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一種中藥復方制劑在制備治療帕金森病的藥物中的應用.pdf

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一種 中藥 復方 制劑 制備 治療 帕金森病 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201110332563.7

申請日:

20111028

公開號:

CN103083623A

公開日:

20130508

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/9068,A61P25/16,A61K35/56 主分類號: A61K36/9068,A61P25/16,A61K35/56
申請人: 上海中藥制藥技術有限公司
發明人: 姚譞,湯秀珍,樊敏偉,杜晨捷
地址: 201203 上海市浦東新區張江高科技園區郭守敬路199號上海中醫藥創新園4樓
優先權: CN201110332563A
專利代理機構: 上海浦一知識產權代理有限公司 代理人: 王函
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110332563.7

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種中藥復方制劑在制備治療帕金森病的藥物中的應用,所述中藥復方制劑由以下重量份的原料藥制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹參100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人參10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、紅花65-85、當歸65-85、川芎30-50。本發明中藥復方制劑治療帕金森病具有療效確切顯著,作用獨特,安全可靠,病情穩定,毒副作用小等優點。對于滿足醫療臨床需求與市場需求,具有重要意義。

權利要求書

1.一種中藥復方制劑在制備治療帕金森病的藥物中的應用,所述中藥復方制劑由以下重量份的原料藥制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹參100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人參10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、紅花65-85、當歸65-85、川芎30-50。2.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述治療帕金森病的藥物包括用于改善帕金森疾病進展和晚期運動并發癥的藥物以及用于緩解應用L-多巴治療的帕金森病患者的癥狀的藥物。

說明書

技術領域

本發明涉及一種中藥復方制劑(上市中成藥濟泰片)的新用途,尤其涉及一種中藥復方制劑在制備治療帕金森病的藥物中的應用。

背景技術

帕金森病(Parkinson?disease,PD),又名震顫麻痹,是一種慢性神經退行性疾病,其病理特征是中腦黑質紋狀體系統多巴胺能神經元的變性死亡,導致腦內多巴胺神經遞質減少,出現靜止性震顫、肌肉僵直和運動減少等臨床表現。

伴隨社會老齡化,PD正日益成為我國一個嚴重的醫學與社會問題,亟待解決。PD的發病率約為4.5-16/100000人/年。PD影響所有種族,男性略微易感。PD平均發病年齡主要在60歲早期與中期,其中約有5-10%患者在21-40歲間出現始發癥狀。研究報告顯示,我國65歲以上PD患病率,男性1.7%,女性1.6%,位居老年神經系統退行性疾病第二位。PD患者晚期可發展至全身僵直,不能起床,健康狀況與日俱下,最后常死于各種并發癥。

藥物療法是PD的主要治療措施,但目前我國臨床尚缺乏理想的PD藥物。PD患者需要接受長期的藥物治療,左旋多巴一直作為臨床治療的主導用藥,然而,該藥長期應用可出現異動癥、劑末現象和“開關”現象等嚴重副反應,并可增加腦內自由基生成,損傷多巴胺神經元。多巴絲肼、普拉克索、甲磺酸溴隱亭、培高利特、司來吉蘭、恩他卡朋、吡貝地爾等,均服用方便,可不同途徑、不同程度地控制癥狀,緩解病情,但PD病因病機的多樣性和不確定性,決定了單一化學藥品多無確切療效;而注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉等神經營養劑可促進多巴胺(DA)能神經元修復,但價格高昂、用藥不便,不利于患者長期應用。此外,從知識產權看,國產PD藥品幾乎全是仿制品種,嚴重缺乏自主知識產權。

濟泰片是申請人生產的純中藥戒毒藥品,它是根據明清鄂東四大名醫之一的楊際泰先生在清代道光、同治年間獨創的戒斷鴉片毒癮的古代秘方,針對當代毒品特性,運用現代科學技術,采用先進工藝流程,經十余年臨床驗證,研制而成的不含任何麻醉劑、不會產生藥物依賴的戒毒中成藥。濟泰片已獲得國家知識產權局頒發的發明專利證書(專利號為:ZL99116602.7)和國家食品藥品監督管理局批準的藥品生產批文號,同時也被公安部列入我國公安系統強制戒毒所用藥目錄。

濟泰片主要由延胡索、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、珍珠粉、附子、肉桂、人參、干姜、木香、豆蔻、沉香、洋金花十五味中藥制成,不含依賴性物質和任何麻醉劑,也沒有任何合成物質。具有活血行氣、散寒止痛、溫腎健脾、清心安神之功能。主要用于緩解阿片類藥成癮者的脫毒治療,在其他方面的應用和治療,未見報道。

發明內容

本發明的目的在于開辟古方老藥的新用途,濟泰片重用延胡索、丹參為君,功擅活血行氣;當歸、川芎可增強活血行氣,驅風止痙;附子(制)、肉桂、干姜、豆蔻與人參,大補元氣元陽,可溫通經脈、散寒解痙;木香、沉香行氣解郁,調中止痛,共為臣;珍珠粉可助丹參清心安神,為佐;洋金花解痙止痛,可引領諸藥直達病所,為使。諸藥合用,可標本兼治,共同發揮溫腎健脾、活血行氣、驅風解痙功用。利用其活血行氣、清心安神等方面的功效,將其應用于帕金森病治療,增加其適應癥。

本發明提供了一種中藥復方制劑(即濟泰片)的新用途,即該中藥復方制劑在制備治療帕金森病的藥物中的應用,所述中藥復方制劑由以下重量份的原料藥制成:延胡索65-85、洋金花10-26、丹參100-135、肉桂10-26、附片10-26、沉香22-42、木香32-52、干姜10-26、豆蔻10-26、人參10-26、珍珠粉70-110、桃仁65-85、紅花65-85、當歸65-85、川芎30-50。

所述治療帕金森病的藥物包括用于改善帕金森疾病進展和晚期運動并發癥的藥物以及用于緩解應用L-多巴治療的帕金森病患者的癥狀的藥物。

用濟泰片治療帕金森病,具體服用方法和用量為:

本發明中濟泰片用于治療帕金森病的用量和療程可根據患者的年齡、疾病的輕重程度作適當調整,但一股為每日口服2~3次,每次1~2片,每片0.4克,可長期使用。

經過藥效學研究發現,本發明的濟泰片在檳榔堿和氧化震顫素引起的小鼠震顫模型中表現出明顯的改善作用。可見,(1)濟泰片可用于改善帕金森疾病(PD)進展和晚期運動并發癥;(2)濟泰片可用于緩解應用L-多巴治療的PD患者的癥狀為目的的治療。本發明濟泰片治療帕金森病具有療效確切顯著,作用獨特,安全可靠,病情穩定,毒副作用小等優點。因此,研究與開發治療帕金森病的藥物,具有良好的社會效益和樂觀的市場前景,對于滿足醫療臨床需求與市場需求,具有重要意義。

具體實施方式

以下通過試驗例對本發明的有益效果作進一步的闡述:

試驗例1

濟泰片(簡稱JTP)對檳榔堿引起震顫的藥效學研究

1、實驗目的

帕金森病患者最直觀的臨床表現是肌肉的靜止性震顫。檳榔堿為膽堿能M受體激動劑,可以引起肌肉的劇烈收縮,可以很好地模擬臨床PD患者的震顫表現。因此本部分選用檳榔堿肌肉震顫模型,評價JTP對震顫的改善作用。

2、實驗材料

動物:昆明種小鼠,體重23±1g,購自中國醫學科學院實驗動物中心。清潔級,合格證號:SCXK(京)2009-0007。飼養條件:屏障級動物房飼養,許可證號:SYXK(京)2009-0004,標準飼養盒內飼養,每盒5只。

受試藥物:濟泰片片劑(JTP),上海中藥制藥技術有限公司,國藥準字:Z20044197,采用專利號為:ZL99116602.7的說明書公開的組方及方法制得。

陽性對照藥L-DOPA:美多芭(多巴絲肼片),上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H10930198,批號:SH0895;安坦(Trihexyphenidyl,鹽酸苯海索):天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020224。

檳榔堿鹽酸鹽:Sigma公司產品,貨號:SZB710VX。

3、實驗方法

分組:正常對照組,賦形劑組,模型組,JTP低劑量組,JTP中劑量組,JTP高劑量組,L-DOPA37.5mg/kg+JTP中劑量組,L-DOPA75mg/kg陽性對照組和安坦15mg/kg組,每組10只小鼠。

JTP各劑量組和陽性藥提前7天給藥,于第7天末次給藥1h后尾靜脈注射檳榔堿1.25mg/kg。記錄小鼠給予檳榔堿到開始出現震顫的時間,記為潛伏期,記錄小鼠從開始出現震顫至震顫結束的時間,為震顫持續時間。觀察震顫時間上限為120s。

4、實驗結果

藥物對檳榔堿引起小鼠震顫潛伏期和持續時間的影響

正常對照組小鼠注射生理鹽水后無震顫出現,其它組小鼠尾靜脈注射檳榔堿開始出現震顫。JTP高劑量組震顫潛伏期與模型組相比明顯提高(P<0.01),持續時間明顯降低(P<0.01)。JTP中劑量(P<0.01)、JTP+L-DOPA(P<0.01)能明顯降低小鼠震顫持續時間,但對震顫潛伏期無明顯影響。陽性藥L-DOPA對震顫潛伏期和持續時間均無改善作用,陽性藥安坦可明顯提高小鼠震顫潛伏期(P<0.01),縮短震顫持續時間(P<0.01)(表1)。

表1.JTP對檳榔堿引起震顫的影響(n=9~10)

**P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.檳榔堿模型小鼠

5、小結

JTP對檳榔堿引起的小鼠震顫有明顯的改善作用。提示,JTP可能為膽堿能M受體阻斷劑。L-DOPA在臨床上沒有報道具有M受體阻斷作用,在本實驗中也沒有觀察到L-DOPA組的效果。本實驗使用的陽性對照藥物安坦是臨床上用于帕金森患者的M受體阻斷劑,在本實驗中發現,安坦對檳榔堿所致的震顫有明顯的保護作用,證明本次實驗結果是可靠的。

試驗例2

濟泰片(簡稱JTP)對氧化震顫素引起震顫的藥效學研究

1、實驗目的

氧化震顫素是合成的膽堿能M受體激動劑,作用類似檳榔堿,但作用強度比檳榔堿強數倍。本部分采用氧化震顫素肌肉震顫模型來評價JTP對震顫的改善作用。

2、實驗材料

動物:昆明種小鼠,體重23±1g,購自中國醫學科學院實驗動物中心。清潔級,合格證號:SCXK(京)2009-0007。飼養條件:屏障級動物房飼養,許可證號:SYXK(京)2009-0004,標準飼養盒內飼養,每盒5只。

受試藥物:濟泰片片劑(JTP),上海中藥制藥技術有限公司,國藥準字:Z20044197。

陽性對照藥L-DOPA:美多芭(多巴絲肼片),上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H10930198,批號:SH0895。安坦(Trihexyphenidyl,鹽酸苯海索):天津力生制藥股份有限公司,國藥準字H12020224。

氧化震顫素富馬酸鹽:Sigma公司產品,貨號:119K4613V。

3、實驗方法

分組:正常對照組,賦形劑組,模型組,JTP低劑量組,JTP中劑量組,JTP高劑量組,L-DOPA37.5mg/kg+JTP中劑量組,L-DOPA75mg/kg陽性對照組和安坦15mg/kg組,每組10只小鼠。

JTP各劑量組和陽性藥提前7天給藥,于第7天末次給藥1h后尾靜脈注射氧化震顫素0.25mg/kg。記錄小鼠給予氧化震顫素到開始出現震顫的時間,記為潛伏期。記錄小鼠從開始出現震顫至震顫結束的時間,為震顫持續時間。觀察震顫時間上限為1200s。氧化震顫素注射后30min和1h觀察流涎和流淚的情況并對流涎和流淚進行評分。流涎和流淚的視其程度分為6個等級評分,最高為5分,沒有出現流涎和流淚為0分。

4、實驗結果

4.1藥物對氧化震顫素引起小鼠震顫潛伏期和持續時間的影響

正常對照組小鼠注射生理鹽水后無震顫發生,其它組小鼠尾靜脈注射氧化震顫素后開始出現震顫。JTP中劑量組可明顯延長震顫潛伏期(P<0.05),而對震顫持續時間沒有影響。JTP高劑量組可顯著延長小鼠震顫潛伏期(P<0.05),縮短持續時間(P<0.01)。陽性藥L-DOPA對震顫潛伏期和持續時間均無改善作用,陽性藥安坦可明顯延長小鼠震顫潛伏期(P<0.01)和縮短持續時間(P<0.01)(表2)。

表2.JTP對氧化震顫素引起震顫的影響(n=9~10)

**P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.氧化震顫素模型小鼠。

4.2藥物對氧化震顫素引起小鼠流涎和流淚的影響

氧化震顫素可刺激外周M受體,使腺體分泌增加,出現流涎和流淚,可作為評價M受體激動的指標。小鼠注射氧化震顫素后出現流涎和流淚,JTP低劑量組在60min流涎與模型組相比明顯減弱,評分降低(P<0.01),30min時可明顯改善流淚(P<0.01)。JTP中劑量、JTP高劑量、JTP+L-DOPA和陽性藥安坦組在30min和60min時均可明顯降低流涎和流淚的評分(P<0.05,P<0.01)。陽性藥L-DOPA對氧化震顫素引起的流涎和流淚無明顯改善作用(表3)。

表3.JTP對氧化震顫素引起小鼠流涎和流淚的影響((n=9~10)

**P<0.01vs.Control小鼠,#P<0.05,##P<0.01vs.氧化震顫素模型小鼠。

5、小結

JTP對氧化震顫素引起的小鼠震顫有明顯的改善作用,流涎和流淚有明顯減弱。提示JTP可能為膽堿能M受體阻斷劑。L-DOPA在臨床上沒有報道具有M受體阻斷作用,在本實驗中也沒有觀察到L-DOPA組的效果。本實驗使用的陽性對照藥物安坦是臨床上用于帕金森患者的M受體阻斷劑,在本實驗中發現,安坦對氧化震顫素所致的震顫有明顯的保護作用,證明本次實驗結果是可靠的。

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