉劑,如安替比林和苯佐卡因(以和市售購得);心絞痛藥物,如苯磺酸氨氯地平(以市售購得),硝酸甘油(以市售購得),單硝酸異山梨醇酯(以市售購得)和二硝酸異山梨醇酯(以市售購得);鎮咳藥如愈創甘油醚(guaifensin);抗阿爾茨海默病藥劑,如麥角溴煙酯;和CaH-拮抗劑,例如硝苯地平(以和市售購得)。

可用于本發明的活性物也包括抗哮喘藥,如硫酸沙丁胺醇(以市售購得)、異丙托溴銨(以市售購得)、昔萘酸沙美特羅(以市售購得)、扎魯司特(以市售購得)、氟尼縮松(以市售購得)、硫酸奧西那林(以市售購得)、沙丁胺醇氣霧劑(以市售購得)、硫酸叔丁喘寧(以市售購得)、福莫特羅(以市售購得)、色甘酸鈉(以市售購得)、鹽酸左沙丁胺醇(以市售購得)、齊留通(以市售購得)、丙酸氟替卡松/沙美特羅(以市售購得)、硫酸沙丁胺醇/曲安西龍縮丙酮(以市售購得)、二甲基黃嘌呤(以市售購得)和倍氯米松(以市售購得);血管性水腫藥物,如C1酯酶抑制劑(人)(以市售購得)和艾卡拉肽(以市售購得);以及抗菌藥物,如甲氧芐啶/磺胺甲惡唑(以市售購得)、莫匹羅星(以市售購得)、甲硝唑(以市售購得)、乙酰磺胺異惡唑(sulfisoxazole?acetyl)(以市售購得)、次水楊酸鉍和甲硝唑/鹽酸四環素(以市售購得)、硝基呋喃妥因(以市售購得)、諾氟沙星(以市售購得)、乙基琥珀酸紅霉素/乙酰磺胺異惡唑(以市售購得)和左氧氟沙星(以市售購得)。

本發明還可以包括一種或多種抗生素,包括阿莫西林(以市售購得)、氨芐青霉素(以和市售購得)、阿莫西林/克拉維酸鉀(以市售購得)、鹽酸莫西沙星(以市售購得)、貝西沙星(以市售購得)、克拉霉素(以市售購得)、頭孢布烯(以市售購得)、頭孢呋辛酯(以市售購得)、頭孢丙烯(以市售購得)、鹽酸環丙沙星(以和市售購得)、磷酸克林霉素(以市售購得)、鹽酸強力霉素(以市售購得)、地紅霉素(以市售購得)、紅霉素(以和市售購得)、局部紅霉素(以市售購得)、吉米沙星(以市售購得)、氧氟沙星(以市售購得)、泰利霉素(以市售購得)、鹽酸洛美沙星(以市售購得)、鹽酸米諾環素(以市售購得)、磷霉素氨基丁三醇(以市售購得)、含鉀青霉素(以市售購得)、甲氧芐啶(以市售購得)、鹽酸環丙沙星(以市售購得)、利福平、異煙肼和吡嗪酰胺(以市售購得)、頭孢妥侖(以市售購得)、頭孢克肟(以市售購得)、四環素(以和市售購得)、妥布霉素(以市售購得)、利福西亞胺(以市售購得)、阿奇霉素(以市售購得)、阿奇霉素懸浮液(以市售購得)、利奈唑胺(以市售購得)、過氧化苯甲酰和克林霉素(以市售購得)、紅霉素和過氧化苯甲酰(以市售購得)、地塞米松(以市售購得)、環丙沙星和地塞米松(以市售購得)、硫酸多粘菌素B/硫酸新霉素/氫化可的松(以市售購得)、硫酸粘菌素/硫酸新霉素/醋酸氫化可的松/通佐溴胺(以市售購得)、鹽酸頭孢氨芐(以市售購得)、頭孢地尼(以市售購得)和加替沙星(以市售購得)。

其他可用的活性物包括癌癥治療藥物,包括環磷酰胺(以市售購得)、氨甲喋呤(以和市售購得)、檸檬酸他莫昔芬(以市售購得)、貝伐單抗(以市售購得)、依維莫司(以市售購得)、帕佐替尼(以市售購得)和阿那曲唑(以市售購得);白血病治療劑,如奧法木單抗(ofatumumab)(以市售購得);抗血栓藥物,如抗凝血酶重組凍干粉末(以市售購得)、普拉格雷(以市售購得);抗凝血劑,如阿司匹林與緩釋雙嘧達莫(以市售購得)、華法林鈉(以市售購得)、雙嘧達莫(以市售購得)、達肝素(以市售購得)、達那肝素(以市售購得)、依諾肝素(以市售購得)、肝素(以Hep-Lock,Hep-Pak,Hep-Pak?CVC,Heparin?Lock?Flush市售購得)、亭扎肝素(以市售購得)和氯吡格雷硫酸氫鹽(以市售購得);鎮吐藥,如鹽酸格拉司瓊(以市售購得)和大麻隆(以市售購得)、鹽酸曲美芐胺(以市售購得)和鹽酸昂丹司瓊(以市售購得);抗真菌治療劑,如酮康唑(以市售購得)、泊沙康唑(以市售購得)、環吡酮(以市售購得)、灰黃霉素(以市售購得)、硝酸奧昔康唑(以市售購得)、氟康唑(以市售購得)、硝酸舍他康唑(以市售購得)、鹽酸特比萘芬(以市售購得)、環吡酮(以市售購得)、制霉菌素/曲安西龍縮丙酮(以市售購得)、硝酸益康唑(以市售購得)、伊曲康唑(以市售購得)和特康唑(以市售購得)。

活性藥劑還可以包括抗炎藥,如硫酸羥基氯喹(以市售購得)、丙酸氟替卡松(以市售購得)、卡納努單抗(canakinumab)(以市售購得)、安西奈德(以市售購得)、甲潑尼龍(以市售購得)、布地奈德(以市售購得)、阿那白滯素(以市售購得)、二醋酸二氟拉松(diforasone?diacetate)(以市售購得)和依那西普(以市售購得);鎮痙藥,如苯巴比妥/硫酸莨菪堿/硫酸阿托品/氫溴酸東莨菪堿(以市售購得);抗病毒治療劑,如磷酸奧塞米韋(以市售購得);抗寄生蟲藥,包括咪唑(以市售購得);食欲治療劑,如醋酸甲地孕酮(以市售購得)、鹽酸苯丁胺(以市售購得)、和鹽酸二乙胺苯丙酮(以市售購得);關市炎藥,包括來氟米特(以市售購得)、賽妥珠單抗(以市售購得)、雙氯酚酸鈉(以市售購得)、戈利木單抗(以市售購得)和托珠單抗(以市售購得);膀胱控制藥,如曲司氯銨(以市售購得)、醋酸去氨加壓素(以市售購得)、酒石酸托特羅定(以市售購得)、氯化奧昔布寧(以或市售購得)、達非那新(以市售購得)和琥珀酸索非那新(以市售購得);血管收縮劑,如馬來酸甲麥角新堿(以市售購得);血漿尿酸控制劑,如拉布立酶(以市售購得);缺鐵貧血藥,如菲立莫妥(以市售購得);淋巴瘤藥,如普拉曲沙(以市售購得)、羅米地辛(以市售購得);瘧疾藥,如蒿甲醚/苯芴醇(以市售購得);低鈉血癥藥,如托伐普坦(以市售購得);治療維勒布蘭德氏(Von?Willebrand)病的藥(以市售購得);抗高血壓藥,如曲羅尼爾(以市售購得)、他達拉非(以市售購得);降膽固醇藥,包括帕立骨化醇(以市售購得)、匹伐他汀(以市售購得)、洛伐他汀、煙酸(以市售購得)、鹽酸考來替泊(以市售購得)、羅蘇伐他汀鈣(以市售購得)、氟伐他汀鈉(以市售購得)、阿托伐他汀鈣(以市售購得)、洛伐他汀(以市售購得)、煙酸(以市售購得)、普伐他汀鈉(以市售購得)、含阿司匹林緩沖的普伐他汀鈉(以市售購得)、考來烯胺(以市售購得)、辛伐他汀和煙酸(以市售購得)、阿替洛爾、氯噻酮(以市售購得)、阿替洛爾(以市售購得)、非諾貝特(以市售購得)、非諾貝特(以市售購得)、依澤替米貝/辛伐他汀(以市售購得)、考來維侖(以市售購得)、富馬酸比索洛爾(以市售購得)、依澤替米貝(以市售購得)、富馬酸比索洛爾/氫氯噻嗪(以市售購得)和辛伐他汀(以市售購得)。

本文所包括的活性物還可以包括慢性腎病藥,如帕立骨化醇(以市售購得);避孕劑,包括依托孕烯(以市售購得)、醋酸炔諾酮、乙炔雌二醇(以市售購得)、乙炔雌二醇、孕激素諾孕曲明(norelgestromin)(以市售購得)、左旋-18-甲基炔諾孕酮(以市售購得)、左旋-18-甲基炔諾孕酮和乙炔雌二醇(以市售購得)、左旋-18-甲基炔諾孕酮、乙炔雌二醇(以市售購得)和醋酸甲羥孕酮(以市售購得);COPD藥物,如酒石酸阿福特羅(以市售購得)和異丙托溴銨、硫酸沙丁胺醇(以市售購得);鎮咳藥,包括本佐那酯(以市售購得)、愈創甘油醚、磷酸可待因(以市售購得)和乙酰氨基酚、磷酸可待因(以Tylenol和市售購得);用于治療糖尿病的藥物,包括鹽酸吡格列酮、鹽酸甲福明二甲雙胍(以市售購得)、甲磺酸溴麥角環肽(以市售購得)、利拉魯肽(以市售購得)、沙格列汀(以市售購得)、鹽酸吡格列酮(以市售購得)、格列美脲(以市售購得)、馬來酸羅格列酮、鹽酸甲福明二甲雙胍(以市售購得)、馬來酸羅格列酮(以市售購得)、馬來酸羅格列酮(以市售購得)、艾塞那肽(以市售購得)、氯磺丙脲(以市售購得)、鹽酸吡格列酮、格列美脲(以市售購得)、鹽酸甲福明二甲雙胍(以市售購得)、格列甲嗪(以市售購得)、格列本脲、甲福明二甲雙胍(以市售購得)、鹽酸甲福明二甲雙胍(以市售購得)、西他列汀(以市售購得)、地特胰島素(以市售購得)、格列甲嗪、鹽酸甲福明二甲雙胍(以市售購得)、格列本脲(以市售購得)、瑞格列奈(以市售購得)、阿卡波糖(以市售購得)、那格列奈(以市售購得)、醋酸普蘭林肽(以市售購得)和甲磺氮卓脲(以市售購得)。

本發明的其他有用藥劑可包括消化藥劑,如柳氮磺吡啶(以市售購得)、雷貝拉唑鈉(以市售購得)、魯比前列素(以市售購得)、鹽酸雙環維林(以市售購得)、硫糖鋁(以市售購得)、乳果糖(以市售購得)、多庫酯(以市售購得)、巴柳氮二鈉(以市售購得)、氯沙坦鉀(以市售購得)、奧沙拉秦鈉(以市售購得)、鹽酸利眠寧、克利溴銨(以市售購得)、艾美拉唑鎂(以市售購得)、法莫替丁(以市售購得)、蘭索拉唑(以市售購得)、蘭索拉唑和萘普生(以市售購得)、阿莫西林/克拉霉素/蘭索拉唑(以市售購得)、奧美拉唑(以市售購得)、泮托拉唑鈉(以市售購得)、鹽酸甲氧氯普胺(以或市售購得)、西咪替丁(以市售購得)、鹽酸雷尼替丁(以市售購得)和奧美拉唑、碳酸氫鈉(以市售購得);利尿劑,包括螺內酯、氫氯噻嗪(以市售購得)、螺內酯(以市售購得)、布美他尼(以市售購得)、托拉塞米(以市售購得)、氯噻嗪(以市售購得)、利尿磺胺(以市售購得)、美托拉宗(以市售購得)和二氫氯噻、氨苯喋啶(以市售購得)。

本文中有用的藥劑還包括治療肺氣腫的藥,如噻托溴銨(以市售購得);纖維肌痛藥物,如鹽酸米那普侖(以市售購得);用于治療痛風的藥,如秋水仙素(以市售購得)和非布索坦(以市售購得);灌腸治療劑,包括氨基水楊酸(以和市售購得);癲癇藥物,包括丙戊酸(以市售購得)、非氨酯(felbamate)(以市售購得)、拉莫三嗪(以市售購得)、撲米酮(以市售購得)、奧卡西平(以市售購得)、唑尼沙胺(以市售購得)、左乙拉西坦(以市售購得)和苯妥英鈉(以市售購得)。

本文使用的勃起機能障礙治療劑包括但不限于:促進血液流向陰莖的藥物,影響自律神經活動(autonomic?nervous?activities),例如增強副交感神經(膽堿能)活動和降低交感神經(腎上腺素能)活動的藥物。用于治療勃起機能障礙的藥劑包括,例如以下可購得的藥劑:前列地爾(以市售購得)、他達拉非(以市售購得)、伐地那非(以市售購得)、阿撲嗎啡(以市售購得)、鹽酸育亨賓(以市售購得)和檸檬酸昔多芬(以市售購得)。

本文使用的藥劑還包括眼用藥物和治療劑,如鹽酸地匹福林(以市售購得)、鹽酸纈更昔洛韋(以市售購得)、更昔洛韋眼用凝膠(以市售購得)、苯磺酸貝他斯汀(以市售購得)、貝西沙星(以市售購得)、溴芬酸(以市售購得)、氟米龍(以市售購得)、鹽酸匹魯卡品(以市售購得)、環孢霉素(以市售購得)、酒石酸溴莫尼定(以市售購得)、鹽酸多佐胺/馬來酸噻嗎洛爾(以市售購得)、比馬前列素(以市售購得)、馬來酸噻嗎洛爾(以市售購得)、曲伏前列腺素(以市售購得)、拉坦前列素(以市售購得)、碘乙膦硫膽堿(echothiophate?iodide)(以市售購得)和雷珠單抗(以市售購得);體液控制劑,如乙酰唑胺(以市售購得);膽結石藥物,包括熊去氧膽酸(以市售購得);用于治療牙齦炎的藥物,包括葡萄糖酸氯己定(以市售購得);頭痛藥物,包括布他比妥/磷酸可待因/阿司匹林/咖啡因(以和Codeine市售購得)、鹽酸那拉曲普坦(以市售購得)、阿莫曲普坦(以市售購得)、酒石酸麥角胺/咖啡因(以市售購得)、布他比妥/乙酰氨基酚/咖啡因(以市售購得)、布他比妥/阿司匹林/咖啡因(以市售購得)、琥珀酸夫羅曲坦(以市售購得)、苯甲酸利扎曲坦(以市售購得)、半乳糖二酸異美汀/二氯醛安替比林/乙酰氨基酚(以市售購得)、甲磺酸雙氫麥角胺(以市售購得)、氫溴酸依來曲普坦(以市售購得)和佐米曲坦(以市售購得);流感藥物,如B型嗜血桿菌偶聯疫苗;破傷風類毒素偶聯物(以市售購得);和心臟治療劑,包括硫酸奎尼丁、二硝酸異山梨酯/鹽酸肼屈嗪(以市售購得)、地高辛(以市售購得)、醋酸氟卡尼(以市售購得)、鹽酸美西律(以市售購得)、磷酸達舒平(以市售購得)、鹽酸普魯卡因胺(以市售購得)和普羅帕酮(以市售購得)。

其他有用的藥劑包括肝炎治療劑,包括恩替卡韋(以市售購得)、乙型肝炎免疫球蛋白(以市售購得)和可珮格/雷貝托/瑞巴思菲/維洛納/病毒唑(copegus/rebetol/ribasphere/vilona/virazole)(以市售購得);皰疹治療劑,包括鹽酸伐昔洛韋(以市售購得)、噴昔洛韋(以市售購得)、阿昔洛韋(以市售購得)和法昔洛韋(以市售購得);高血壓治療劑,包括依那普利拉(以市售購得)、卡托普利(以市售購得)和賴諾普利(以市售購得)、鹽酸維拉帕米(以市售購得)、雷米普利(以市售購得)、奧美沙坦酯(以市售購得)、氨氯地平/阿托伐他汀(以市售購得)、鹽酸尼卡地平(以市售購得)、鹽酸地爾硫卓(以市售購得)、鹽酸喹那普利(以市售購得)、鹽酸喹那普利/氫氯噻嗪(以市售購得)、培哚普利(以市售購得)、坎地沙坦西酯(以市售購得)、坎地沙坦西酯/氫氯噻嗪(以市售購得)、厄貝沙坦/氫氯噻嗪(以市售購得)、厄貝沙坦(以市售購得)、苯磺酸氨氯地平/奧美沙坦酯(以市售購得)、鹽酸左布諾洛爾(以市售購得)、鹽酸倍他洛爾(以市售購得)、奈必洛爾(以市售購得)、卡托普利/氫氯噻嗪(以市售購得)、甲磺酸多沙唑嗪(以市售購得)、鹽酸可樂定(以市售購得)、卡維地洛(以市售購得)、納多洛爾(以市售購得)、納多洛爾/芐氟噻嗪(以市售購得)、纈沙坦(以市售購得)、依拉地平(以市售購得)、醋酸胍那芐(以市售購得)、鹽酸胍法辛(以或市售購得)、氯沙坦鉀/二氫氯噻(以市售購得)、鹽酸普萘洛爾(以市售購得)、鹽酸普萘洛爾/二氫氯噻(以市售購得)、依普利酮(以市售購得)、安立生坦(以市售購得)、馬來酸依那普利/非洛地平(以市售購得)、酒石酸美托洛爾(以市售購得)、鹽酸貝那普利(以市售購得)、鹽酸貝那普利/二氫氯噻(以市售購得)、氨氯地平/鹽酸貝那普利(以市售購得)、吲達帕胺(以市售購得)、群多普利(以市售購得)、替米沙坦(以市售購得)、替米沙坦/二氫氯噻(以市售購得)、鹽酸哌唑嗪(以市售購得)、氨氯吡脒、二氫氯噻(以市售購得)、福辛普利鈉(以市售購得)、福辛普利鈉/二氫氯噻(以市售購得)、吲哚洛爾(以市售購得)、非洛地平(以市售購得)、檸檬酸昔多芬(以市售購得)、尼索地平(以市售購得)、群多普利/鹽酸維拉帕米(以市售購得)、阿利吉侖(以市售購得)、甲磺酸依普沙坦(以市售購得)、甲磺酸依普沙坦/二氫氯噻(以市售購得)、鹽酸莫昔普利/二氫氯噻(以市售購得)、鹽酸莫昔普利(以市售購得)、馬來酸依那普利/二氫氯噻(以市售購得)和賴諾普利/二氫氯噻(以市售購得)。

本發明可以包括用于治療HIV/AIDS的藥物中的有用藥劑,如安潑那韋(以市售購得)、替拉那韋(以市售購得)、依法韋侖/恩曲他濱/替諾福韋(以市售購得)、拉米夫定/齊多夫定(以市售購得)、硫酸茚地那韋(以市售購得)、拉米夫定(以市售購得)、沙奎那韋(以市售購得)、扎西他濱(以市售購得)、洛匹那韋/利托那韋(以市售購得)、福沙那韋鈣(以市售購得)、利托那韋(以市售購得)、齊多夫定(以市售購得)、硫酸阿扎那韋(以市售購得)、依法韋侖(以市售購得)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(以市售購得)、地達諾新(以市售購得)、甲磺酸奈非那韋(以市售購得)、奈韋拉平(以市售購得)、富馬酸替諾福韋酯(以市售購得)、司他夫定(以市售購得)和硫酸阿巴卡韋(以市售購得);同型半胱氨酸去除劑,包括無水甜菜堿(以市售購得);藥物,如胰島素(以和市售購得);以及HPV治療劑,如人乳頭瘤病毒疫苗(以市售購得)或人乳頭瘤病毒二價疫苗(以市售購得);免疫抑制劑,包括環孢霉素(以和市售購得)。

用于本發明的藥劑還可以包括促乳激素抑制劑,如甲磺酸溴麥角環肽(以市售購得);惹激檢測(stress?test)中的輔助藥物,如瑞加德松(以市售購得);禿發藥物,包括非那雄胺(以和市售購得);胰腺炎治療劑,如吉非羅齊(以市售購得);激素藥物,如醋酸炔諾酮/乙炔雌二醇(以市售購得)、醋酸戈舍瑞林(以市售購得)、孕酮膠(以市售購得)、孕酮(以市售購得)、鮭降鈣素(calcitonin-salmon)(以市售購得)、骨化三醇(以市售購得)、左甲狀腺素鈉(以市售購得)、睪酮(以和市售購得);絕經藥物,如雌二醇/醋酸炔諾酮(以市售購得)、屈螺酮/雌二醇(以市售購得)、雌二醇/左旋-18-甲基炔諾孕酮(以市售購得)、雌二醇/醋酸炔諾酮(以市售購得)、雌二醇(以和市售購得)、酯化雌激素和甲基睪酮(以市售購得)、雌激素(以市售購得)、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)(以市售購得)、偶聯雌激素(以市售購得)和醋酸甲羥孕酮(以市售購得);月經藥物,包括乙酸亮丙瑞林(以Lupron?Depot市售購得)、凝血酸(以市售購得)和醋酸炔諾酮(以市售購得);以及肌肉松弛劑,包括鹽酸環苯扎林(以市售購得)、替扎尼定(以市售購得)和硫酸莨菪堿(以市售購得)。

用于本文的藥劑也可以包括骨質疏松藥物,包括伊班膦酸鈉(以市售購得)、利塞膦酸鹽(以市售購得)、鹽酸雷洛昔芬(以市售購得)和阿倫膦酸鈉(以市售購得);排卵增強劑,包括檸檬酸克羅米芬(以市售購得);佩吉特病治療劑,如依替膦酸二鈉(以市售購得);胰酶缺乏癥藥物,如胰脂肪酶(以或市售購得);用于治療帕金森病的藥物,如二鹽酸普拉克索(以市售購得)、鹽酸羅匹尼羅(以市售購得)、卡比多巴/左旋多巴(以市售購得)、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋(以市售購得)、鹽酸司立吉林(以市售購得)、雷沙吉蘭(以市售購得)、恩他卡朋(以市售購得)和鹽酸司立吉林(以市售購得);多發性硬化藥物,如達方吡啶(以市售購得)和干擾素β-I?b(以市售購得);前列腺藥物,包括氟他胺(以市售購得)、尼魯米特(以市售購得)、度他雄胺(以市售購得)、鹽酸坦洛新(以市售購得)、鹽酸特拉唑嗪(以市售購得)和鹽酸阿夫唑嗪(以市售購得)。

本發明的膜還可以包括精神藥物,包括阿普唑侖(以市售購得)、氯氨平(以市售購得)、氟派啶醇(以市售購得)、鹽酸氟西汀(以市售購得)、鹽酸舍曲林(以市售購得)、阿塞那平(以市售購得)、伊潘立酮(以市售購得)、鹽酸帕羅西汀(以市售購得)、阿立哌唑(以市售購得)、胍法辛(以市售購得)、安非他明和甲基安非他明(以和市售購得)、鹽酸氯丙咪嗪(以市售購得)、鹽酸丁螺環酮(以市售購得)、氫溴酸西酞普蘭(以市售購得)、鹽酸度洛西汀(以市售購得)、哌甲酯(以市售購得)、雙丙戊酸鈉(丙戊酸)(以市售購得)、硫酸右旋安非他明(以市售購得)、鹽酸文拉法辛(以市售購得)、司立吉林(以市售購得)、卡巴米嗪(以市售購得)、碳酸鋰(以市售購得)、馬來酸氟伏沙明/鹽酸右哌甲酯(以市售購得)、鹽酸齊拉西酮(以市售購得)、甲磺酸二氫麥角堿(以市售購得)、草酸依地普侖(以市售購得)、利眠寧(以市售購得)、鹽酸嗎茚酮(以市售購得)、硫酸苯乙肼(以市售購得)、替沃噻噸(以市售購得)、鹽酸去甲丙咪嗪(以市售購得)、苯二氮卓類(以市售購得)、鹽酸去甲替林(以市售購得)、硫酸反苯環丙胺(以市售購得)、丙氯拉嗪、米氮平(以市售購得)、利培酮(以市售購得)、富馬酸喹硫平(以市售購得)、鹽酸多慮平(以市售購得)、鹽酸阿托西汀(以市售購得)、馬來酸三甲丙咪嗪(以市售購得)、奧氮平/鹽酸氟西汀(以市售購得)、鹽酸丙咪嗪(以市售購得)、鹽酸普羅替林(以市售購得)、鹽酸丁氨苯丙酮(以和市售購得)和奧氮平(以市售購得。

用于本文的藥劑還可以包括尿酸減少治療劑,包括別嘌醇(以市售購得);癲癇病藥物,包括加巴噴丁(以市售購得)、乙苯妥英(以市售購得)、氨己烯酸(以市售購得)和托吡酯(以市售購得);帶狀皰疹治療劑,如帶狀皰疹活疫苗(以市售購得);皮膚護理藥物,包括卡泊三烯(以市售購得)、烏斯克努單抗(以市售購得)、特拉萬星(以市售購得)、異維甲酸(以市售購得)、氫化可的松/雙碘喹啉(以市售購得)、磺胺醋酰鈉/硫(以市售購得)、壬二酸(以市售購得)、過氧化苯甲酰(以市售購得)、阿達帕林(以市售購得)、氟尿嘧啶(以市售購得)、吡美莫司(以市售購得)、局部紅霉素(以市售購得)、氫化可的松(以市售購得)、甲硝唑(以市售購得)、多西環素(以市售購得)、維甲酸(以和市售購得)、甲氧苯酚/維甲酸(以市售購得)、阿維A(以市售購得)、卡泊三烯水合物/二丙酸倍他米松(以市售購得)、他扎羅汀(以市售購得)、醋酸氟輕松(以市售購得)、地奈德(以市售購得)、硝酸咪康唑/氧化鋅(以市售購得)、酮康唑(以市售購得)和依法利珠單抗(以市售購得)。

其他用于本文的藥劑可以包括睡眠紊亂藥物,包括扎來普隆(以市售購得)、右佐匹克隆(以市售購得)、酒石酸唑吡坦(以市售購得)、勞拉西泮(以市售購得)、鹽酸氟西泮(以市售購得)、三唑侖(以市售購得)、氯硝西泮(以市售購得)、巴比妥如莫達非尼(以市售購得)、替馬西泮(以市售購得)、雷美替胺(以市售購得)、氯拉卓酸二鉀(以市售購得)、地西泮(以市售購得)、夸西泮(以市售購得)和舒樂安定(以市售購得);戒煙藥物,如瓦倫尼克林(以市售購得)、煙堿如和鹽酸丁氨苯丙酮(以市售購得);和類固醇,包括二丙酸阿氯米松(以市售購得)、二丙酸倍他米松(以市售購得)、糠酸莫米松(以市售購得)、氟替卡松(以市售購得)、醋酸氟輕松(以市售購得)、糠酸莫米松一水合物(以市售購得)、去羥米松(以市售購得)、克霉唑/二丙酸倍他米松(以市售購得)、醋酸波尼松龍(以市售購得)、波尼松龍磷酸鈉(以市售購得)、地奈德(以市售購得)和丙酸鹵倍他索(以市售購得)。

本發明的膜還可以包括用于治療甲狀腺疾病的藥劑,如激素TC和TD(以市售購得);鉀缺乏治療劑,包括氯化鉀(以市售購得);甘油三酯調節劑,包括ω-3-酸乙酯(以市售購得);泌尿道藥物,如鹽酸非那吡啶(以市售購得)和烏洛托品、亞甲藍/水楊酸苯酯/苯甲酸/硫酸阿托品/莨菪堿(以市售購得);產前維生素(以市售購得);體重控制藥物,包括奧利斯特(以市售購得)和鹽酸西布曲明(以市售購得)。

本發明考慮使用的常規H2-拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁(roxatidine)、必沙替丁(pisatidine)和羅沙替丁(aceroxatidine)。

活性抗酸劑成分包括但不限于以下:氫氧化鋁、甘羥鋁(dihydroxyaluminum?aminoacetate)、氨基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉(dihydroxyaluminum?sodium?carbonate)、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍(bismuth?subsilysilate)、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鎂鋁(hydrate?magnesium?aluminate?sulfate)、氫氧化鎂鋁(magaldrate)、鋁硅酸鎂(magnesium?aluminosilicate)、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體(milk?solid)、磷酸二氫鈣鋁或磷酸氫鈣鋁(aluminum?mono-ordibasic?calcium?phosphate)、磷酸鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、鋁硅酸鎂、酒石酸和鹽。

在本發明中使用的藥物學活性劑可以包括過敏原或抗原,例如但不限于:草、樹或豚草的植物花粉;動物皮屑,它們是貓和其它長毛動物的皮膚與毛發上脫落的小鱗屑;昆蟲,例如屋塵螨、蜜蜂和黃蜂;和藥物,例如青霉素。

本發明中使用的藥學上活性藥劑可以無定形或晶體形式存在,其包含在納米顆粒或其組合物中。

所述方法可以包括在基材的表面上沉積濕膜基質。可以使用任意希望的基材,包括例如聚酯、紙、塑料、金屬、箔及其組合。如果需要,可以層疊基材。另外,在沉積濕膜基質之前,可以化學處理基材上的一個或多個表面。理想地,基材是基本平整的,但是彈性的以允許軋制,用于儲存或包裝形成的膜產品。所述基材可以包括一種或多種擋板,如在申請人的共同待審的于2010年2月24日提交的美國專利申請系列號12/711,883中所述,其全部內容通過引用納入本文。

在一些實施方式中,基材20可以包括可溶和/或可攝取的膜的預形成片,其中濕的膜形成基質在片上沉積,得到多層膜產品。在其他實施方式中,所述基材可以包括多個在其表面預形成的膜產品,并且濕膜基質在預形成的膜產品的表面上沉積。

本發明的產品可以通過任意需要的加工手段制造,包括上述的方法。在一些實施方式中,本發明的產品可以通過多通道加工方法和設備制造。這樣的方法允許在產品形成中對產品做出調節和修飾,因此減少了浪費的材料量,特別是浪費的活性組分。如上所述,典型的加工方法需要在加工中調節膜形成材料。在這樣的調節之前形成的膜通常不適于使用,并且必須被丟棄。本文所述的多通道方法允許做出調節的同時避免或降低浪費的活性物量。

通常,通過在基材上施涂至少一層濕膜形成基質并且允許至少一層的所述濕膜形成基質干燥形成所得的膜,從而形成膜產品。施涂這層膜可以包括,例如涂覆、澆鑄、擠出、鑄塑薄膜擠出或其他施涂濕膜形成材料的方法。今天通常用于生產設備的最小批料大小是約4kg。雖然做出了形成具有所有需要的物理性質的所得膜的嘗試,常規加工需要至少一次或超過一次的嘗試以實現具有所有需要的物理性質的所得膜。為了適于使用,最終的膜產品應該滿足特定的預先確定的標準,如特定重量、厚度、含量均勻性、含水量等。在膜產品形成之后,測試其與任意一種或多種預先確定的標準的一致性,并且如果該產品不滿足任意的需要標準,則修改該步驟,形成新的產品并且丟棄原始的產品。

當新的批次初始形成時,即當濕膜形成基質層第一次放在設備中(如在基材上)并且開始干燥加工時,在初始階段產生的膜產品通常具有不正確的最終性質。即從形成的初始階段得到的膜可能具有太大或太小的重量、太大或太小的厚度、太高或太低的含水量、膜中不均勻的藥物分布、可能不精確的藥物含量或任意數量的導致所得的產品不能被接受使用的性質。另外,所得產品應該沒有可觀察到的缺陷,如裂紋或渾濁。如果所得的膜存在這些性質中任意一個的缺陷,可以調整膜成形裝置的工藝參數以修正這些性質。

通常工藝參數的調整需要膜形成材料經過整個干燥設備,如加熱爐,在之前的改變之后,可以從所得的膜中取樣并且測量以確保已經達到需要的性質。這是重要的,因為在做出調整之后,必需完整重復這個工藝以實現能夠被測試的所得膜。對于一個特定的干燥設備,每次調節的調節期間可能耗費超過20米的膜。因此,所得的產品會包括至少20米的浪費材料,其不適于使用并且必須被丟棄。在一些情況下,做出的調整可能不會產生合適的產品,并且必須做出進一步的調整,這會導致更多的浪費材料。

當浪費的材料包括昂貴的材料如活性物和其他類似的材料時,出現嚴重的問題和成本。在最初的膜形成期間,在調節期間和任何后續的調節期間,所得的膜是浪費的并且必須被丟棄。如果這個材料包括活性物,則浪費的材料量可能造成極高的成本。

對于有限供應材料或對于昂貴的藥物,事先采取步驟生產盡可能小的批料以制備合適的膜。直到現在,在實驗室條件下已經制備小至200克的這些小批料。在典型的涂層重量約10mg/cm2、涂覆25mm寬、30%活性物加載的條件下,所得的產物是約24米的膜。甚至這樣減少的材料量構成不必要的浪費材料,并且對于高成本的活性物來說,可能是非常昂貴的。

因此,本文所述的多通道加工方法和設備尋求避免浪費的含活性物的膜的成本并且因此可能顯著地降低與形成這樣的膜相關的加工成本。基本上,本方法包括通過使用與活性溶液平行的替代溶液在完整尺寸的生產設備上施涂非常小批料的膜成形材料以建立合適的工藝參數。

本發明中可以包括用于形成含有活性物的膜產品的多通道膜形成設備。這樣的設備和使用這些設備的方法可以包括圖中所示。當然,本文中的圖代表用于本文的設備的示例,但是可以根據需要做出改進。圖1A-1D表示使用單獨的泵向基材上進料幾條通道的材料的代表性設備。圖2A-2D是相似的設備,但是使用狹縫模頭涂覆法。

參考圖1A-1D,典型設備10包括基材20,其可以是包括第一條通道30和基本與第一條通道30相平行的第二條通道40的可移動的基材20。如果需要,可以在基材上提供標記以顯示通道的位置,或可選地,可以不提供標記。如下描述,通過在基材上沉積膜形成材料形成通道30、40。可以通過使用能夠在需要的通道中沉積膜形成材料的涂覆噴頭形成膜形成材料的通道30、40。例如,涂覆噴頭可以包括2組平行側擋板(50A-50D),在擋板之間,膜形成材料沉積以形成需要的通道。例如,擋板50A和50B沉積材料以形成之間的通道30。相似地,擋板50C和50D沉積材料以形成之間的通道40。擋板50A-50D形成用于涂覆輥60的涂覆儲器。雖然在圖1A-1B和2A-2B中只展示了兩條通道(30、40)并且在圖1C-1D和2C-2D中只展示了三條通道(30、40、40′),但可以理解的是,根據需要可以使用任意數量的通道,取決于每條通道的寬度和基材20的總寬度。另外可以理解的是,單獨通道的寬度可以變化。通常,通道(30、40)會具有基本相同的寬度并且因此提供基本相同尺寸的最終產品。然而,如果需要,含有活性物的通道可以比替代的通道更寬或更窄。例如,通道30的寬度可以是通道40尺寸的20%-500%,或其可以是通道40尺寸的33%-300%。通道30的寬度可以是通道40寬度的50%-200%之間,并且更理想地,該寬度是通道40寬度的90-110%之間。通常,兩條通道(30、40)的寬度之間越接近,對于活性膜最優的涂覆參數越接近。

設備10還包括干燥設備70,其大小容納基材并且具有用于實現希望的膜產品干燥的合適長度。設備10還應該包括至少第一進料儲器80A和第一進料線90A以向第一通道30進料第一批的膜形成材料100A,以及包括第二進料儲器80B和第二進料線90B以向第二通道40進料第二批的膜形成材料100B。第一進料線90A和第二進料線90B各自導向分離的泵(110A,110B),其向通道(30、40)分配需要量的膜形成材料。

如果需要,設備10可以包括一個涂覆輥60,其調整大小并且適于向設備10中任意數量的通道涂覆一種或超過一種的批料。如圖所示,其特別理想地包括多個分離的批料儲器80A、80B,每個儲器被設計為含有特定的膜形成批料100A、100B,并且能夠向涂覆輥60進料。如果需要,如圖2A-2D所示,設備10可以包括狹縫模頭涂覆系統用于分配膜形成材料。在這樣的狹縫模頭涂覆系統中,泵110A、110B可以向狹縫模頭涂覆噴頭120進料,其將膜形成材料通過多個孔(圖中未顯示)分配進入任意需要數量的通道(如30、40)中。狹縫模頭涂覆系統可以特別用于制備非常小的膜條。如上述,可以根據需要形成任意數量的膜材料通道,圖2A-2B顯示了兩條通道(30、40)而圖2C-2D顯示三條通道(30、40、40′)。

無論設備10是包括涂覆噴頭系統還是狹縫模頭涂覆系統,都可以將其用于下面描述的多通道加工方法。可以理解的是,下面的方法描述了使用該設備的一個特定實施方式,但是可以做出對于所述工藝步驟的各種改進而不改變本發明的范圍和精神。

在一個理想的多通道加工方法的實施方式中,所述步驟包括兩個分開的加工階段。第一階段是替代的膜形成階段。如下面所詳述,用于形成替代的膜產品的這個第一階段包括膜形成組分和相比第二階段的膜較少的活性組分,從而避免浪費昂貴的材料如活性物。在一些實施方式中,替代的膜可以不包括活性物。第一階段的最終結果是形成替代的膜產品,其包括少量的活性物或不包括活性物。在第一階段完成之后,所述方法經過“通道切換”,其中設備開始形成第二膜產品,最理想地在第二通道內(或如果需要,在多通道內)。第二階段是含活性物的膜形成階段。如下面所詳述,這個第二階段包括形成含有膜形成材料和任意需要的活性組分的膜產品。由于膜開發的加工參數已經在替代膜形成階段中設定,在第二階段中很少或沒有浪費的材料;尤其是在第二階段中很少或沒有浪費的活性組分。如果需要,在所述方法中可以存在其他中間階段。

在一個特定的實施方式中,至少第一通道30被用于設備10中。第一通道30包括沉積膜形成材料的通道,其可以在分離的基材20中形成,如聚酯或紙質基材。在其他實施方式中,通道30可以在分離的可溶解或可分解的膜產品中形成,以形成多層膜產品。例如,基材20可以包括一層膜材料,通道30的膜形成材料沉積于其上(如通過澆注、擠出等)。可以通過平行組的擋板50A、50B的使用形成第一通道30,在兩個擋板之間形成通道。設備10可包括第二通道40的膜形成材料,以及任選的3條或更多的通道。可以通過上述擋板的使用形成這些另外的通道。因此,對于雙通道的實施方式,可以有四組平行的擋板。因此,對于三通道的實施方式,可以有六組平行的擋板。在其他實施方式中,每條通道可以簡單地被擠出至基材20的表面上,在這樣的方式中,側板或擋板是不必要的。當膜形成材料的粘度足夠高并且在施涂于基材之后基本上保持其形狀和厚度的時候,這通常能實現。

為了易于參考,本文所述的步驟是指兩條通道,不過可以理解的是,在所述方法中可以使用任意數量的通道。

對于雙通道系統(如包括通道30、40),每條通道可以基本上有相同的大小。膜形成基質的流變性會決定每條通道需要的寬度,但是通常每條通道應該是約20-約40mm寬。設備10可以包括對基材20施涂至少兩種膜形成材料(100A、100B)的裝置,包括例如,一系列的涂覆輥60、雙狹縫模頭涂覆噴頭120等。形成兩個分開批料的膜形成基質100A、100B,每批料的基質包括基本相同的膜形成材料,包括例如聚合物、溶劑、甜味劑、調味料等。然而,第一膜形成基質100A會是相比第二階段膜具有較少活性組分的替代物,并且第二膜形成基質100B會包括用于需要的膜產品的活性組分。在包括超過兩條通道的實施方式中,可以形成超過兩個批料的膜形成產品,每條通道一個批料。圖1C-1D顯示三個批料(100A、100B、100B′)形成的三條通道(30、40、40′),其中批料100B和100B′是含有活性物的批料并且在通道40和40′中形成含有活性物的膜。或者,在加工中,可以使用第二批料向多通道施涂含活性物的膜形成材料。一旦已經使用作為替代的第一批料100A設定加工參數,就可以用第二批料100B形成任意數量的通道。

本發明還涉及用于形成含有活性物的膜產品的方法。一旦形成至少第一批料100A,并且理想地形成兩個批料(100A、100B)時,多通道膜形成方法就可以開始。這個實施方式通過進入所述方法的第一階段開始。在第一階段,設備設置被設定為初始水平,包括例如,干燥設備溫度、基材速度和輥隙。作為替代的第一批料100A被施涂在基材20上以形成基材20的第一通道30,并且被允許穿過干燥設備70。可以在大規模的水平下實施這樣的第一次施涂,例如,約5-約50kg。將第一通道30的膜形成產品干燥至需要的水平以形成所得的替代膜產品,并且測試所得的替代產品的至少一種物理性質。例如,可以檢測物理性質如厚度、水分含量和任意可觀察到的缺陷。如果需要,可以根據需要調節加工參數。通常,如果所得替代膜的一個或多個物理性質沒有在需要的可接受水平范圍內,可以調節加工參數。例如,可能需要調節干燥溫度、調節線速度或調節輥隙以制備較厚/較薄的膜產品。可以測試替代膜的任意物理性質以確保達到可接受的水平。

在根據需要調節加工參數之后,替代批料連續通過設備,形成所得的具有調節的參數的替代膜。可以測試這個新形成的替代膜的至少一個物理性質以確保這些性質在需要的可接受范圍內。同樣,如果至少一個物理性質不在需要的范圍內,可以根據需要進一步調節加工參數。如果需要,可以丟棄已經形成和調節的所得替代膜,或者可將所得的替代膜用于進一步研究。

顯然,在所述方法的這個點上,浪費材料的大部分包括膜形成材料(如聚合物、溶劑、甜味劑等)。很少或沒有活性組分已經被用于形成任意的產品,并且因此很少或不存在活性材料。同樣,所述方法可以不僅限于活性組分,并且如果有必要,可以涉及其他昂貴或稀有的組分。第一批料100A理想地不含有使用的昂貴或稀有的組分。

一旦所得的替代膜已經被測量,確定具有所有需要的性質并且沒有可觀察到的缺陷,就可以確定加工參數是可接受的。在這點上,所述方法然后經過中間階段,如“通道切換”。在通道切換期間,設備10開始從安慰劑膜形成階段切換到含有活性物的膜形成階段。

顯然,在通道切換期間,設備10保持已經在安慰劑形成階段進行了調節的加工水平。因此,設備10會繼續以該速度和干燥溫度運行,會具有相同的輥隙寬度,和任意其他已經在安慰劑膜形成階段進行了調節的加工參數。換言之,在通道切換階段期間以及之后,設備10的參數已經被調節以形成滿足所得膜需要性質的替代產品。

在通道切換階段期間,包括替代產品的第一批料100A停止進料到第一通道30中,而包括含有活性物的產品的第二批料100B開始進料以形成第二通道40。如上所述,可能存在超過兩條通道,并且如果需要,第二批料100B可以進料到多條通道中。這開始了所述方法的第二階段,其中形成含有活性物的膜產品。在第二階段期間,含有活性組分(或昂貴/稀有組分)的第二批料100B和任意膜形成材料被施涂在基材20上以形成第二通道40。理想地,通過使用涂覆輥60將第二批料100B施涂在基材20上以形成第二通道40,所述涂覆輥具有在第一階段期間已經設定的間隙大小。或者,第二批料100B可以通過其他方法如擠出被施涂在基材20上。第二批料100B通過擠出噴頭或其他形成機制以需要的量被施涂在基材20上。在第二通道40形成之后,允許其以第一階段期間設定的速度穿過設備10,并且干燥設備70被設定至已經在第一階段期間調節的溫度。因此,來自第二通道40的所得膜產品具有需要的性質,包括厚度、均勻度、水分含量等,并且應該不含可觀察到的缺陷,如裂紋。由于在第一階段期間已經調節了加工參數,所以第二階段的加工理想地不需要進一步的調節,并且因此由于缺陷加工而浪費的含有活性物的材料應該是最少的。當然,可以理解由于制造缺陷,輕微的調節可能是有必要的,但是通常,通過第二階段形成的所得產品應該具有所有需要的膜性質。這樣得到的含有活性物的膜產品可以適于以最終用戶需要的任意方式使用。例如,所得產品可以被切成多個基本相同尺寸的單獨劑量,或所得的膜產品可以儲存以備后用。所得的膜產品理想地包括在膜產品中基本均勻量的活性組分。另外,如果所得產品被切成多個基本相同尺寸的單獨劑量,則每個單獨劑量互相之間的活性物含量的差別應該不超過約10%。

多通道方法可以包括超過兩個的通道以及超過一個的含有活性物的批料的膜形成材料。例如,所述方法可以包括三條通道并且包括三個分離的批料。如上所述,第一批料是替代批料,其用于上述的第一階段。第二批料可以是含有第一活性組分的膜形成批料,其在第二階段用于形成含有第一活性物的膜產品。第三批料可以是含有第二活性組分的膜形成批料,其在第二階段用于形成含有第二活性物的膜產品。所述第一和第二活性物可以相同或不同。可以根據需要使用超過三個含有活性物的批料以形成需要的含有多種活性物的產品。

通過本文所述的多通道加工方法,可以形成具有合適和需要的性質的含有活性物的膜產品,同時不需要浪費明顯量的活性材料。事實上,在理想的實施方式中,本文所述的方法提供了含有活性物的膜產品,同時沒有造成任何浪費的活性組分。因此這個方法不僅為使用者節約了相當多的時間和成本,也允許形成更多合適的含有活性物的產品,尤其是如果活性物是限制供應的。如上所述,所述方法不限于活性組分,也可以用于形成包括稀有或昂貴組分的產品。在這樣的實施方式中,第二批料(和任意后續的批料)會包括稀有或昂貴的組分。

除了在所述方法中實現相當大的節約并減少昂貴材料的浪費之外,本文所述的多通道方法也提供另外的益處。例如,常規加工使用單通道系統以形成所有的膜產品。因此,即使在含有活性物的產品形成之前首先形成替代產品,所述通道也必須在其能夠用于含有活性物的溶液之前完全清除替代溶液。在另外給方法增加不必要的時間之外,這個過程容易破壞加工參數,包括例如,間隙設定。因此,在清潔通道的過程中,已經做出的調節可能被不利地修改了。另外,在清潔過程中,局部環境條件可能改變,其也可能影響最終得到的含活性物的膜產品。用多通道方法,快速實現了從替代膜到含有活性物的膜的轉變,而不需要清潔通道或在施涂各層之間停頓一段時間。

最終的結果是得到具有最終產品需要的物理性質的含有活性物的膜,同時最小化或完全消除浪費活性材料。

描述了本發明的許多實施方式。然而,應理解可進行各種改進而不背離本發明的精神和范圍。另外,在適當的情況下,上述的步驟可以多種方式修改或以與上述不同的順序實施。因此,可選的實施方式包括在本發明的范圍內。

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