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一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物.pdf

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一種 預防 治療 腸易激 綜合癥 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201210290272.0

申請日:

20120815

公開號:

CN103585289A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/71,A61K31/7048,A61P1/00,A61K31/045 主分類號: A61K36/71,A61K31/7048,A61P1/00,A61K31/045
申請人: 四川濟生堂藥業有限公司
發明人: 柯瀟,高小平,吳建明
地址: 611930 四川省成都市彭州市天彭鎮繁江北路
優先權: CN201210290272A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210290272.0

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物。該藥物組合物以薄荷醇與芍藥苷提取物,或薄荷醇與芍藥苷為活性成分,加入藥學上可接受的輔料可制成各種劑型的藥物。該藥物組合物有效成分確切,服用劑量小,安全性好,經藥效學試驗證明有確切的解痙、抗炎及止痛作用,對腹瀉性腸易激綜合征具有良好的療效。

權利要求書

1.一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物,其特征在于所述藥物組合物含有芍藥提取物和薄荷醇,其中所述芍藥提取物與薄荷醇的重量配比為2-6:1。2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述芍藥提取物與薄荷醇的重量配比為2:1。3.一種預防或治療腸易激綜合征的藥物組合物,其特征在于所述藥物組合物含有芍藥苷和薄荷醇,其中所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1-3:1-3。4.根據權利要求3所述的藥物組合物,其特征在于所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1-2:1-2。5.根據權利要求4所述的藥物組合物,其特征在于所述芍藥苷與薄荷醇的重量配比為1:1。6.根據權利要求1至5中任意一項所述的藥物組合物,其特征在于所述藥物組合物與藥學上可接受的輔料組成藥物制劑。7.根據權利要求6所述的藥物組合物,其特征在于所述藥物制劑為口服制劑。8.根據權利要求7所述的藥物組合物,其特征在于所述藥物制劑為膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑、散劑、口服液、顆粒劑或蜜丸。9.權利要求1-8所述的藥物組合物,其特征在所述腸易激綜合征為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型或腹痛型腸易激綜合征。10.根據權利要求9所述的藥物組合物,其特征在于所述腸易激綜合征為腹瀉性腸易激綜合征。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥領域,具體涉及一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物。?

背景技術

腸易激綜合癥(irritable?bowel?syndrome,IBS)是一組包括腹痛、腹脹、排便習慣改變和大便性狀異常、粘液便等表現的臨床綜合征,持續存在或反復發作。根據臨床表現,IBS大致可分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型和腹痛型四種,其中腹瀉型約占2/3左右。流行病學調查顯示,全球10%-20%的成人和青少年有IBS癥狀,女性多于男性,男女性別比在1:1~1:2之間[寧麗琴,葉柏,腸易激綜合癥研究進展,現代醫學,2008,36(6):499-452]。?

大量研究表明,IBS的病理生理基礎主要同胃腸動力學異常和內臟高敏感性有關,其中前者最為廣泛,可累及胃、食管、結腸、小腸乃至整個消化道,表現為對各種生理和非生理刺激的反應增強。IBS患者結腸收縮頻繁,收縮幅度和峰電位特別是刺激后峰電位,較健康人明顯增強。同時,便秘型IBS患者胃、小腸、結腸傳輸明顯延遲,腹瀉型IBS患者則明顯加快[賈方圓,腸易激綜合癥發病機制的研究進展,胃腸病學,2011,16(11):686-688]。與此同時,內臟高敏感性也是IBS的重要病理機制。IBS患者對直腸擴張的疼痛閾值較正常人和功能性腹痛綜合征患者明顯下降,而參與痛覺感知的脊髓興奮性明顯增加。直腸擴張后,IBS患者扣帶回膝部的活動明顯增強,提示內臟高敏感廣泛存在于IBS患者中,并發生于腸道、脊髓和中樞神經系統[Coffin?B,Bouhassira?D,Sabate?JM,et?al,Alteration?of?the?spinal?modulation?of?nociceptive?processing?in?patients?with?irritable?bowel?syndrome,Gut,2004,53(10):1465-1470]。此外,IBS還與精神應激、腦-腸軸功能紊亂、免疫系統紊亂、內分泌系統失調等因素有關。?

IBS的治療包括藥物治療、心理治療、行為治療等,目前仍以藥物治療為主,常用藥物包括胃腸動力調節劑、胃腸解痙藥、止瀉藥、抗抑郁藥、腸道菌群調節藥等。隨著對各種神經遞質和受體的更深入的研究,越來越多的靶點明確的藥物不斷涌入研發和使用,如5-羥色胺(5-HT)受體調節劑通過作用于5-HT受體,調節胃腸運動,可以緩解IBS患者的便秘癥狀。鳥苷酸環化酶-C受體激動劑與氯離子通道激動劑通過調節腸道內液體和電解質分泌,增加腸道運動,在改善IBS患者的便秘癥狀同時,可以緩解腹痛癥狀。腸肽激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物、阿片受體激動劑、膽囊收縮素-1(CCK-1)受?體拮抗劑及苯(并)二氮類受體調節劑亦可以緩解腹痛癥狀。然而,單一靶點的藥物通常存在不能同時緩解IBS排便異常和/或腹痛癥狀和/或腸道炎癥的能力。此外,許多化學藥物都存在一定的副作用,例如5-HT3受體拮抗劑Lotronex在美國上市僅僅幾個月,就被撤了下來,其原因就是在FDA公布的該藥副作用報告中稱,有49例服用該藥后引起的局部缺血性腸炎的病例,其中有3個病例已死亡;5-HT4受體部分激動劑替加色羅用于治療便秘型腸易激綜合癥(IBS-C),因具有嚴重的心血管副作用而停用;氯離子通道激動劑Lubiprostone能改善腹痛和腹部不適,但具有惡心、腹瀉和頭痛等不良反應;而CCK受體拮抗劑雖然對于治療IBS具有潛在的作用,但可能存在膽囊停滯和膽石癥等副作用。基于以上原因,充分利用我國豐富的傳統中藥及天然藥物資源,研究出具有多靶點作用,且更加安全,副作用低的藥物就顯得非常重要。?

白術芍藥散又名痛瀉藥方(出自《景岳全書》)對各種腹瀉,尤其是腹瀉型腸易激綜合癥具有良好的療效,其作用機制與降低內臟敏感性、對腸道功能紊亂的雙向調節、對腦-腸軸功能紊亂調控作用有關[鄭禮娟,秦昆明,姚仲青等,白術芍藥散治療腸易激綜合癥的作用機制研究進展,中草藥,2012,43(4):815-819]。CN1660259A公開了一種由薄荷素油同白芍/赤芍(提取物)組成的藥物組合物,用于預防或治療腹瀉型腸易激綜合癥。由于薄荷素油其主要成分為萜烯類,包括(-)-薄荷醇(30%~55%),(-)-薄荷酮(14%~32%),(+)-異薄荷烯酮(1.5%~10%),(-)-乙酸薄荷酯(2.8%~10%),(+)-薄荷呋喃(1.0%~9.0%)和1,8-桉油酚(3.5%~14%);而白芍/赤芍的提取物中主要成分有芍藥甙、芍藥花甙、苯甲酰芍藥甙、氧化芍藥甙、芍藥吉酮以及揮發油、脂肪油、樹脂、糖、淀粉、黏液質等成分,因此該藥物組合物中的藥物活性成分較為復雜,給藥物質量的控制帶來了難度,同時該藥物組合物中存在固體和液體兩種形態的物質,制劑容易結塊、穩定性差。?

目前尚未報道由薄荷醇和芍藥提取物或芍藥苷組成的藥物組合物用于預防或治療腸易激綜合癥。?

發明內容

本發明目的提供一種預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物,該藥物組合物中含有芍藥提取物和薄荷醇,其中所述芍藥提取物同薄荷醇的重量配比為2-6:1;優選所述芍藥提取物同薄荷醇的重量配比為2:1。?

本發明另一方面還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物中含有芍藥苷和薄荷醇,其中所述芍藥苷同薄荷醇的重量配比為1-3:1-3;優選芍藥苷同薄荷醇的重量配比為?1-2:1-2;更優選芍藥苷同薄荷醇的重量配比為1:1。?

本發明所提供的預防或治療腸易激綜合癥的藥物組合物可以和藥學上可接受的輔料制成藥物制劑;該藥物制劑優選為口服制劑,更優選為膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑、散劑、口服液、顆粒劑、蜜丸。?

本發明所提供的藥物組合物可用于預防或治療腸易激綜合癥,所述腸易激綜合癥優選為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型或腹痛型腸易激綜合癥,更優選為腹瀉性腸易激綜合癥。?

本發明分別采用體內、外研究模型,從胃腸動力學角度研究得到的藥物活性成分,再綜合胃腸動力學改善及安全性指標評價藥物組合物的活性。并對活性較高的藥物組合物進行番瀉葉致小鼠腹瀉模型、蓖麻油致小鼠腹瀉模型、角叉菜膠致大鼠足腫脹及復合因素致大鼠腸易激模型的藥效研究。研究結果顯示本發明藥物組合物能有效改善藥物誘導及綜合因素誘導的腹瀉癥狀,在改善胃腸動力學的同時還有效緩減IBS導致的腸道炎癥。?

本發明與現有技術比較其優勢在于:?

1)本發明藥物組合物,療效好、安全性高;?

2)本發明藥物組合物成分簡單,更有利于質量控制,從而保證藥物的療效和安全性。?

3)本發明藥物組合物生產工藝簡單、環保且成本低、適合于工業化大生產。?

4)現有技術(如CN1660259A)中藥物組合物,由于使用液體(薄荷素油)與固體組方,制劑長期存放容易結塊,存在制劑穩定性問題。本發明采用固體與固體作為原料,在減少藥物用量,提高制劑療效的同時,提高了制劑的穩定性,并且所用原料不但可以來自藥物提取物也可以來自市售或自制的芍藥苷,不但來源廣泛而且成本低廉。?

具體實施方式

下面結合具體實施方式,通過藥效學試驗等研究結果對本發明作進一步的詳細描述,但不能理解為對本發明保護內容的進一步限定。?

實施例一??本發明藥物組合物同CN1660259A所述藥物組合物的藥效學對比實驗?

1、實驗材料?

KM小鼠,體重18~22g,普通級;動物許可證編號:SCXK(川)2004-15,由四?川省醫學科學院提供。?

芍藥提取物(按照實施例十三制備)。?

對比處方藥物組:生藥白芍:薄荷素油為130:1,(其中白芍提取工藝按照實施例十三制備白芍提取物);薄荷素油為:批號060113(薄荷醇純度:47.2%,河南許昌華仁制藥有限公司生產)。取上述原料藥(130份白芍制備得到的白芍提取物與1份薄荷素油)經均勻混合后即得。?

含有芍藥提取物與薄荷醇的藥物組合物:按照實施例十四制備。?

薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化產品生產。硫酸阿托品注射液:批號051002,規格0.5mg/支,貴州光正制藥有限責任公司生產;易蒙停:批號051017405,規格2mg/粒,6粒/盒,西安楊森制藥有限公司生產;甲硫酸新斯的明注射液:批號050910,規格1mg/支,10支/盒,上海信誼金朱藥業有限公司生產;吐溫80:批號20060531,規格500ml/瓶,化學純,天津市博迪化工有限公司生產;活性炭粉末:批號20041027,規格500ml/包,分析純,重慶北碚精細化工廠生產;阿拉伯膠:批號0050517,規格250g/瓶,分析純,天津市科密歐化學試劑開發中心生產。?

2、實驗方法?

取體重18~22g的昆明小鼠(KM種小鼠),隨機分為12組,即正常對照組、模型對照組、阿托品組、易蒙停組、芍藥提取物組(按照實施例十三制備)、薄荷醇組、芍藥提取物與薄荷醇6個藥物組合物[其中芍藥提取物(按照實施例十三制備)與薄荷醇的重量比例分別為1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1]組、以及對比處方組,每組12只,雌雄各半。按表1劑量以蒸餾水配制成溶液灌胃給藥(其中阿托品組腹腔注射,10ml/kg),給藥容量為20ml/kg,每天給藥1次,連續7天。末次給藥前將小鼠禁食16小時,給藥1小時(其中阿托品組腹腔注射30分鐘)后除正常對照組外各組小鼠腹腔注射給予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg,20分鐘后各小鼠以20ml/kg給藥容量給予5%的炭末加10%阿拉伯膠的蒸餾水混懸液,再20分鐘后處死小鼠,打開腹腔,剪取上至幽門下至回盲部的腸管,以腸管的總長度為小腸總長度,以幽門至炭末前沿的距離為藥物在小腸內推進的距離,測量炭末推進長度,計算推進率,比較組間差異。?

3、實驗結果?

表1藥物組合物對新斯的明致小鼠小腸功能亢進模型的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。給藥組與對比處方組比較#p<0.05;##p<0.01。?

結果如表1所示,模型組小鼠小腸的炭末推進率與正常組比較明顯增加,具有顯著性差異(p<0.001);與模型組比較,阿托品、易蒙停、芍藥提取物與薄荷醇重量配比為2-6:1的藥物組合物能顯著性抑制炭末推進率,其腸肌推動接近于正常腸肌水平,同時顯著高于對比處方藥物組。?

實施例二??本發明藥物組合物同CN1660259A所述藥物組合物藥效學對比實驗?

1、實驗材料?

KM小鼠,體重18~22g,普通級;動物許可證編號:SCXK(川)2004-15,由四川省醫學科學院提供。?

芍藥苷:批號061026,純度90.5%(參照《中國藥典》2005版“白芍”項下含量測定方法)。制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513,純度99.8%。廣州藥化生產。?

對比處方藥物組:按照實施例一中的對比處方藥物組制備。?

硫酸阿托品注射液:批號051002,規格0.5mg/支,貴州光正制藥有限責任公司生產;易蒙停:批號051017405,規格2mg/粒,6粒/盒,西安楊森制藥有限公司生產;甲硫酸新斯的明注射液:批號050910,規格1mg/支,10支/盒,上海信誼金朱藥業有限公司生產;吐溫80:批號20060531,規格500ml/瓶,化學純,天津市博迪化工有限?公司生產;活性炭粉末:批號20041027,規格500ml/包,分析純,重慶北碚精細化工廠生產;阿拉伯膠:批號0050517,規格250g/瓶,分析純,天津市科密歐化學試劑開發中心生產。?

2、實驗方法?

取體重18~22g的昆明小鼠(KM種小鼠),隨機分為12組,即正常對照組、模型對照組、阿托品組、易蒙停組、薄荷醇組、4個芍藥苷與薄荷醇的藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量比為3:1、2:1、1:1、1:2)以及對比處方藥物組,每組12只,雌雄各半。按表2劑量以蒸餾水配制成溶液灌胃給藥(其中阿托品組腹腔注射,10ml/kg),給藥容量為20ml/kg,每天給藥1次,連續7天。末次給藥前將小鼠禁食16小時,給藥1小時(其中阿托品組腹腔注射30分鐘)后除正常對照組外各組小鼠腹腔注射給予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg,20分鐘后各小鼠以20ml/kg給藥容量給予5%的炭末加10%阿拉伯膠的蒸餾水混懸液,再20分鐘后處死小鼠,打開腹腔,剪取上至幽門下至回盲部的腸管,以腸管的總長度為小腸總長度,以幽門至炭末前沿的距離為藥物在小腸內推進的距離,測量炭末推進長度,計算推進率,比較組間差異。?

3、實驗結果?

表2藥物組合物對新斯的明致小鼠小腸功能亢進模型的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。給藥組與對比處方組比較#p<0.05;##p<0.01。?

結果如表2所示,模型組小鼠小腸的炭末推進率與正常組比較明顯增加,具有極顯著性差異(p<0.001);與模型組比較,阿托品、易蒙停能顯著性抑制炭末推進率;芍藥苷?與薄荷醇配伍的藥物組與模型組比較均有一定程度抑制作用,當芍藥苷的量與薄荷醇的量配比約為1-2:1-2之間時,其腸肌推動接近于正常腸肌水平,同時顯著高于對比處方組,效果尤為明顯,特別當芍藥苷的量與薄荷醇配比為1:1時,效果最優。?

實施例三??本發明藥物組合物與對比處方(CN1660259A)的急性毒性比較?

1、實驗材料?

芍藥提取物:與實施例一中“芍藥提取物”相同。?

薄荷醇:薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化生產。?

芍藥苷:與實施例二中“芍藥苷”相同。?

對比處方藥物組:按照實施例一中的對比處方藥物組制備。?

2、實驗方法?

芍藥提取物與薄荷醇配比為2:1的藥物組合物組LD50值測定:根據預試驗結果,該藥物組的全數致死量(Dm)為10g/kg,零數致死量(Dn)為4g/kg。取50只小鼠隨機分為5組,每組10只,雌雄各半,從最高劑量10g/kg開始以0.8為組距向下再設4個劑量組,即各組劑量分別為10g/kg、8g/kg、6.4g/kg、5.12g/kg、4.09g/kg,觀察2周內各組死亡情況,并采用LD50軟件計算其LD50值并進行治療指數(TI)的計算。?

芍藥苷與薄荷醇配比為1:1、2:1、1:2的藥物組合物組LD50值測定:根據預試驗結果,芍藥苷與薄荷醇配比1:1的藥物組合物組的全數致死量(Dm)為12g/kg,零數致死量(Dn)為5g/kg。取50只小鼠隨機分為5組,每組10只,雌雄各半,從最高劑量12g/kg開始以0.85為組距向下再設4個劑量組,即各組劑量分別為12.0g/kg、9.6g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.91g/kg,觀察各組死亡情況,并采用LD50軟件計算其LD50值;采用上述方法,分別以12.0g/kg、9.6g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.91g/kg劑量給藥,進行芍藥苷與薄荷醇配比2:1和1:2組的LD50值測定。?

對比處方組(生藥白芍:薄荷素油為130:1)LD50值測定:測定方法同芍藥提取物與薄荷醇配比2:1組的測定方法相同。全數致死量(Dm)為12g/kg,零數致死量(Dn)為4g/kg,選擇如下方法進行急性毒性研究:取50只小鼠隨機分為5組,每組10只,雌雄各半,從最高劑量12g/kg開始以0.8為組距向下再設4個劑量組,即各組劑量分別為12g/kg、9.6g/kg、7.7g/kg、6.1g/kg、4.9g/kg,觀察2周內各組死亡情況,并采用LD50軟件計算其LD50值并進行治療指數(TI)的計算。?

治療指數計算公式為:治療指數(TI)=半數致死量(LD50)/半數有效量(ED50)?

以上實驗結果見表3。?

3、實驗結果?

表3本發明藥物組合物與對比處方的LD50值比較?

表3結果顯示:以上藥物灌胃給予小鼠,對比處方LD50值為8.0g/kg,芍藥苷與薄荷醇配比2:1、1:1、1:2的LD50值分別為7.86g/kg、8.87g/kg、4.83g/kg,芍藥提取物與薄荷醇配比2:1的LD50值為6.09,以上數據表明上述藥物毒副作用均較小。由于藥物之間的毒性比較以TI值評價最為準確,從TI上述藥物組合物TI值可以看出,芍藥提取物與薄荷醇2:1的組其TI的絕對數值高于對比處方的TI值;芍藥苷與薄荷醇配比約1-2:1-2時,TI值均高于對比處方,特別當芍藥苷與薄荷醇為1:1時,其TI值最高。以上結果說明芍藥提取物與薄荷醇的組,以及芍藥苷與薄荷醇組成的組,其安全性均優于對比處方,特別當芍藥苷與薄荷醇為1:1時,其安全性最優。?

實施例四、芍藥苷與薄荷醇的藥物組合物對番瀉葉致小鼠腹瀉模型的改善作用?

1、實驗材料?

昆明小鼠(KM種小鼠),體重18~22g,清潔級;動物許可證編號:SCXK(川)2004-15。由四川省醫學科學院提供。?

芍藥苷:批號061026,純度90.5%(制備方法同實施例二所述制備方法);薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化生產;藥物組合物(按照實施例十制備);得舒特,批號:0028;規格:50mg/片,15片/盒;法國蘇威制藥生產。番瀉葉,批號:20070311,購自成都市五塊石中藥材市場。番瀉葉混懸液的制備:將番瀉葉去葉脈后研成細粉,加沸蒸餾水研勻,加入適量Tween-80邊加水邊研磨,配成8%的番瀉葉混懸液。?

2、實驗方法?

取體重18~22g的KM種小鼠,隨機分為6組,即模型組、得舒特組、薄荷醇、芍藥苷、藥物組合物低劑量組、藥物組合物高劑量組,每組12只,雌雄各半。按表4劑量以蒸餾水配制成溶液灌胃給藥,給藥容量為20ml/kg,每天給藥1次,連續9天。末次給藥前?將小鼠禁食16小時,給藥1小時后各組小鼠按體重給灌胃給予10%番瀉葉混懸液10ml/kg,單籠觀察并記錄各小鼠首次排稀便時間及6小時內各小鼠排稀便次數,結果見表5。?

3、實驗結果?

表4芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對番瀉葉致小鼠腹瀉模型的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01。?

表4結果顯示:得舒特組小鼠腹瀉潛伏期與模型組腹瀉潛伏期比較明顯增加,具有極顯著性差異(p<0.01);藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇1:1)高、低劑量均能顯著提高小鼠腹瀉潛伏期(p<0.05或p<0.01);同時,該藥物組合物比單用芍藥苷或薄荷醇的效果更優;說明該藥物組合物能延長腹瀉小鼠潛伏期并減少腹瀉次數,對番瀉葉致小鼠腹瀉模型具有良好的作用。?

實施例五、芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對蓖麻油致小鼠腹瀉模型的改善作用?

1、實驗材料?

KM小鼠,雌雄各半,體重18~22g,清潔級;動物許可證編號:SCXK(川)2004-15;由四川省醫學科學院提供。?

芍藥苷:批號061026,純度90.5%,制備方法同實施例二所述制備方法;薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化生產;藥物組合物,按照實施例十制備;得舒特:批號0028,規格50mg/片,15片/盒,法國蘇威制藥生產;蓖麻油:批號200402011,規格500ml/瓶,化學純,沈陽化學試劑廠生產。?

2、實驗方法?

取體重18~22g的KM種小鼠,隨機分為6組,即模型組、得舒特組、薄荷醇、芍藥苷、藥物組合物低劑量組、藥物組合物高劑量組,雌雄各半。按表5劑量以蒸餾水配制成溶液灌胃給藥,給藥容量為20ml/kg,每天給藥1次,連續9天。末次給藥前將小鼠禁食16小時,給藥1小時后各組小鼠按體重灌胃給予15ml/kg蓖麻油,單籠觀察并記錄各小鼠首次排稀便時間及6小時內各小鼠排稀便次數,結果見表6。?

3、實驗結果?

表5芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對蓖麻油致小鼠腹瀉模型的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01。?

表5結果顯示:得舒特、藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)高、低劑量均能有效延長小鼠腹瀉潛伏期(p<0.05);薄荷醇及芍藥苷組均有一定減少小鼠腹瀉次數作用趨勢,但無統計學差異。上述結果表明芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1的藥物組合物在同等劑量條件下比兩種單獨成分具有更好的抗腹瀉作用。?

實施例六、芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對角叉菜膠致大鼠足腫脹的改善作用?

1、實驗材料?

SD大鼠,雄性,體重180~220g,清潔級;動物許可證編號:SCXK(豫)2005-0001,由鄭州大學實驗動物中心提供。?

芍藥苷:批號061026,純度90.5%,制備方法同實施例二所述制備方法;薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化生產;藥物組合物,按照實施例十制備;吐溫80:批號20060531,規格500ml/瓶,化學純,天津市博迪化工有限公司生產;地塞米松磷酸鈉注射液:批號060207,規格2mg/支,10支/盒,貴州華圣制藥有限公司生產;二甲苯:批號20060530,規格500ml/瓶,分析純,天津科密歐化學試劑有限公司生產;角叉菜膠,批號20040917,規格250g/瓶,分析純,天津市博迪化工有限公司生產。?

2、實驗方法?

取體重180-220g的雄性SD種大鼠,隨機分為6組,即正常對照組、模型組、地塞米松組、芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1的藥物組合物高、低劑量組,每組12只,按照表6中劑量以蒸餾水配制成溶液連續灌胃給藥7天,每天1次,末次給藥后1小時(其中地塞米松組為腹腔注射0.5小時),在大鼠左足趾部皮下注射角叉菜膠致炎,0.1ml/只,用PV-200智能熱板儀(成都泰盟科技有限公司)測量致炎前和致炎后1、2、4小時各組大鼠足趾的體積,以致炎前、后大鼠足趾體積的差值為腫脹度,比較組間差異。?

3、實驗結果?

表6芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01。?

表6結果顯示:地塞米松組、薄荷醇、芍藥苷、藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)高、低劑量組在1h后均能有效抑制角叉菜膠所致大鼠的足腫脹,2h及4h后地塞米松及芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1的藥物組合物的各劑量組均有不同程度抑制腫脹作用(p<0.05或p<0.01);上述結果說明芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1的藥物組合物相比薄荷醇、芍藥苷能更好抑制角叉菜膠致大鼠足腫脹,具有更強的抗炎藥效。?

實施例七、芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對復合因素致大鼠腸易激模型的改善作用?

1、實驗材料?

SD大鼠,雌性,體重180~220g,清潔級;動物許可證編號:SCXK(豫)2005-0001,由鄭州大學實驗動物中心提供。?

芍藥苷:批號061028,純度91%,南京澤朗科技有限公司;薄荷醇:批號060513,純度99.8%,廣州藥化生產;芍藥苷與薄荷醇總量配比為1:1的藥物組合物:按照50%芍藥苷,50%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后即得;吐溫80:批號20060531,規格500ml/瓶,化學純,天津市博迪化工有限公司生產;得舒特:批號0028,規格50mg/片,15片/盒,法國蘇威制藥生產;檸檬酸三鈉:批號20021030,規格500g/瓶,分析純;成都市聯合化工試劑研究所生產;番瀉葉:批號20070311,購自成都市五塊石中藥材市場。?

番瀉葉煎劑的制備:稱取一定量的番瀉葉,第一次加6倍量的水,煮沸10min,第二次加3倍量的水,再煎10min,合并兩次煎液,兩層紗布過濾,水浴濃縮成含量為0.3g(生藥)/ml,冰箱保存,制備樣品4天內使用。?

2、實驗方法?

取體重180-220g的雌性大鼠,隨機分為正常對照組,模型組、得舒特組、薄荷醇、芍藥苷、芍藥苷與薄荷醇1:1高、低劑量組,每組12只。除正常對照組外,各組大鼠分別灌胃給予0.3g/ml番瀉葉煎劑,20ml/kg,每日一次,連續9天。從第10天起,在每日灌服完番瀉葉煎劑后,用醫用膠布將大鼠兩后肢束縛,使之行動不便,煩躁不安,造成一定應激刺激,每次持續2小時,連續7天。從第17天起,在每日灌服完番瀉葉煎劑后將大鼠的兩后肢和兩前肢均束縛,束縛時間為2小時。各組給藥劑量參見表7(以蒸餾水配制成溶液),第10天起灌服完番瀉葉1小時后開始給藥。于首次給予番瀉葉后第10天、22天、29天測定大鼠稀便級數及次數,即給藥前、給藥后12、19天分別測定大鼠稀便級數及次數,比較組間差異,結果見表7。?

3、實驗結果?

表7芍藥苷與薄荷醇藥物組合物對復合因素致大鼠腸易激模型的稀便級數及次數的影響?

注:t檢驗與模型組比較*p<0.05;**p<0.01?

分級標準:以大鼠大便在濾紙上污跡的直徑作為大便的級數:未見明顯污跡為0級;小于1cm為1級,1.0-2.0為2級,依此類推共分為8級。?

表7結果顯示:模型組與正常對照比較,均顯著增加大鼠稀便級數及次數,即復合因素致大鼠腸易激模型成立。得舒特組在藥后12天有一定降低大鼠稀便級數及次數的作用,藥后19天顯著性改善稀便級數及次數。藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)在給藥后12天對大鼠稀便級數影響不明顯,但對稀便次數有顯著改善作用(p<0.05);藥后19天薄荷醇、芍藥苷、藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)?高、低劑量組均能顯著改善稀便級數,同時藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)高劑量組對稀便次數還有明顯改善作用(p<0.05)。以上結果說明藥物組合物(芍藥苷與薄荷醇重量配比為1:1)的藥物組合物對復合因素致大鼠腸易激模型具有顯著改善作用,且藥效作用明顯優于同等劑量的薄荷醇及芍藥苷。?

實施例八:藥物組合物的制備?

芍藥苷:批號061026;純度90.5%;制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513;純度99.8%;廣州藥化生產。?

按照75%芍藥苷,25%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后得藥物組合物。?

實施例九:藥物組合物的制備?

芍藥苷:批號061026;純度90.5%;制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513;純度99.8%;廣州藥化生產。?

按照67%%芍藥苷,33%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后得藥物組合物。?

實施例十:藥物組合物的制備?

芍藥苷:批號061026;純度90.5%;制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513;純度99.8%;廣州藥化生產。?

按照50%芍藥苷,50%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后得藥物組合物。?

實施例十一:藥物組合物的制備?

芍藥苷:批號061026;純度90.5%;制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513;純度99.8%;購買廠家:廣州藥化產品。?

按照33%芍藥苷,67%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后得藥物組合物。?

實施例十二:藥物組合物的制備?

芍藥苷:批號061026;純度90.5%;制備方法:芍藥粉碎后,按加8倍量的水煎煮3次,每次1小時,提取液以D101大孔樹脂吸附,采用50%乙醇洗脫,回收乙醇后濃縮干燥即得提取物,經常壓柱色譜分離得純品芍藥苷。?

薄荷醇:批號060513;純度99.8%;購買廠家:廣州藥化產品。?

按照25%芍藥苷,75%薄荷醇的重量配比取上述原料藥,經均勻混合后得藥物組合物。?

實施例十三芍藥提取物的制備?

8倍量水提白芍2次并將濾液濃縮至相對密度1.15,加入3倍量85%的乙醇溶液,靜置沉淀16小時,過濾,將濾液回收乙醇后濃縮至相對密度1.15,加入等量0.2mol/L的NaHCO3溶液,攪拌使溶解,加入4倍量乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯萃取液,回收乙酸乙酯后干燥,再加入5倍量75%的乙醇溶液使溶解,然后將濾液回收至相對密度1.10,噴霧干燥得赤芍浸膏粉,即芍藥提取物。?

實施例十四藥物組合物的制備?

取實施例十三的芍藥提取物,以及市售的薄荷醇,按重量比例分別為1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1進行均勻混合后得藥物組合物。?

實施例十五:腸溶膠囊的制備?

取實施例十制得藥物組合物,制成顆粒,干燥,加預膠化淀粉、滑石粉適量,混均,裝入腸溶膠囊,制成1000粒。?

實施例十六:顆粒劑的制備?

取實施例八制得藥物組合物,加入蔗糖或糊精,制成顆粒,袋裝封口,為顆粒劑成品。?

實施例十七:片劑的制備?

取實施例十制得藥物組合物,加環糊精包裹薄荷醇,再加入輔料淀粉10%,混勻,制成顆粒,在60℃下干燥1小時,壓片,片重:0.5g/片,包薄膜衣,為腸溶片劑成品。?

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