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一種異丙肌苷口服制劑及其制備方法.pdf

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一種 異丙肌苷 口服 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210499426.7

申請日:

20090414

公開號:

CN103120648B

公開日:

20150211

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/7076,A61P31/14,A61P31/16,A61P31/22,A61P37/04 主分類號: A61K9/16,A61K31/7076,A61P31/14,A61P31/16,A61P31/22,A61P37/04
申請人: 北京賽而生物藥業有限公司
發明人: 馬骉,溫冬焱,孫爽,欒美麗,喻贊偉
地址: 102600 北京市大興區大興工業開發區科苑路35號
優先權: CN201210499426A
專利代理機構: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 代理人: 梁揮;鮑俊萍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210499426.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種異丙肌苷口服制劑,其所用原料包括:異丙肌苷、助崩劑、崩解劑、粘合劑,所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為:1:0.1-0.2:0.08-0.2。該口服制劑崩解及溶出更快、穩定性更高。

權利要求書

1.一種異丙肌苷口服制劑,其特征在于,其所用原料包括:助崩劑、崩解劑、粘合劑以及異丙肌苷,所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為:1:0.1-0.2:0.08-0.2,所述助崩劑為微粉硅膠,所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉。2.權利要求1所述的異丙肌苷口服制劑,其特征在于,所用原料進一步包括包衣粉,所述口服制劑為采用包括下述步驟的方法制備得到:1)將異丙肌苷、助崩劑和崩解劑充分混合均勻;2)加入粘合劑制成軟材,制粒,干燥,整粒;3)用包衣粉對顆粒進行包衣,得包衣顆粒。3.權利要求2所述的異丙肌苷口服制劑,其特征在于,在步驟3)中,對顆粒包衣時,控制顆粒增重10%~12%。4.權利要求2所述的異丙肌苷口服制劑,其特征在于,所述方法進一步包括下述步驟:將所述包衣顆粒制成膠囊劑、顆粒劑或者片劑。5.權利要求1所述的異丙肌苷口服制劑的制備方法,其特征在于,包括下述步驟:1)將異丙肌苷、助崩劑和崩解劑充分混合均勻,所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為:1:0.1-0.2:0.08-0.2,所述助崩劑為微粉硅膠,所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉;2)加入粘合劑制成軟材,制粒,干燥,整粒;3)用包衣粉對顆粒進行包衣,得包衣顆粒。

說明書

本申請是針對母案申請(申請號:2009100818724,發明名稱:一種異丙肌苷的制備方法及其口服制劑)提出的分案申請)

技術領域

本發明涉及一種異丙肌苷的制備方法。

本發明還涉及一種異丙肌苷的口服制劑。

背景技術

異丙肌苷(Isoprinosine)為肌苷與二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽(1:3)的復合物。

本品已在歐洲、意大利、加拿大、日本等五十多個國家和地區上市,臨床療效顯著,毒副作用小,是一療效確切的抗病毒及免疫功能調節劑。異丙肌苷原為一抗病毒藥,對人體皰疹、流感及鼻病毒感染均有療效。用于單純皰疹病毒感染的患者療效顯著。據認為本品的抗病毒療效,除由于其直接的抗病毒作用外,也與其免疫增強作用有關。現發現異丙肌苷具有增強機體免疫功能的作用。主要是增強細胞免疫功能,又作為一新的免疫調節劑。臨床研究表明,異丙肌苷可增加致有絲分裂因子所致的淋巴細胞增殖,增加抗體的生成以及增加細胞因子,如白介素2(IL-2)等的生成。臨床應用于多發性口角炎和局灶性生殖器炎,療效顯著。本品具有療效高,毒副作用小等特點。進一步的研究證明,異丙肌苷能促進淋巴細胞分化及調節淋巴細胞的功能,具有抗艾滋病病毒的作用,可延緩艾滋病的病程進展。此外還具有抗衰老和增強記憶力作用。國外已將異丙肌苷用于各種病毒性感染、免疫系統低下、CMV、EBV、流感及上、下呼吸道感染、單純皰疹、帶狀皰疹、麻疹、腮腺炎、病毒性結膜炎的治療;同時也用于急、慢性B型肝炎,亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、疲勞綜合癥等。異丙肌苷在斯堪的那維亞(Scandinavian)用于艾滋病的治療。

綜合國內外文獻報道,異丙肌苷的合成可由所用原料的不同而有多條工藝路線,但這些工藝路線均存在收率低、使用的溶劑易燃易爆且毒性較大、后處理復雜等問題。異丙肌苷的合成據文獻報道多采用對甲基苯胺氧化法,具體方法為:以對甲基苯胺為原料,在醋酐中反應,生成對乙酰胺基甲苯。經高錳酸鉀氧化、再與二甲胺基異丙醇成鹽、進而與肌苷復合,得異丙肌苷。其收率約為60%。該方法需用大量的高錳酸鉀氧化,不利于工業化生產。目前,對甲基苯胺氧化中成鹽反應采用乙醚進行后處理,也有文獻報道采用四氫呋喃后處理,但收率均不理想。

目前,異丙肌苷的上市劑型主要為片劑和膠囊。但由于異丙肌苷有較強的吸濕性,因而片劑和膠囊均存在穩定性較差的缺點,而且現有異丙肌苷制劑均存在崩解慢、溶出度及生物利用度低,從而影響療效的問題。

綜上所述,本發明人認為有必要將現有異丙肌苷合成方法進一步優化,并研制一種更穩定、溶出度及生物利用度更高的異丙肌苷口服制劑,以滿足國內市場需求。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題,一方面,本發明提供了一種更適于工業化生產的異丙肌苷的合成方法,進一步,本發明提供了一種收率更高的異丙肌苷的合成方法。

另一方面,本發明提供了一種崩解及溶出更快、穩定性更高的異丙肌苷口服制劑及其制備工藝。

根據本發明的一方面,本發明所述異丙肌苷的合成方法包括如下步驟:

1)對乙酰胺基苯甲酸與二甲胺基異丙醇反應,得到二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽;

2)二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽與肌苷按3:1的摩爾比反應,得到異丙肌苷。

優選地,在步驟1)中,采用乙酸乙酯對所得的二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽進行后處理。

在本發明的合成路線中,以肌苷、二甲胺基異丙醇、對乙酰胺基苯甲酸為原料。對乙酰胺基苯甲酸與二甲胺基異丙醇在無水乙醇或甲醇,優選無水乙醇中反應,制得二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽,進而與肌苷按3:1的摩爾比反應制得異丙肌苷。

具體反應如下:

對乙酰胺基苯甲酸與二甲胺基異丙醇在無水乙醇中反應,其摩爾比為1:1.2,反應2~5小時,例如2小時,加乙酸乙酯,冷卻、過濾、洗滌、干燥,得白色結晶性粉末,即二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽。收率約95%。

第二步復合反應:

取二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽、肌苷適量(肌苷與二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽摩爾比為1:3),分別用水、乙醇溶解后,攪拌下減壓蒸干。加乙酸乙酯共沸脫水至無水蒸出,混懸、分離、洗滌、干燥,得白色固體粉末,即異丙肌苷。收率約98%。

異丙肌苷的合成據文獻報道多采用對甲基苯胺氧化法,具體方法為:以對甲基苯胺為原料,在醋酐中反應,生成對乙酰胺基甲苯。經高錳酸鉀氧化、再與二甲胺基異丙醇成鹽、進而與肌苷復合,得異丙肌苷。其收率約為60%。

該方法需用大量的高錳酸鉀氧化,不利于工業化生產,而目前國內可購得對乙酰胺基苯甲酸原料,因此本發明人采用二甲胺基異丙醇與對乙酰胺基苯甲酸成鹽,再與肌苷復合反應制備。該制備方法簡捷,后處理簡單,較有利于工業化生產。

目前,對甲基苯胺氧化中成鹽反應采用乙醚進行后處理,也有文獻報道采用四氫呋喃后處理,但收率均不理想。本發明工藝的成鹽反應采用乙酸乙酯后處理,使得二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽更容易結晶。較之現有文獻的乙醚、四氫呋喃更安全,更容易獲取目標產物。通過成鹽反應比較實驗(參見實施例5),可以看出,在成鹽反應中采用乙酸乙酯進行后處理,可顯著提高反應收率。

根據本發明的另一方面,本發明提供了一種異丙肌苷口服制劑,其所用原料包括:異丙肌苷、助崩劑、崩解劑、粘合劑,所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為:1:0.1-0.2:0.08-0.2。

本發明所述的異丙肌苷口服制劑以異丙肌苷作為原料藥,以交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠等作為輔料,在每1重量份的異丙肌苷原料藥中,配入0.1-0.2重量份的助崩劑、0.08-0.2重量份的崩解劑和適量粘合劑。

上述助崩劑優選為微粉硅膠,崩解劑優選為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉,粘合劑優選為3%~20%的聚維酮乙醇(75%)溶液或1%~15%羥丙基甲基纖維素乙醇(75%)溶液。上述所舉出的助崩劑、崩解劑和粘合劑僅為示例性的,本發明并不限于此,其它本領域常規的助崩劑、崩解劑和粘合劑均可有選擇地應用于本發明。

同時,為增加產品的穩定性,在制備工藝中加入有針對性的顆粒包衣工藝,以提高異丙肌苷的穩定性。

本發明的異丙肌苷口服制劑的制備工藝為取處方量的異丙肌苷和上述輔料加入適量的粘合劑,制粒,干燥,整粒,然后選擇防潮的包衣粉對其進行包衣,干燥,過篩,得到的顆粒可用于膠囊、片、顆粒劑等口服制劑的制備。

由于異丙肌苷具有吸濕性,在空氣中易受潮,因此加入包衣工序,可以起到防潮作用。

通過包衣用量篩選試驗(參見實施例6),可以確定,顆粒包衣時,控制顆粒增重10%~12%,顆粒外觀較好,色澤均一,含量較穩定,顆粒包衣完全,防潮效果顯著。

本發明的異丙肌苷口服制劑的制備方法,包括下述步驟:

1)將異丙肌苷、助崩劑和崩解劑充分混合均勻;

2)加入粘合劑制成軟材,制粒,干燥,整粒;

3)用包衣粉對顆粒進行包衣,得包衣顆粒。

本發明的口服制劑在保證主藥劑量適宜的前提下,通過加入適量的助崩劑、崩解劑、表面活性劑,其崩解及分散速度加快,有利于提高生物利用度。而且在工藝中加入膠顆粒包衣后藥物與外界隔絕,可防潮,防氧化,大大提高了本品的穩定性。試驗結果(參見實施例7)表明,本發明的口服制劑具有快速崩解、溶出、穩定性高的優點。

為了更好地理解本發明的本質,下面通過對本發明較佳實施方式的描述,詳細說明但不限制本發明。

附圖說明

圖1:本發明制備的異丙肌苷的紅外吸收光譜圖;

圖2~6:本發明制備的異丙肌苷的核磁共振圖譜,其中,圖2為1H-1HCOSY譜,圖3為1H?NMR譜,圖4為13C?NMR譜,圖5為DEPT-135譜,圖6為HSQC1H?NMR譜;

圖7A:本發明異丙肌苷的純度檢測中,異丙肌苷對照品溶液的高效液相色譜圖;

圖7B:本發明異丙肌苷的純度檢測中,異丙肌苷供試品溶液的高效液相色譜圖。

具體實施方式

本發明所用試驗材料,如無特別說明,均為市售購買產品。

主要原料的來源如下:肌苷,購于河南新鄉華星制藥廠;對乙酰胺基苯甲酸,購于榮昌化工技術有限公司;二甲胺基異丙醇,購于上海西域機電系統有限公司。

實施例1

合成異丙肌苷,具體操作如下:

1、在100L的反應釜中,加入對乙酰胺基苯甲酸25.65kg,加無水乙醇39.6L溶解,滴加二甲胺基異丙醇16.35kg,反應放熱。40℃~50℃反應2小時。冷卻、分離、乙酸乙酯洗滌、干燥,得白色結晶性粉末。用混合溶劑重結晶。得37.5kg,收率92.6%。即二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽,熔點146~148℃。

2、.在100L的反應釜中,加入步驟1中制得的二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽12.3kg,加乙醇24.0L溶解。取肌苷3.9kg,用水7.8L溶解后加入。攪拌下減壓蒸干。加乙酸乙酯共沸脫水至無水蒸出,混懸、分離、洗滌、干燥,得白色固體粉末16.1kg,反應收率為99.4%。該粉末經紅外吸收光譜、核磁共振檢測,證實為異丙肌苷,經檢驗其肌苷含量為23.7%,二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽含量為76.5%。以上檢測紅外吸收光譜、核磁共振由河南省分析測試中心完成,純度檢測為本公司完成。各項檢驗所用儀器及圖譜如下:1.紅外吸收光譜

儀器:島津8700型傅立葉變換紅外光譜,KBr壓片法。見圖1。

2.核磁共振

儀器:Bruker?Avance300核磁共振波譜儀,溶劑D2O.室溫測定HNMR,CNMR,DEPT-135,H-HCOSY\HSQC和HMBC譜,H和CNMR的化學位移有儀器自動定標。見圖2~6。

3.純度檢測

儀器:UltiMate3000Pump

UltiMate3000Variable?Wavelength?Detector

色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(5um,φ4.6×150mm);以0.05mol/L醋酸鈉緩沖溶液(取無水醋酸鈉4.1g,加水1000ml使溶解,用1mol/L醋酸調節PH至5.0)-甲醇(92:8)為流動相;檢測波長為248nm;流速1.0ml/min;柱溫25℃。

對照品溶液(1)精密稱取肌苷對照品(自制)約17.5mg,置25ml量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為肌苷貯備液,精密量取該溶液5ml置50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即得。

對照品溶液(2)精密稱取二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽對照品(自制)約57.5mg置25ml量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽貯備液,精密量取該溶液5ml置50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即得。

對照品溶液(3)分別精密量取肌苷貯備液及二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽貯備液各5ml置同一50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即得。

供試品溶液取本品適量,精密稱定,加流動相溶解并稀釋制成每1ml含0.3mg的溶液,作為供試品溶液。

測定法分別精密量取供試品溶液及對照品溶液(3)各20ul,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,量取峰面積,按外標法分別計算肌苷與二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽的含量,即得。圖譜為圖7A~圖7B。

實施例1為實施例2-7提供原料。

實施例2

1.處方

2.制備工藝

將原、輔料分別粉碎過120目篩,取處方量原輔料,充分混合均勻。加入粘合劑制成軟材,用20目篩網制粒,60℃通風干燥,16目篩網整粒,用防潮型包衣粉對顆粒進行包衣,鍋溫控制在45-55℃,鍋的轉速控制在40-50rpm,按顆粒增重11%,配成濃度為15%醇溶包衣液,以適當的流速噴液包衣,包衣結束后,晾干,所得的顆粒可直接裝膠囊或裝袋制成顆粒劑,也可加適量潤滑劑壓片。

實施例3

1.處方

2.制備工藝同實施例2。

實施例4

1.處方

2.制備工藝同實施例2。

實施例5

1.處方

2.制備工藝對顆粒包衣,按顆粒增重12%,其它同實施例2。

實施例6

1.處方

2.制備工藝對顆粒包衣,按顆粒增重11%,其它同實施例2。

實施例7

1.處方

2.制備工藝對顆粒包衣,按顆粒增重10%,其它同實施例2。

實施例8成鹽反應比較實驗

為證明乙酸乙酯更適于作為本發明成鹽反應的后處理試劑,做了以下實驗:

在100ml的反應瓶中,加入對乙酰胺基苯甲酸9g,加無水乙醇15ml溶解,分批加入二甲胺基異丙醇6.2g,反應2小時。加一定溶劑析出,冷卻、過濾、洗滌、干燥,得白色結晶性粉末。用乙醇/乙酸乙酯混合溶劑重結晶。稱重,計算收率。結果見下表:

表1成鹽反應試驗結果

由以上結果可知,在成鹽反應中采用乙酸乙酯進行后處理,可顯著提高反應收率。

實施例9包衣用量篩選試驗

選用防潮型包衣粉配制包衣液,使顆粒按不同比例增重,結果表明顆粒增重10~12%時,顆粒外觀較好,色澤均一,含量較穩定。

表2顆粒增重不同比例時顆粒的性狀及含量結果

增重(%) 6 7 9 10 12 15 顆粒外觀 差 差 較好 好 好 較好 含量 98.1 98.5 99.1 99.5 99.8 99.0

通過以下實驗確定在顆粒增重10~12%時包衣是否完全:

將樣品置于相對濕度(RH)90%的環境中(飽和KNO3溶液置于干燥器底部,樣品置具孔隔板上)放置,于25℃下放置10天,于第0、10天取樣,進行增重檢查,結果見表1:

表3不同工藝的膠囊內容物吸濕性比較

結論:通過表3可以看出,顆粒包衣時,控制顆粒增重10%~12%,顆粒包衣完全,防潮效果顯著。

實施例10異丙肌苷口服制劑的檢測

1.檢測指標及方法:

1.1崩解時限

照中國藥典2005年版二部附錄XA崩解時限檢查法檢測。

1.2溶出速率

照中國藥典2005年版附錄XC第二法溶出度測定法檢測。

以水1000ml為溶劑,轉速為每分鐘100轉,依法操作,經5、10、20、30、45分鐘時,取溶液適量,濾過,精密量取續濾液1ml至50ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,做為供試液。另精密稱取異丙肌苷對照品適量,加水使溶解并稀釋制成每1ml中約含異丙肌苷10μg的溶液作為對照品溶液。照紫外分分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄ⅣA)測定,在259nm的波長處測定吸收度。按兩者吸收度的比值計算出溶出量。

1.3.光照試驗

取本品,置于光照箱內,光照強度為4500±500Lx的強度下放置10天,于第0、5、10天取樣檢查,結果與0天樣品比較。

1.4.高溫試驗

取本品,置于60℃的恒溫箱內放置10天,于第0、5、10天取樣檢查,結果與0天樣品比較。

1.5.高濕試驗

取本品,置于RH75%條件下,于室溫放置10天,于第0、5、10天取樣檢查,結果與0天樣品比較。

2實施例2樣品檢測結果

2.1.崩解時間

? 實例1樣品 市售異丙肌苷膠囊 崩解時間(分鐘) 5.3 15.6

2.2.溶出速率

時間(分鐘) 5 10 20 30 45 市售膠囊 42.5 50.8 66.1 84.3 95.8. 實例1樣品 80.4 93.7 97.8 98.9 99.1

2.3.光照試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%) 0 98.6% 5′10〞 0.05 99.5 5 98.7% 5′05〞 0.04 99.8 10 98.1% 6′52〞 0.04 99.2

2.4.高溫試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%) 0 97.2% 5′11〞 0.06 99.4 5 97.9% 5′25〞 0.05 98.7 10 98.5% 5′42〞 0.04 99.1

2.5.高濕試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%) 0 98.5% 5′31〞 0.06 99.6 5 99.0% 5′45〞 0.03 98.9 10 98.1% 6′12〞 0.05 98.1

3實施例3樣品檢測結果

3.1.崩解時間

? 實例2樣品 市售異丙肌苷片 崩解時間(分鐘) 6.4 18.9

3.2.溶出速率

時間(分鐘) 5 10 20 30 45 市售片 45.9 58.7 69.1 88.7 98.6. 實例2樣品 82.7 92.9 98.4 99.1 99.9

3.3.光照試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%)

0 99.6% 6′10〞 0.04 99.7 5 99.7% 7′05〞 0.03 99.6 10 99.1% 7′52〞 0.03 99.3

3.4.高溫試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%) 0 98.2% 6′11〞 0.06 99.3 5 99.9% 5′25〞 0.05 98.9 10 98.9% 5′42〞 0.04 99.0

3.5.高濕試驗:

時間(天) 溶出度 崩解時限 有關物質(%) 含量(%) 0 98.4% 5′31〞 0.06 99.1 5 99.5% 5′45〞 0.03 98.6 10 99.1% 6′12〞 0.05 98.1

對實施例4-7樣品的檢測結果與上述結果相似。

結論:以上檢測結果說明,本品具有快速崩解、溶出、穩定性高的優點。

以上對本發明較佳實施方式的描述并不限制本發明,本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形,只要不脫離本發明的精神,均應屬于本發明所附權利要求的范圍。

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