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用于預防包含抗ERBB3試劑的聯合治療中的毒性藥物間相互作用的方法.pdf

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用于 預防 包含 ERBB3 試劑 聯合 治療 中的 毒性 藥物 相互作用 方法
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摘要
申請專利號:

CN201280022091.8

申請日:

20120504

公開號:

CN103596592A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K39/395,A61K38/16,A61K38/17,A61P35/00 主分類號: A61K39/395,A61K38/16,A61K38/17,A61P35/00
申請人: 梅里麥克制藥股份有限公司
發明人: 艾科斯·齊貝瑞,馬修·大衛·昂桑姆,克萊特·尼伊基扎,維克多·莫尤,威廉姆·庫巴塞克
地址: 美國馬薩諸塞州
優先權: 61/483,195
專利代理機構: 北京市金杜律師事務所 代理人: 陳文平
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280022091.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了用于預防在聯合癌癥治療過程中的毒性藥物間相互作用的方法,所述聯合癌癥治療使用其為抗ErbB3試劑的藥物例如抗ErbB3抗體,連同其為酪氨酸激酶抑制劑的藥物和/或與α-1酸性糖蛋白結合的藥物(例如埃羅替尼)。警告獲得藥物中的任何一種的衛生保健從業者,當共施用其為抗ErbB3試劑的藥物與其為酪氨酸激酶抑制劑的藥物和與α-1酸性糖蛋白結合的藥物中的任一或兩者時,共施用的藥物中的至少一種應使用減少的劑量施用,以預防毒性。在減少的劑量中,與若藥物作為單一治療施用時將施用的劑量相比較,每單位時間施用的藥物量是減少的。減少的劑量可以是例如減少的藥物劑量或減少的藥物給藥頻率或兩者。還提供了在實踐所公開的方法中有用的組合物。

權利要求書

1.一種用于減少有害的藥物間相互作用的危險的方法,所述方法包括給藥物分配者供應酪氨酸激酶抑制劑(TKI),其中所述TKI在包含下述的容器中供應:a)配制用于施用于患者的所述TKI,和b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;其中所述警告指出當所述TKI與ErbB3抑制劑共施用于所述患者時,應考慮所述TKI的劑量減少。2.一種用于減少有害的藥物間相互作用的危險的方法,所述方法包括給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,其中所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:a)配制用于施用于患者的所述ErbB3抑制劑,和b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用于所述患者時,應考慮所述TKI的劑量減少,或者,所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與TKI共施用于所述患者時,應考慮所述ErbB3抑制劑的劑量減少。3.一種用于減少有害的藥物間相互作用的危險的方法,所述方法包括給藥物分配者供應其為α1-酸性糖蛋白結合劑(AAGB)的藥物,其中所述AAGB在包含下述的容器中供應:a)配制用于施用于患者的所述AAGB,和b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;其中所述警告指出當所述AAGB與ErbB3抑制劑共施用于所述患者時,應考慮所述AAGB的劑量減少。4.一種用于減少有害的藥物間相互作用的危險的方法,所述方法包括給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,其中所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:a)配制用于施用于患者的所述ErbB3抑制劑,和b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與其為α1-酸性糖蛋白結合劑(AAGB)的藥物共施用于所述患者時,應考慮所述AAGB的劑量減少,或者,所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與其為AAGB的藥物共施用于所述患者時,應考慮所述ErbB3抑制劑的劑量減少。5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法,其中所述記錄或印刷的警告包含記錄的音頻警告、記錄的視頻警告、以計算機可讀形式記錄的警告或印刷的警告中的一種或多種。6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法,其中所述醫學專業人員是醫生、醫生助手、護士或藥劑師。7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法,其中所述TKI或AAGB是埃羅替尼,并且所述警告還指出建議以25mg或50mg增量的劑量減少。8.根據權利要求1-6中任一項所述的方法,其中所述TKI或AAGB是吉非替尼,并且所述警告還指出建議以125mg或約62mg增量的劑量減少。9.根據權利要求1或3所述的方法,其中所述患者患有對于其指出用TKI或AAGB治療的癌癥。10.根據權利要求2或4所述的方法,其中所述患者患有對于其指出用ErbB3抑制劑治療的癌癥。11.根據權利要求1-6和10中任一項所述的方法,其中所述ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體。12.根據權利要求11所述的方法,其中所述抗ErbB3抗體是具有SEQ?ID?NO:1中所示的重鏈序列和SEQ?ID?NO:2中所示的輕鏈序列的抗體。13.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI);所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述TKI與ErbB3抑制劑共施用時,應考慮所述TKI的劑量修飾。14.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,應考慮所述TKI的劑量修飾。15.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑共施用時,應考慮所述ErbB3抑制劑的劑量修飾。16.根據權利要求13、或權利要求14、或權利要求15所述的包裝,其中所述劑量修飾是劑量減少。17.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI);所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述TKI與ErbB3抑制劑共施用時,所述TKI應以經修飾的劑量施用。18.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,所述TKI應以經修飾的劑量施用。19.一種包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當所述ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,所述ErbB3抑制劑應以經修飾的劑量施用。20.根據權利要求17、或權利要求18、或權利要求19所述的包裝,其中所述經修飾的劑量是減少的劑量。21.一種聯合治療方法,所述治療用于治療患有癌癥的患者,所述聯合治療是抗ErbB3藥物和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物或α1酸性糖蛋白結合(AAGB)藥物兩者的施用,所述方法包括對所述患者施用所述抗ErbB3藥物和所述TKI藥物或所述AAGB藥物兩者,其中1)所述TKI藥物或所述AAGB藥物和2)所述抗ErbB3藥物中的任一或兩者以一種或多種經修飾的劑量施用于所述患者。22.根據權利要求21所述的方法,其中與在此類患者中用所述藥物的單一治療劑量處理相比較,每個經修飾的藥物劑量是減少的劑量。23.根據權利要求22所述的方法,其中所述TKI藥物或所述AAGB藥物以所述減少的劑量施用,并且所述抗ErbB3藥物不以所述減少的劑量施用。24.根據權利要求22所述的方法,其中所述抗ErbB3藥物以所述減少的劑量施用,并且所述TKI藥物或所述AAGB藥物不以所述減少的劑量施用。25.根據權利要求22所述的方法,其中1)所述TKI藥物或所述AAGB藥物和2)所述抗ErbB3藥物各自以減少的劑量施用。26.根據權利要求22-25中任一項所述的方法,其中所述每個減少的劑量的量減少10-75%。27.一種聯合治療方法,所述治療用于治療患有癌癥的患者,所述聯合治療是抗ErbB3藥物和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物或α1酸性糖蛋白結合(AAGB)藥物兩者的施用,所述方法包括對所述患者施用所述抗ErbB3藥物和所述TKI藥物或所述AAGB藥物兩者,其中1)所述TKI藥物或所述AAGB藥物和2)所述抗ErbB3藥物中的任一或兩者以經修飾的給藥頻率施用于所述患者。28.根據權利要求27所述的方法,其中與對于在此類患者中用所述藥物的單一治療處理建議的施用頻率相比較,每個經修飾的施用頻率是減少的頻率。29.根據權利要求28所述的方法,其中所述TKI藥物或所述AAGB藥物以所述減少的頻率施用,并且所述抗ErbB3藥物不以所述減少的頻率施用。30.根據權利要求28所述的方法,其中所述抗ErbB3藥物以所述減少的頻率施用,并且所述TKI藥物或所述AAGB藥物不以所述減少的頻率施用。31.根據權利要求28所述的方法,其中1)所述TKI藥物或所述AAGB藥物和2)所述抗ErbB3藥物各自以減少的頻率施用。32.根據權利要求31所述的方法,其中每個減少的頻率通過使施用間的間隔延長至少一天來獲得。33.根據權利要求21-32中任一項所述的方法,其中所述抗ErbB3藥物顯示出第一血清半衰期;所述TKI藥物或所述AAGB藥物顯示出第二血清半衰期;和所述抗ErbB3藥物對所述患者的施用在施用所述TKI藥物或所述AAGB藥物前1–3個第一血清半衰期內發生;或所述抗ErbB3藥物的施用在施用所述TKI藥物或所述AAGB藥物后1–3個第二血清半衰期內發生。34.根據權利要求21-33中任一項所述的方法,其中所述抗ErbB3藥物是抗ErbB3抗體。35.根據權利要求34所述的方法,其中所述抗ErbB3抗體是具有SEQ?ID?NO:1中所示的重鏈序列和SEQ?ID?NO:2中所示的輕鏈序列的抗體。36.根據權利要求33所述的方法,其中所述抗ErbB3藥物是包含連接至第二抗體的抗ErbB3抗體的雙特異性抗體。37.根據權利要求21-36中任一項所述的方法,其中所述AAGB藥物是堿性化合物。38.根據權利要求21-37中任一項所述的方法,其中所述AAGB藥物是抗癌劑。39.根據權利要求21-38中任一項所述的方法,其中所述TKI藥物是埃羅替尼或吉非替尼。40.根據權利要求34或35所述的方法,其中關于所述抗ErbB3抗體的減少的劑量是用所述抗ErbB3抗體的單一治療劑量的約1/2或約1/4。41.根據權利要求39所述的方法,其中關于埃羅替尼的所述單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的所述減少的劑量是125mg/天或100mg/天。42.根據權利要求39所述的方法,其中關于埃羅替尼的所述單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的所述減少的劑量是75mg/天或50mg/天。43.根據權利要求39所述的方法,其中關于埃羅替尼的所述單一治療劑量是100mg/天,并且關于埃羅替尼的所述減少的劑量是75mg/天或50mg/天或25mg/天。44.根據權利要求39所述的方法,其中關于埃羅替尼的所述單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的所述減少的劑量是100mg/天。45.根據權利要求39所述的方法,其中關于吉非替尼的所述單一治療劑量是250mg/天,并且關于吉非替尼的所述減少的劑量是150mg/天或125mg/天或100mg/天;或約62mg/天或50mg/天。46.根據權利要求21-45中任一項所述的方法,其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、腎癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、前列腺上皮內瘤形成、肉瘤、黑素瘤、頭與頸癌、胰腺癌、膽囊癌、膀胱癌、腦和/或脊髓癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、脾臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌、胃癌和口/咽癌。47.一種用于治療癌癥的包裝制劑,所述包裝制劑包含在藥學可接受的載體中的抗ErbB3藥物和用于依照根據權利要求21-45中任一項所述的方法使用的說明書。48.一種用于治療癌癥的包裝制劑,所述包裝制劑包含在藥學可接受的載體中的抗ErbB3抗體和用于依照根據權利要求21-45中任一項所述的方法使用的說明書。49.根據權利要求21-45中任一項所述的方法,其中所述患者是吸香煙者,并且其中所述患者給予經修飾的劑量的TKI藥物,所述經修飾的劑量高于若相同患者是非吸煙者將給予所述相同患者的所述TKI藥物的經修飾的劑量。50.根據權利要求21-45中任一項所述的方法,其中所述患者是吸煙者,并且所述抗ErbB3藥物的劑量高于若相同患者是非吸煙者將給予所述相同患者的所述抗ErbB3藥物的經修飾的劑量。51.根據權利要求13-20中任一項所述的包裝,其中所述修飾是減少,并且所述警告指出關于其為吸香煙者的患者的減少應是比對于其并非吸香煙者的患者的減少更少數量級的減少。

說明書

相關申請

本申請要求(于2011年5月6日提交)美國臨時申請號:61/483,195的優先權,所述美國臨時申請全文通過引用合并用于任何和所有目的。

背景技術

例如由于受體過表達,通過細胞表面ErbB/HER家族受體介導的過量發信號活性是許多類型的腫瘤細胞的特征。此類過量發信號應理解為促進惡性細胞表型的表達。這個理解已允許開發通過靶向且減少由此類受體介導的發信號活性來治療癌癥的治療性處理。例如,酪氨酸激酶抑制劑(TKI)例如埃羅替尼(例如鹽酸埃羅替尼,)和吉非替尼()特異性抑制表達此類活性的特定ErbB/HER受體(ErbB3不表達酪氨酸激酶活性)的促有絲分裂酪氨酸激酶活性,并且從而對于治療多種癌癥有用。

在不存在施用以治療相同疾病或病癥的其他治療試劑施用的情況下,施用單一藥物以治療疾病或病癥(例如治療性單克隆抗體以治療癌癥)的方法被稱為單一治療。在癌癥的治療中,多數抗癌藥物的共施用(聯合治療)通常提供比單一治療更佳的治療結果。許多藥物已知在兩種藥物共施用時改變其他藥物的生物利用度。例如,特定藥物可改變其他藥物的血漿蛋白質結合程度。如果在患者血流中與血漿蛋白質例如血清白蛋白或α1-酸性糖蛋白(AAG)結合的第一藥物的量是改變的(例如通過與第二藥物的聯合治療),則第一藥物在血流中的生物利用度從而也是改變的。

當第一藥物增加第二藥物的生物利用度時,所得的對第二藥物的增加暴露可以是毒性的。當新藥首次用于聯合治療時,可能觀察到無法預料的、危險的毒性藥物間(drug-drug)相互作用。對于臨床醫生避免引起此類藥物間相互作用(DDI)是重要的,因為所得的毒性可導致顯著的發病率和死亡率。

抗ErbB3試劑(例如抗體)構成新類別的抗癌藥物,其中至少三種目前處于人癌癥患者的臨床試驗中。

因此,需要用于安全施用用于癌癥治療的新聯合治療的方法,所述方法包括抗ErbB3試劑的施用。此類方法包括預防或減少起因于此類聯合治療的毒性且提供其他利益的組合物和方法。

發明內容

提供的是當供應或施用用于聯合治療方法的藥物時,減少有害的藥物間相互作用的危險的方法。這些方法涉及抗ErbB3試劑和并非抗ErbB3試劑的另外治療試劑的組合。在一個實施例中,另外的治療試劑是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)或以足夠的結合親和力與血漿蛋白質α1-酸性糖蛋白結合的藥物(AAG結合劑–下文“AAGB”),使得此類結合可改變藥物在患者血流中的生物利用度。AAG結合藥物也在美國專利號5,750,493中描述。許多TKI是AAGB。因此,埃羅替尼和吉非替尼是TKI和AAGB的(非限制性)例子。已知是AAGB的其他TKI例子包括伊馬替尼和拉帕替尼。

如下文實例中所示,與在接受以相同劑量的作為單一治療的TKI的患者中觀察到的此類體征和/或癥狀的頻率相比較,觀察到對接受其為AAGB(以制造商的推薦劑量)的TKI共施用的患者施用抗ErbB3試劑增加與TKI相關的毒性體征和/或癥狀的觀察頻率。另外觀察到增加抗ErbB3試劑的劑量還增加此類患者中與TKI相關的毒性體征和/或癥狀的觀察頻率。還觀察到在顯示出TKI毒性的此類體征和/或癥狀的許多患者中TKI的血漿水平高于未顯示出此類體征和癥狀的患者的血漿水平。

這些觀察指出抗ErbB3試劑和其為TKI和/或AAGB的藥物的共施用導致可產生毒性體征和癥狀的藥物間相互作用。在一個方面,認為游離AAGB(與血漿蛋白質不結合的)的血漿濃度通過AAGB和抗ErbB3抗體的共施用而增加。在另一個方面,認為TKI的總血漿濃度(例如AUC)通過TKI與抗ErbB3抗體的共施用而增加。

相應地,本文提供了允許此類藥物組合的共施用,同時減少有害的藥物間相互作用的危險的方法和組合物。

本文公開的供應方法包括:

給藥物分配者供應TKI或AAGB,所述TKI或AAGB在包含下述的容器中供應:1)配制用于施用于患者的TKI或AAGB,和2)記錄或印刷的醫學專業人員警告;所述警告指出當TKI或AAGB與ErbB3抑制劑共施用于患者時,應考慮TKI或AAGB的劑量減少。

給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:1)配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑,和2)記錄或印刷的醫學專業人員警告;所述警告指出當ErbB3抑制劑與TKI或AAGB共施用于患者時,應考慮TKI或AAGB的劑量減少。

給藥物分配者供應TKI,所述TKI在包含下述的容器中供應:1)配制用于施用于患者的TKI,和2)記錄或印刷的醫學專業人員警告;所述警告指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用于患者時,應考慮TKI的劑量減少。

給藥物分配者供應其為AAGB的藥物,所述AAGB在包含下述的容器中供應:1)配制用于施用于患者的AAGB,和2)記錄或印刷的醫學專業人員警告;所述警告指出當AAGB與ErbB3抑制劑共施用于患者時,應考慮AAGB的劑量減少。

在4個先前段落中的警告各自的特定實施例中,所述警告指出對于其為吸香煙者的患者的減少應是比對于其并非吸香煙者的患者的減少更少數量級的減少。

給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:1)配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑,和2)記錄或印刷的醫學專業人員警告;所述警告指出當ErbB3抑制劑與其為AAGB的藥物共施用于患者時,應考慮AAGB的劑量減少,或所述警告指出當ErbB3抑制劑與其為AAGB的藥物共施用于患者時,應考慮ErbB3抑制劑的劑量減少。

在優選實施例中,記錄或印刷的警告包含記錄的音頻警告、記錄的視頻警告、以計算機可讀形式記錄的警告、或印刷的文字、印刷的圖片、印刷的條形碼、印刷的QR(快速應答)碼等中的一種或多種。

在其他實施例中:醫學專業人員是醫生、醫生助手、護士、藥劑師或藥房技術員;TKI或AAGB是埃羅替尼或吉非替尼,并且警告還指出建議以50mg增量或25mg增量的劑量減少;TKI或AAGB是埃羅替尼或吉非替尼,并且警告還指出建議以125mg增量或約62mg增量的劑量減少;TKI或AAGB是吉非替尼,并且警告還指出建議由每隔一天而不是每一天施用藥物組成的劑量減少;患者患有對于其指出用AAGB或TKI中的任一或兩者治療的癌癥;并且患者患有對于其指出用ErbB3抑制劑治療的癌癥,并且ErbB3抑制劑是抗ErbB3抗體(例如下文討論的那些中的任何,包括但不限于MM-121或AMG888)。

因此,在一個方面,提供了用于預防毒性DDI的治療方法,所述毒性DDI起因于癌癥患者用抗ErbB3試劑和TKI或AAGB的聯合治療處理,其中第一TKI或AAGB劑量已由TKI或AAGB的制造商推薦用于在不存在共施用抗ErbB3試劑的情況下的TKI或AAGB施用,并且第二TKI或AAGB劑量已由制造商或分配者推薦或建議用于考慮在共施用抗ErbB3試劑的存在下的TKI或AAGB施用,所述第二劑量是與第一劑量相比較,提供減少劑量的TKI或AAGB的減少劑量;該方法包括對癌癥患者共施用TKI和抗ErbB3試劑,其中所述TKI根據減少的劑量施用。

在另一個方面,提供了用于聯合治療的方法,該治療用于治療患有癌癥的患者,該聯合治療是抗ErbB3藥物和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物或α1酸性糖蛋白結合(AAGB)藥物兩者的施用,該方法包括對患者施用抗ErbB3藥物和TKI藥物或AAGB藥物兩者,其中1)TKI藥物或AAGB藥物和2)抗ErbB3藥物中的任一或兩者以經修飾的劑量或經修飾的給藥頻率中的任一或兩者施用于患者。

在多個方面,與對于在此類患者中用藥物的單一治療處理推薦的劑量(即,單一治療劑量)相比較,每個經修飾的藥物劑量可以是減少的劑量。在多個實施例中,TKI藥物或AAGB藥物以減少的劑量施用,并且抗ErbB3藥物不以減少的劑量施用;抗ErbB3藥物以減少的劑量施用,并且TKI藥物或AAGB藥物不以減少的劑量施用;1)TKI藥物或AAGB藥物和2)抗ErbB3藥物各自以減少的劑量施用;每個劑量的量減少10-75%;與對于至少一種藥物建議的給藥頻率相比較,至少一種藥物的給藥頻率是減少的;TKI藥物或AAGB藥物以減少的頻率施用,并且抗ErbB3藥物不以減少的頻率施用;抗ErbB3藥物以減少的頻率施用,并且TKI藥物或AAGB藥物不以減少的頻率施用;1)TKI藥物或AAGB藥物和2)抗ErbB3藥物各自以減少的頻率施用;每個減少的頻率通過使施用間的間隔延長至少一天來獲得;和

抗ErbB3藥物顯示出第一血清半衰期;

TKI藥物或AAGB藥物顯示出第二血清半衰期;和

抗ErbB3藥物對患者的施用在施用TKI藥物或AAGB藥物前1–3個第一血清半衰期內發生;或

抗ErbB3藥物的施用在施用TKI藥物或AAGB藥物后1–3個第二血清半衰期內發生。

在上文公開的方法各自的一個實施例中,減少劑量包括減少在每個劑量中施用的AAGB或TKI量(即,每當施用AAGB或TKI時)。在這個實施例中,與第一劑量的每個劑量相比較,每個劑量可減少1/10、1/8、1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、2/3或3/4,或約10、25、50、100、150、200、250、300、400、425、500或750mg。在上文公開的方法各自的另一個實施例中,減少劑量包括減少AAGB或TKI劑量的施用頻率。在上文公開的方法各自的進一步實施例中,減少劑量包括減少AAGB或TKI的每個劑量的量和施用頻率。

在上文公開的方法各自的非限制性實施例中,當ErbB3與神經生長因子(heregulin)(例如在體外)接觸時,抗ErbB3試劑抑制ErbB3的磷酸化。在其他非限制性實施例中,抗ErbB3試劑是TKI,例如拉帕替尼。在其他非限制性實施例中,抗ErbB3試劑是單特異性抗ErbB3抗體。在一個此類實施例中,抗ErbB3試劑是如美國專利號7,846,440中描述(作為“Ab#6”)的單克隆抗ErbB3抗體MM-121,或與MM-121競爭結合ErbB3的抗體。在另一個此類實施例中,抗ErbB3試劑是美國專利號7,846,440中所述的其他抗ErbB3抗體中的任何,例如Ab#3、Ab#14、Ab#17或Ab#19,或與Ab#3、Ab#14、Ab#17或Ab#19競爭結合ErbB3的抗體。可依照本文公開的方法施用的抗ErbB3抗體的另外例子包括美國專利和專利公開號7,285,649;20100310557;和20100255010中公開的抗體,以及兩者均在例如美國公開號20040197332中描述的抗體1B4C3和2D1D12(U3Pharma?AG),美國專利號7,705,130中公開的抗ErbB3抗體包括但不限于稱為AMG888(U3-1287--U3Pharma?AG和Amgen)的抗ErbB3抗體和美國專利號5,968,511中描述的單克隆抗體(包括其人源化形式)例如8B8。其他此類例子包括抗ErbB3抗體,其為多特異性抗體且包含連接至至少第二抗體的抗ErbB3抗體。例如,此類多特異性抗體可以是雙特異性抗體,例如包含連接至第二抗體的抗ErbB3抗體的抗體,例如抗IGFR1抗體。在一個實施例中,雙特異性抗體包含連接至抗ErbB2抗體的抗ErbB3抗體,如國際專利申請號:PCT/US2009/040259(作為WO2009/126920公開)中描述的(例如作為“B2B3-1”或B2B3-2)。其他合適的雙特異性抗ErbB3試劑也公開于本文中。單特異性抗ErbB3抗體可以治療有效劑量例如單一治療劑量施用。

在上述組合方法的其他實施例中,TKI或AAGB是埃羅替尼或吉非替尼,AAGB是堿性化合物,AAGB是抗癌藥物,關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是100mg/天;或關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是125mg/天;或關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是75mg/天;或關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是50mg/天;或關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是25mg/天;或關于埃羅替尼的單一治療劑量是100mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是75mg/天,或關于埃羅替尼的單一治療劑量是100mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是50mg/天;關于埃羅替尼的單一治療劑量是100mg/天,并且關于埃羅替尼的減少的劑量是25mg/天;或關于吉非替尼的單一治療劑量是250mg/天,并且關于吉非替尼的減少的劑量是150mg/天或125mg/天或100mg/天或約62mg/天或50mg/天;或關于吉非替尼的單一治療劑量是250mg/天,并且關于吉非替尼的減少的劑量是250mg/每隔一天。

在上述組合方法的另外一個實施例中,關于抗ErbB3抗體的減少的劑量是抗ErbB3抗體的單一治療劑量的約1/2或約1/4。

上文公開的方法可就對通過抗ErbB3試劑的治療敏感的任何癌癥的治療而言使用。待治療的癌癥類型的非限制性例子包括乳腺、卵巢、腎、肺、前列腺、前列腺上皮內瘤形成、頭與頸、腦、脊髓、肝、骨、皮膚(例如黑素瘤)、脾、睪丸、膀胱和甲狀腺、胃腸系統(例如結腸、直腸、胰腺、膽囊、胃和食道,連同結腸直腸癌和口/咽癌)癌癥,以及肉瘤例如透明細胞肉瘤或卡波濟氏肉瘤。

對于上述方法中的任何,對于抗ErbB3試劑和TKI或AAGB可同時施用。作為另外一種選擇,可最初施用抗ErbB3試劑,隨后為TKI或AAGB,或可最初施用抗TKI或AAGB,隨后為抗ErbB3試劑。兩種藥物在足夠的時間段內施用,使得患者同時暴露于兩種試劑的治療有效性一段時間。例如,在一個實施例中,TKI或AAGB在抗ErbB3試劑施用后1-3周內施用。在另一個實施例中,抗ErbB3試劑在TKI或AAGB試劑施用后2-3天內施用。在上述方法的其他實施例中,抗ErbB3試劑顯示出第一血清半衰期,TKI或AAGB顯示出第二血清半衰期,并且抗ErbB3試劑對患者的施用在施用TKI或AAGB前1、2或3個第一血清半衰期內發生,或抗ErbB3試劑的施用在施用TKI或AAGB后1、2或3個第二血清半衰期內發生。

對于上述方法中的任何,其中患者是吸香煙者,并且其中患者給予減少劑量的TKI藥物或ErbB3抑制劑,減少小于若患者是非吸煙者將給予相同患者的減少劑量的TKI藥物或ErbB3抑制劑。

在一個實施例中,AAGB是TKI例如埃羅替尼或吉非替尼。在另一個實施例中,AAGB是堿性藥物或中性親脂藥物或抗癌劑。

在另一個方面,提供了用于治療癌癥的包裝制劑。包裝制劑包含在容器中的藥物,其中所述藥物是配制用于施用于患者(例如在藥學可接受的載體中配制)的TKI或AAGB或抗ErbB3試劑(例如ErbB3抑制劑,例如抗ErbB3抗體),并且該包裝還包含如上所述的記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告。例如,藥物可以是TKI,并且警告可指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用時,應考慮TKI的劑量修飾;藥物可以是ErbB3抑制劑,并且警告可指出當ErbB3抑制劑與TKI共施用時,應考慮TKI的劑量修飾;或藥物可以是ErbB3抑制劑,并且警告可指出當ErbB3抑制劑與TKI共施用時,應考慮ErbB3抑制劑的劑量修飾。優選地,劑量修飾是劑量減少(與用于單一治療的劑量相比較)。在其他實施例中,藥物可以是TKI,并且警告可指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用時,TKI應以經修飾的劑量施用;藥物可以是ErbB3抑制劑,并且警告可指出當ErbB3抑制劑與TKI共施用時,TKI應以經修飾的劑量施用;或藥物可以是ErbB3抑制劑,并且警告可指出當ErbB3抑制劑與TKI共施用時,ErbB3抑制劑應以經修飾的劑量施用。優選地,經修飾的劑量是減少的劑量(與用于單一治療的劑量相比較)。

在另一個方面,提供了用于治療癌癥的包裝制劑。包裝制劑包含在藥學可接受的載體中的TKI或AAGB或抗ErbB3藥物(例如抗ErbB3抗體),并且該包裝還包含用于依照上文描述的組合方法(共施用抗ErbB3試劑與TKI或AAGB)使用的說明書。

具體實施方式

本文提供的是用于治療患者中的癌癥的聯合治療的方法。在這些方法中,癌癥患者用抗ErbB3試劑和埃羅替尼或另一種AAGB治療。在這些聯合治療方法中,與埃羅替尼或其他AAGB單獨使用時的治療有效劑量相比較,關于埃羅替尼或其他AAGB的劑量是減少的。

這些方法至少部分基于下述發現:當抗ErbB3試劑(例如抗ErbB3抗體)與埃羅替尼共施用時,當抗ErbB3試劑的濃度增加時,埃羅替尼的血漿濃度增加(參見實例1)。

定義:

術語“聯合治療”、“共施用”和“共施用的”指同時或在時間段內對患者施用至少兩種治療試劑,在第二施用的治療試劑施用時,在所述時間段內第一施用的治療試劑的效應在患者中仍是有效的。

術語“單一治療”指在不存在施用以治療相同疾病或病癥的其他治療試劑的共施用的情況下,施用單一藥物以治療疾病或病癥。

術語“治療試劑”或“藥物”意欲包含具有下述能力的任何和所有化合物:減少或抑制疾病或病癥癥狀的嚴重性,或增加疾病或病癥中的無癥狀或癥狀減少時期的頻率和/或持續時間,或抑制或預防由于疾病或病癥折磨的損害或殘廢,或抑制或延遲疾病或病癥的進展,或抑制或延遲疾病或病癥的發作,或抑制或預防傳染病或病癥中的感染。治療試劑的非限制性例子包括小(即,小于約700道爾頓)有機分子、單克隆抗體、雙特異性抗體、重組改造的生物制品、RNAi化合物等。

“AAGB”是對于人血漿蛋白質α-1酸性糖蛋白(AAG)顯示出足夠結合親和力的藥物,使得此類結合可改變藥物在患者中的生物利用度。術語“α1-酸性糖蛋白”(也稱為AAG、AGP或血清類粘蛋白)意欲包含這種血漿蛋白質的所有遺傳變體,包括A變體和F1/S變體。AAG的變體和與之結合的藥物已在本領域中得到描述。

TKI是小分子(即,小于約700道爾頓)酪氨酸激酶抑制劑。TKI包括例如阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡紐替尼、西地尼布、克里唑蒂尼、虎刺醛、達沙替尼、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來他替尼、來那替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、培利替尼、瑞格非尼、魯索利替尼、司馬沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布、托法替尼、UCN-01、凡德他尼和瓦他拉尼。

術語“抗ErbB3試劑”指與ErbB3結合或與ErbB3特異性配體結合或阻斷ErbB3的表達,且從而抑制由ErbB3介導的細胞發信號活性的任何治療試劑。抗ErbB3試劑類型的非限制性例子包括抗體、雙特異性抗體、配體類似物、可溶形式的ErbB3或ErbB3胞外域、ErbB3特異性RNAi分子和相似的生物試劑、以及特定酪氨酸激酶抑制劑。

術語“抗ErbB3試劑”、“抗ErbB3藥物”和“ErbB3抑制劑”在本文中可互換使用。

術語“抗體”包括全抗體及其任何抗原結合片段(即“抗原結合部分”,例如Fab)或單鏈(例如scFv),以及雙特異性抗體和相似改造的變體,前提是它們保留抗體的結合特異性。

“抗ErbB3抗體”是與ErbB3的胞外域免疫特異性結合的抗體。此類與ErbB3的結合一般顯示出50nM或更少的Kd(即對應于Kd值50nM的結合親和力,或如由更低的Kd值指出的更高結合親和力),例如如通過表面等離子體共振測定或細胞結合測定測量的。在一個方面,抗ErbB3抗體抑制EGF樣配體介導的ErbB3磷酸化和/或抑制活細胞中的ErbB2/ErbB3復合物形成。EGF樣配體包括下述各種形式中的任何:神經生長因子、EGF、TGFα、B細胞生長因子、肝素結合表皮生長因子、雙調素、epigen、表皮調節素和雙調蛋白。

如本文使用的術語“雙特異性”指包含兩個抗原結合位點的蛋白質,第一結合位點顯示出與第一抗原或表位的免疫特異性結合,并且第二結合位點顯示出不同于第一的與第二抗原或表位的免疫特異性結合。

術語“劑量”指以固定數量/單位時間(例如每小時、每天、每周、每月等)對受試者施用藥物的參數,此類參數包括每個劑量的大小(其可作為單位施用;例如立刻經口服用或作為快速灌注劑注射;或連續地;例如作為經過數分鐘或小時時期的靜脈內輸注)和分開劑量的施用頻率。

術語“劑量”指在單次施用中給予的藥物量。

術語“治療有效劑量”指已顯示成功實現所需治療結果或效應的劑量。例如,治療有效劑量可以是對于試劑在單一治療(試劑單獨的施用,不與一種或多種另外試劑組合)中使用推薦的劑量,以實現所需治療結果或效應。

術語“減少的劑量”指與另一個劑量相比較(例如與對于單一治療的治療有效劑量相比較),其中一種或多種劑量參數已減少(例如至少一個劑量的大小已降低或施用頻率已減少)的劑量。

術語“治療”、“處理”和“療法”指本文描述的治療或預防措施。“治療”方法采用對受試者例如具有癌癥的受試者施用一種或多種藥物,以便預防、治愈、延遲、減少受試者中的一種或多種癌癥癥狀的嚴重性,或改善受試者中的一種或多種癌癥癥狀,例如以抑制癌細胞的生長或分裂,或抑制受試者中的癌細胞移動(趨性)、轉移或侵入性。

術語“推薦的”一般意指如通過制造商告知的。特別地,推薦的指由對于所討論藥物的開處方信息包含的劑量和給藥頻率說明和建議中的任何的教導。

關于前述的另外方面和本公開內容的多個另外方面在不應解釋為限制性的下述小節中更詳細地描述。

連同許多其他藥物,特定TKI已知與血漿α1-酸性糖蛋白(AAG)結合。此類結合通過減少血液中的游離藥物量來減少藥物生物利用度,所述游離藥物可與細胞相互作用(例如進入)。在臨床使用中的所有TKI(例如埃羅替尼、達沙替尼、阿法替尼、吉非替尼、伊馬替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、尼洛替尼和索拉非尼)顯示出高血漿蛋白質結合,并且至少埃羅替尼、拉帕替尼、伊馬替尼和吉非替尼已報道顯示出可改變其生物利用度的與AAG的顯著結合,并且因此是AAGB。

I.聯合治療

抗ErbB3試劑改變共施用的AAGB或TKI的藥物代謝動力學的能力可通過測量血清藥物水平且計算藥物代謝動力學參數進行評估。本文提及的藥物代謝動力學參數(例如實例1)描述了藥物隨著時間過去的體內特征。這些包括血漿濃度(C),以及Cmax、Tmax和AUC。術語“Cmax”指在施用后的濃度最高點或峰濃度時測量的活性劑血漿濃度。術語“Tmax”指從藥物施用直到達到Cmax的時間。術語“AUC”指測量的活性劑血漿濃度與從一個時間點到另一個時間點測量的時間相比較的圖表的曲線下面積。例如,AUC0-t是血漿濃度與從時間0到時間t的時間相比較的曲線下面積,其中時間0是藥物最初施用的時間。時間t可以是對于個別藥物具有可測量的血漿濃度的末個時間點。

考慮到抗ErbB3試劑的施用改變共施用的AAGB或TKI的AUC,在公開的方法中,與在施用AAGB而不含抗ErbB3試劑的共施用時將使用的劑量相比較,AAGB的劑量是減少的。相應地,在一個方面,提供了用抗ErbB3試劑和與α1-酸性糖蛋白(AAG)結合的藥物用于治療癌癥患者的聯合治療的方法,該方法包括:

a)施用抗ErbB3試劑;

b)測定對于AAGB施用的單一治療劑量;

c)當與抗ErbB3試劑共施用時,測定對于AAGB施用的共施用劑量,所述共施用劑量是與單一治療劑量相比較的減少的劑量;和

d)對癌癥患者共施用抗ErbB3試劑和AAGB,其中AAGB根據共施用劑量進行施用。

在一個實施例中,共施用劑量包括減少AAGB的劑量。即,減少包括減少AAGB劑量中的至少一個的大小。在多個實施例中,與在不存在抗ErbB3試劑的共施用的情況下(例如,作為單一治療)施用AAGB時將施用的給藥方案相比較,劑量減少10-75%、20-60%或10-50%。

在另一個實施例中,減少劑量包括減少給藥頻率。即,減少包括減少每單位時間(例如每天、每兩天、每周)施用的劑量數目。對于聯合治療減少給藥頻率的非限制性例子包括與每天單一治療施用相比較,每兩天或每三天施用試劑,或與每天兩次或三次單一治療施用相比較,每天施用試劑一次,或與每周兩次單一治療施用相比較,每周施用試劑一次。

在另外一個實施例中,減少劑量包括減少劑量和給藥頻率。即,減少可包括減少劑量的大小和每單位時間施用的劑量數目。

在另外一個實施例中,兩種試劑的共施用時機基于兩種試劑的血清半衰期進行測定。例如,在一個實施例中,抗ErbB3試劑顯示出第一血清半衰期,AAGB顯示出第二血清半衰期,并且抗ErbB3試劑對患者的施用在施用AAGB前1–3個第一血清半衰期內發生,或抗ErbB3試劑施用在施用AAGB后1–3個第二血清半衰期內發生。

關于抗ErbB3試劑和AAGB的共施用時機,關鍵因素是抗ErbB3試劑的體內活性(例如血漿濃度)仍足夠高以影響共施用的AAGB的藥物代謝動力學,使得向下調整試劑中的一種或兩種的劑量以補償這種對AAGB的藥物代謝動力學的作用。

實例1提供了關于每周靜脈內施用一次的6mg/kg和12mg/kg的抗ErbB3試劑(抗ErbB3抗體)非限制性示例性劑量。因此,在一個實施例中,單一治療劑量是12mg/kg/周,并且減少的劑量是單一治療劑量的1/2或1/4,即減少的劑量是6mg/kg/周或3mg/kg/周;在另一個方面,單一治療劑量是6mg/kg/周,并且減少的劑量是單一治療劑量的1/2或1/4,即減少的劑量是3mg/kg/周或1.5mg/kg/周。在另一個方面,單一治療劑量是12mg/kg/周或6mg/kg/周,并且減少的劑量是單一治療劑量的1/2,或減少的劑量是單一治療劑量的1/4,即減少的劑量是12mg/kg/每兩周或6mg/kg/每兩周,或減少的劑量是12mg/kg/每四周或6mg/kg/每四周。實例2、3和4提供了關于與TKI或AAGB例如埃羅替尼或吉非替尼組合的抗ErbB3抗體的示例性聯合給藥方案。在一個實施例中,抗ErbB3抗體以單一治療劑量使用,并且關于TKI或AAGB的劑量由其單一治療劑量減少。例如,當與抗ErbB3抗體組合使用時,150mg/天的埃羅替尼單一治療劑量減少為100mg/天,或當與抗ErbB3抗體組合使用時,250mg/天的吉非替尼單一治療劑量減少為125mg/天,或當與抗ErbB3抗體組合使用時,250mg/天的吉非替尼單一治療劑量減少為250mg/48小時。在另一個實施例中,在聯合給藥方案中維持推薦的TKI單一治療劑量,例如對于埃羅替尼150mg/天或對于吉非替尼250mg/天,并且抗ErbB3抗體的劑量由其單一治療劑量減少。例如,與單一治療劑量相比較,抗ErbB3抗體的單一治療劑量可減少例如10-75%,例如10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%或75%,使得例如當抗ErbB3抗體的單一治療劑量是12mg/kg/天時,減少的劑量可以是約11mg/kg/天、約9.5mg/kg/天、9mg/kg/天、約8.5mg/kg/天、約7mg/kg/天、6mg/kg/天、約5mg/kg/天、約3.5mg/kg/天或3mg/kg/天。

基于本文提供的指導以及關于抗ErbB3試劑(例如抗ErbB3抗體)的單一治療劑量和關于與AAG結合的藥物(例如埃羅替尼或吉非替尼)的單一治療劑量,其他合適的減少的劑量對于普通技術人員將是顯而易見的。

在特定實施例中,如果患者是吸香煙者,則作出更多的劑量調整。特別地,在吸煙者中選擇用于在具有抗ErbB3試劑的聯合治療中使用的TKI劑量,所述TKI劑量高于對于其為非吸煙者的患者將選擇用于在具有抗ErbB3試劑的聯合治療中使用的劑量。例如,在非吸煙者中用于在具有抗ErbB3試劑的聯合治療中使用的埃羅替尼的50mg/天劑量將增加至例如在吸香煙的患者中的75或100或125或150mg/kg。在另一個實施例中,接受TKI和抗ErbB3試劑的聯合治療的其為吸香煙者的患者被給予高于(例如高約25%、約50%、約75%或約100%)將給予其為非吸煙者的患者的抗ErbB3試劑劑量。在一個實施例中,抗ErbB3試劑的單一治療劑量在用于其為吸香煙者的患者的聯合治療中使用,依照本文的教導,所述患者否則將接受低于單一治療劑量的抗ErbB3試劑劑量。

II.抗ErbB3試劑

在本文公開的聯合治療方法中,將抗ErbB3試劑施用于患者。優選的抗ErbB3試劑是抗ErbB3抗體,包括單克隆抗體、重組抗體、人抗體、人源化抗體和嵌合抗體,以及其抗原結合片段。

在優選實施例中,抗ErbB3抗體包含MM-121,其為目前經歷II期臨床試驗的人抗ErbB3抗體。MM-121和相關的人抗ErbB3抗體在美國專利號7,846,440,美國專利申請公開號U.S.20090291085、U.S.20100056761和U.S.20100266584以及PCT公開號WO2008/100624中詳細描述。在一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs1和2中所示的氨基酸序列的VH和/或VL區。在另一個實施例中,抗體包括包含SEQ?ID?NO:3(CDRH1)、SEQ?ID?NO:4(CDRH2)和SEQ?ID?NO:5(CDRH3)中所示的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列,和/或包含SEQ?ID?NO:6(CDRL1)、SEQ?ID?NO:7(CDRL2)和SEQ?ID?NO:8(CDRL3)中所示的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。在另一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs9和10中所示的氨基酸序列的重和輕鏈。

在另一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs11和12中所示的氨基酸序列的VH和/或VL區。在另一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs19和20中所示的氨基酸序列的VH和/或VL區。在另一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs27和28中所示的氨基酸序列的VH和/或VL區。在另一個實施例中,抗體包含分別包含SEQ?ID?NOs35和36中所示的氨基酸序列的VH和/或VL區。

抗ErbB3抗體及其人源化或人形式的其他例子包括抗體1B4C3(目錄#sc-23865,Santa?Cruz?Biotechnology)和2D1D12(U3Pharma?AG),這兩者都在例如美國專利公開號20040197332中描述,并且通過雜交瘤細胞系DSM?ACC2527或DSM?ACC2517(保藏于DSMZ)產生,AV-203(PCT公開號WO2011/136911中的SEQ?ID?NO:190(重鏈)和SEQ?ID?NO:206(輕鏈),Aveo?Pharmaceuticals);8B8(通過雜交瘤#HB-12070TM產生,并且在美國專利號5,968,511和PCT公開號WO1997/035885中描述);美國專利號7,846,440中描述的抗體;單克隆抗體Mab205.10.2(美國專利公開號20110171222中的SEQ?ID?NO:8(重鏈)和SEQ?ID?NO:10(輕鏈),Roche?Glycart);美國專利公開號20100310557(Trellis?Biosciences)中描述的鼠抗ErbB3抗體或雙特異性抗ErbB3/抗EGFR抗體(例如PCT公開號WO2010/108127中的SEQ?ID?NO:14(重鏈)和SEQ?ID?NO:13(輕鏈),Genentech)。

在另一個實施例中,抗ErbB3抗體是包含連接至第二抗體的抗ErbB3抗體的雙特異性抗體(例如融合蛋白)。在一個實施例中,雙特異性抗體包含連接至抗ErbB2抗體的抗ErbB3抗體。此類雙特異性抗體的優選例子是如PCT/US2009/040259中所述的B2B3-1。B2B3-1的抗體組分還在美國專利號7,332,580以及PCT申請PCT/US2006/023479(作為WO2007/084181公開)和PCT申請PCT/US2007/024287(作為WO2008/140493公開)中描述。

在另一個優選實施例中,抗ErbB3試劑是包含連接至抗IGF1R抗體的抗ErbB3抗體的雙特異性抗體。此類雙特異性抗體還在共同未決的PCT申請號PCT/US2010/052712(作為WO2011/047180公開)和共同未決的PCT申請號PCT/US2012/034244中描述。

在其他實施例中,抗ErbB3試劑是包含第一抗體和第二抗體的雙特異性抗體,所述第一抗體特異性結合ErbB3,所述第二抗體特異性結合選自下述的蛋白質:胰島素樣生長因子2受體(IGF2R)、胰島素樣生長因子(IGF)、間充質上皮轉化因子受體(c-met)、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子(EGF)、神經生長因子、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TNF-β、葉酸鹽受體(FOLR)、葉酸鹽、轉鐵蛋白受體(TfR)、間皮素、Fc受體、c-kit受體、c-kit、α4整聯蛋白、P-選擇素、1-磷酸-鞘氨醇受體-1(S1PR)、透明質酸鹽受體、白細胞功能抗原-1(LFA-1)、CD4、CD11、CD18、CD20、CD25、CD27、CD52、CD70、CD80、CD85、CD95(Fas受體)、CD106(血管細胞粘附分子1(VCAM1)、CD166(活化白細胞細胞粘附分子(ALCAM))、CD178(Fas配體)、CD253(TNF相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL))、ICOS配體、CCR2、CXCR3、CCR5、CXCL12(間質細胞衍生因子1(SDF-1))、白細胞介素1(IL-1)、CTLA-4、受體α和β、MART-1、gp100、MAGE-1、促紅細胞生成素(Eph)受體、粘膜定居因子細胞粘附分子1(MAdCAM-1)、癌胚抗原(CEA)、LewisY、MUC-1、上皮細胞粘附分子(EpCAM)、癌抗原125(CA125)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、TAG-72抗原及其片段。

包含特異性結合ErbB3的第一抗體和特異性結合另一蛋白的第二抗體的多種雙特異性抗體在PCT公開號WO2005/117973和WO2006/091209以及美國專利號8,124,085和美國專利公開號20090246206中詳細描述。包含特異性結合ErbB3的第一抗體和特異性結合另一蛋白的第二抗體的多種雙特異性抗體在美國專利申請號20110059076以及PCT申請號WO2009/126920和WO2010/059315中詳細描述,其中所述兩種抗體通過經修飾的人血清白蛋白接頭連接。

在另外一個實施例中,抗ErbB3試劑可包含兩種或更多種抗ErbB3抗體,其各自與ErbB3上的不同表位結合。優選地,抗ErbB3試劑包含兩種或三種不同的抗ErbB3抗體,其各自與ErbB3上的不同表位結合。

在另外一個實施例中,抗ErbB3試劑包含能夠結合ErbB3配體(例如神經生長因子)的可溶性ErbB3受體,或可溶性ErbB2/ErbB3受體復合物。天然存在的可溶性分泌形式的ErbB3已得到描述(p85-可溶性ErbB3或sErbB3。其他可溶形式的ErbB3也已得到描述,參見美國專利號7,884,194,并且可通過標準重組DNA改造方法經由去除ErbB3的跨膜和細胞內結構域進行制備。在一個實施例中,其為可溶形式的ErbB3的抗ErbB3試劑包含融合蛋白,例如免疫球蛋白(Ig)融合物,其中Ig恒定結構域連接至可溶形式的ErbB3的C末端(ErbB3-Ig融合蛋白)。此類Ig融合蛋白的結構和制備是本領域眾所周知的(參見例如,美國專利號5,116。)。

III.與AAG結合的治療試劑

在公開的聯合治療方法的一個實施例中,將與α1-酸性糖蛋白(AAG)結合的治療試劑施用于患者。AAG是已知結合廣泛多樣的藥物且是影響藥物作用、分布和效力的主要決定簇之一的血漿蛋白質。一般地,能夠結合AAG的藥物是堿性化合物。相應地,在一個實施例中,AAGB是堿性化合物。

在另一個實施例中,AAGB是蛋白質激酶抑制劑。與AAG結合的一種蛋白質激酶抑制劑是埃羅替尼。已知與AAG結合的其他蛋白質酪氨酸激酶抑制劑包括伊馬替尼。在另一個實施例中,AAGB是抗癌劑。在一個實施例中,抗癌劑是埃羅替尼。已知與AAG結合的其他抗癌劑的非限制性例子包括埃羅替尼、拉帕替尼、伊馬替尼、吉非替尼、白蛋白結合紫杉醇和多西他賽。

已證實與AAG結合的其他藥物的非限制性例子包括抗精神病劑,例如氯丙嗪、氯哌啶醇、利培酮、瑞莫必利、硫利達嗪和卡馬西平;三環抗抑郁藥例如丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明、去甲氯丙咪嗪、曲米帕明和阿米替林;β阻斷劑例如普萘洛爾和氧烯洛爾;鈣通道阻斷劑例如維拉帕米、達羅地平、伊拉地平、尼卡地平和氨氯地平;抗心律不齊藥例如普羅帕酮、阿普林定和奎尼丁;以及乙氨酚;辣椒辣素;德倫環烷;雙香豆素;雙嘧達莫;丙吡胺;丙吡胺;異煙肼;左司莫地爾;利多卡因(利諾卡因);馬普替林;美沙酮;米非司酮;苯巴比妥;苯妥英;孕酮;吡嗪酰胺;利福平;司莫地爾;茶堿;丙戊酸;萬古霉素;和希美加群。

此外,許多抗病毒劑例如抗逆轉錄病毒試劑已知是AAGB,這些包括例如抗HIV蛋白酶抑制劑,包括利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋、奈非那韋、地瑞那韋和安普那韋。參見例如,美國專利號5,750,493。

藥物與AAG結合的能力可通過本領域已知的任何方法進行測定,所述方法包括常規方法例如平衡透析和超濾。

IV.癌癥治療

本文公開的聯合治療方法對于癌癥治療有用。該方法可用于治療基本上其中靶向ErbB3將是有利的任何類型的癌癥(例如表達或過表達ErbB3的腫瘤)。待治療的癌癥類型的非限制性例子包括乳腺癌、卵巢癌、腎癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、前列腺上皮內瘤形成、肉瘤、黑素瘤、頭與頸癌、胰腺癌、膽囊癌、膀胱癌、腦和/或脊髓癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、脾臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌、胃癌和口/咽癌。

在一個實施例中,癌癥是乳腺癌。可治療的乳腺癌類型的例子包括它莫西芬抗性、雌激素受體陽性乳腺癌,曲妥珠單抗抗性轉移性乳腺癌,激素難治性乳腺癌和三陰性乳腺癌。在另一個優選實施例中,癌癥是結腸癌。在另一個優選實施例中,癌癥是胰腺癌。在另一個實施例中,癌癥是肺癌,例如非小細胞肺癌(NSCLC)或吉非替尼抗性肺癌。在另一個優選實施例中,癌癥是肉瘤,例如尤因氏肉瘤。在另一個實施例中,癌癥是膀胱癌。在另一個實施例中,癌癥是實體瘤。在另一個實施例中,癌癥是非實體瘤,例如透明細胞肉瘤。在一些方面,癌癥是ErbB2和ErbB3陽性腫瘤(例如乳腺腫瘤和非小細胞肺癌腫瘤)。

用于聯合治療的藥物可以任何合適的形式施用于患者。一般地,藥物以藥物組合物的形式提供,所述藥物組合物包含在生理學可接受的載體中的藥物。

在另一個方面,提供了包裝制劑,例如用于治療癌癥的包裝制劑。包裝制劑可包含例如在藥學可接受的載體中的抗ErbB3試劑和用于依照本文描述的聯合治療方法使用的說明書。用于在包裝制劑中使用的優選抗ErbB3試劑是抗ErbB3抗體,例如在上文小節II中所述的那些。在另一個實施例中,包裝制劑可包含例如在藥學可接受的載體中的AAGB(例如埃羅替尼)和用于依照本文描述的聯合治療方法使用的說明書。

V.記錄或印刷的警告

在另一個方面,提供了用于減少抗ErbB3試劑和TKI或AAGB之間有害的藥物間相互作用(DDI)危險的方法和包裝制劑,其中所述方法或制劑包括關于抗ErbB3試劑和/或TKI或AAGB劑量的記錄或印刷的醫學專業人員警告。例如,在多個實施例中,提供了用于減少有害的DDI危險的方法,其中:

所述方法包括給藥物分配者供應酪氨酸激酶抑制劑(TKI),其中所述TKI在包含下述的容器中供應:

a)配制用于施用于患者的TKI,和

b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;

其中所述警告指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用于患者時,應考慮TKI的劑量減少;或

所述方法包括給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,其中所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:

a)配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑,和

b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;

其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用于患者時,應考慮TKI的劑量減少,

或者,所述警告指出當ErbB3抑制劑與TKI共施用于患者時,應考慮ErbB3抑制劑的劑量減少;或

所述方法包括給藥物分配者供應其為α1-酸性糖蛋白結合劑(AAGB)的藥物,其中所述AAGB在包含下述的容器中供應:

a)配制用于施用于患者的AAGB,和

b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;

其中所述警告指出當AAGB與ErbB3抑制劑共施用于患者時,應考慮AAGB的劑量減少;或

所述方法包括給藥物分配者供應ErbB3抑制劑,其中所述ErbB3抑制劑在包含下述的容器中供應:

a)配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑,和

b)記錄或印刷的醫學專業人員警告;

其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與其為α1-酸性糖蛋白結合劑(AAGB)的藥物共施用于患者時,應考慮AAGB的劑量減少,

或者,所述警告指出當ErbB3抑制劑與其為AAGB的藥物共施用于患者時,應考慮ErbB3抑制劑的劑量減少。

在另一個方面,提供了包含下述的包裝制劑:配制用于施用的抗ErbB3試劑、TKI和/或AAGB中的一種或多種,和關于抗ErbB3試劑和/或TKI或AAGB劑量的記錄或印刷的醫學專業人員警告。例如,多個實施例提供了包裝,所述包裝包含在容器中的藥物,其中

所述藥物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI);所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用時,應考慮TKI的劑量修飾;或

所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,應考慮TKI的劑量修飾;或

所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑共施用時,應考慮ErbB3抑制劑的劑量修飾;或

所述藥物是配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI);所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當TKI與ErbB3抑制劑共施用時,TKI應以經修飾的劑量施用;或

所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,TKI應以經修飾的劑量施用;或

所述藥物是配制用于施用于患者的ErbB3抑制劑;所述包裝還包含記錄或印刷的醫學專業人員或患者警告,其中所述警告指出當ErbB3抑制劑與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)共施用時,ErbB3抑制劑應以經修飾的劑量施用。

就上述方法和包裝制劑而言,記錄或印刷的警告可包含例如記錄的音頻警告、記錄的視頻警告、以計算機可讀形式記錄的警告或印刷的警告中的一種或多種。記錄的音頻和/或視頻警告可以是可播放含有警告的聲音或視覺信息的儀器。摻入用于提供此類記錄的音頻或視頻警告的技術的多種儀器是本領域可獲得的,例如智能電話、或其他數字音頻/視頻播放器,以及例如美國專利號7,802,386中所述的儀器,其特別適合于在容器的開口上提供警告。包含警告的計算機可讀形式可以是例如磁帶、藍光光盤、迷你光盤、DVD、CD-ROM、外部硬驅、閃盤驅動器(例如USB閃盤驅動器)、或存儲卡例如下表1中列出的多個類型的存儲卡中的任何。

表1:存儲卡

VI.實例

下述實例是舉例說明和非限制性的。

實例1:抗ErbB3和埃羅替尼聯合治療的藥物代謝動力學

在這個實例中,用抗ErbB3單克隆抗體MM-121和蛋白質激酶抑制劑埃羅替尼的組合治療人癌癥患者,并且測量多種藥物代謝動力學參數。患者接受每周一次靜脈內施用的兩個不同劑量的MM-121抗體之一(6mg/kg或12mg/kg)。患者還接受每天經口施用的兩個不同劑量的埃羅替尼之一(100mg或150mg)。抗體施用在第1天時開始,并且用周劑量繼續,并且埃羅替尼施用在第2天時開始,并且用日劑量繼續。對于治療持續時間監控藥物代謝動力學參數,直至患者的癌癥進展或患者離開研究。每個患者接受至少兩個劑量的MM-121抗體。

對于該抗體,測量下述藥物代謝動力學參數:Tmax(在抗體施用后達到血漿中的最大濃度的估計時間)、Cmax(在施用后觀察到的血漿中的最大抗體濃度)和AUC(血漿濃度時間曲線下面積,作為生物利用度的估計值)。對于埃羅替尼,測量平均血漿濃度。結果在下文概括于表2中。

表2:MM-121和埃羅替尼共施用的藥物代謝動力學

結果顯示與僅用6mg/kg抗ErbB3抗體治療的患者相比較,用12mg/kg抗ErbB3抗體治療的患者顯示出高約2-3倍的埃羅替尼的平均血漿濃度。例如,患者2和5各自用150mg埃羅替尼治療,但分別用6mg/kg或12mg/kg?MM-121治療,并且埃羅替尼的平均血漿濃度在患者5中比在患者2中高約2.19倍。類似地,患者1和8各自用100mg埃羅替尼治療,但分別用6mg/kg或12mg/kg?MM-121治療,并且埃羅替尼的平均血漿濃度在患者8中比在患者1中高約2.02倍。

考慮到前文,這些結果指出在患者中的ErbB3拮抗可影響伴隨治療的藥物代謝動力學,所述伴隨治療是在具有抗ErbB3試劑的聯合治療中共施用的TKI或AAGB。特別地,結果指出共施用的TKI和AAGB藥物例如埃羅替尼或吉非替尼的平均血漿濃度隨著增加量的ErbB3拮抗而增加。

實例2:關于抗ErbB3和埃羅替尼或吉非替尼的聯合給藥方案

選擇需要用抗ErbB3抗體和埃羅替尼或吉非替尼治療的癌癥患者用于治療。關于埃羅替尼治療的單一治療劑量是例如150mg/天。關于吉非替尼治療的單一治療劑量是例如250mg/天。對于聯合治療,選擇減少劑量的埃羅替尼(與150mg/天的埃羅替尼單一治療劑量相比較)或吉非替尼(與250mg/天的吉非替尼單一治療劑量相比較)用于與單一治療劑量的抗體(例如MM-121或AMG888)共施用。相應地,選擇由施用單一治療劑量的MM-121或單一治療劑量的AMG888連同(獨立地)100mg/天的埃羅替尼(與關于埃羅替尼的單一治療劑量相比較的減少的劑量)或125mg/天(與關于吉非替尼的單一治療劑量相比較的減少的劑量)或250mg/kg/小時(與關于吉非替尼的單一治療劑量相比較的減少的劑量)的吉非替尼組成的用于治療癌癥患者的聯合給藥方案。

實例3:關于抗ErbB3和吉非替尼或埃羅替尼的聯合給藥方案

選擇需要用抗ErbB3抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼或TKI埃羅替尼治療的癌癥患者用于治療。MM-121或AMG888以單一治療劑量施用。關于吉非替尼治療的單一治療劑量是例如250mg/天。關于埃羅替尼治療的單一治療劑量是例如150mg/天。對于聯合治療,選擇減少劑量的抗ErbB3抗體MM-121或減少劑量的抗ErbB3抗體AMG888,用于與單一治療劑量的吉非替尼或單一治療劑量的埃羅替尼共施用。相應地,選擇下述用于治療癌癥患者的聯合給藥方案:單一治療劑量的MM-121的一半,或單一治療劑量的AMG888的一半連同(獨立地)250mg/天的吉非替尼或150mg/天的埃羅替尼。

實例4:關于抗ErbB3和埃羅替尼或吉非替尼的聯合給藥方案

選擇需要用抗ErbB3抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)埃羅替尼或TKI吉非替尼治療的癌癥患者用于治療。選擇具有如美國專利號7,705,130的SEQ?ID?NO:70中所示的重鏈氨基酸序列和具有如美國專利號7,705,130的SEQ?ID?NO:72中所示的輕鏈氨基酸序列的抗ErbB3抗體用于用作抗ErbB3抗體。抗ErbB3抗體通過每三周一次的靜脈內輸注以70mg/ml的濃度和單一治療劑量施用于患者。關于埃羅替尼的單一治療劑量是150mg/天的劑量。關于吉非替尼的單一治療劑量是250mg/天的劑量。在抗ErbB3抗體的單一治療劑量時,選擇關于埃羅替尼的減少給藥方案或關于吉非替尼的減少給藥方案(與單一治療劑量相比較)且施用于患者。

實例5:用于聯合治療的酪氨酸激酶抑制劑的包裝和分配

配制用于施用于患者的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(例如埃羅替尼或吉非替尼),放入容器內且隨后包裝成包裝,其中所述包裝還包括用于醫學專業人員(例如醫生)的警告,例如記錄的音頻警告、記錄的視頻警告、以計算機可讀形式記錄的警告或印刷的警告。這個警告指出當TKI與ErbB3抑制劑(例如抗ErbB3抗體)共施用于患者時,應考慮TKI的劑量修飾,例如TKI的劑量減少。該警告還指出建議以25mg或50mg或約62mg或125mg增量/TKI劑量的劑量減少。將包含在容器中的TKI抑制劑制劑和關于醫學專業人員的警告的包裝供應給藥物分配者。

實例6:用于聯合治療的抗ErbB3抗體的配制和分配

配制用于施用于患者的抗ErbB3抗體例如MM-121或AMG888,放入容器內且隨后包裝成包裝,其中所述包裝還包括用于醫學專業人員的警告,例如記錄的音頻警告、記錄的視頻警告、以計算機可讀形式記錄的警告或印刷的警告。這個警告指出當抗ErbB3抗體與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)(例如埃羅替尼或吉非替尼)共施用于患者時,應考慮TKI的劑量修飾,例如TKI的劑量減少。該警告任選還指出建議以25?mg或50?mg或約62?mg或125mg增量/TKI劑量的劑量減少。將包含在容器中的抗ErbB3抗體制劑和關于醫學專業人員的警告的包裝供應給藥物分配者。

序列概括

VII.通過引用合并:本文提及的每個和每一個美國、國際或其他專利或專利申請或公開的公開內容在此全文通過引用合并入本文。

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