鬼佬大哥大
  • / 258
  • 下載費用:30 金幣  

作為SGLT2抑制劑的新的二苯基甲烷衍生物.pdf

關 鍵 詞:
作為 SGLT2 抑制劑 苯基 甲烷 衍生物
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201280026961.9

申請日:

20120601

公開號:

CN103596564A

公開日:

20140219

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/357,A61K31/343,A61K31/35,A61K31/015,A61P3/00 主分類號: A61K31/357,A61K31/343,A61K31/35,A61K31/015,A61P3/00
申請人: 株式會社綠十字
發明人: 崔珣奎,宋光燮,李碩鎬,金旼姝,徐希靜,樸恩婷,孔渶圭,樸劭屋,姜炫求,鄭明恩,李基男,金賢貞,李俊成,李珉禹,金美順,洪東鎬,姜美淑
地址: 韓國京畿道
優先權: 61/492,143
專利代理機構: 北京同立鈞成知識產權代理有限公司 代理人: 臧建明
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201280026961.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種具有二苯基甲烷部分的化合物,所述二苯基甲烷部分對存在于腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)具有抑制活性,涉及含有所述化合物作為可用于預防或治療代謝病特別是糖尿病的活性成分的藥物組合物。本發明還提供了制備所述化合物的方法,及使用所述化合物來預防或治療代謝病、特別是糖尿病的方法。

權利要求書

1.一種式I的化合物,或其藥學上可接受的鹽或前藥:其中,X為氧或硫;Y為C烷基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烷基亞磺酰基、C烷基磺酰基,或C烷硫基;環A為所述R,R,R,R和W各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基、羧基、C烷基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烯基-C烷氧基、C炔基-C烷氧基、C環烷基、C環烯基、C環烷氧基、苯基-C烷氧基、單-或二-C烷氨基、C烷酰基、C烷酰基氨基、C烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C烷基氨基甲酰基、C烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C烷基硫烷基、C烷基亞磺酰基、C烷基磺酰基、C芳基硫烷基、C芳基磺酰基、C芳基、5至13元雜芳基或5至10元雜環烷基,所述R各自獨立地為羥基、C烷基或C烷氧基,所述n為0-3中的一個整數,所述Z,Z,和Z各自獨立地為–CH-、-CH=、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-,或-N=,并且所述p為1-3中的一個整數;環B為條件為當環A為A-1時,則環B為B-2,其中,所述R,R,R,and?R各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代、C烷基、C烷硫基、C烯基、C炔基、C烷氧基、C烷氧基-C烷基、C烯基-C烷氧基、C炔基-C烷氧基、C環烷基、C環烷硫基、C環烯基、C環烷氧基、C環烷氧基-C烷氧基、苯基-C烷基、C烷硫基-苯基、苯基-C烷氧基、單-或二-C烷氨基、單-或二-C烷氨基-C烷基、C烷酰基、C烷酰基氨基、C烷基羰基、C烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C烷基氨基甲酰基、C烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C烷基亞磺酰基、C芳基硫烷基、C芳基磺酰基、C芳基、5-13元雜芳基、5-10元雜環烷基、5-10元雜環烷基-C烷基,或5-10元雜環烷基-C烷氧基,并且所述環C為C環烷基、C環烯基、C芳基、5-13元雜芳基,或5-10元雜環烷基;所述烷基、烯基、炔基或烷氧基可選地被選自以下的至少一個取代基取代:鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、巰基、C烷基和C炔基;且所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基可選地被選自以下的至少一個取代基取代:鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、巰基、C烷基和C烷氧基。2.根據權利要求1所述的化合物,其中所述環A-2選自:3.根據權利要求1所述的化合物,其中所述環B-1選自:其中,R為氫,或C烷基,且R和R各自獨立地C烷基,或者R和R連接形成5-10元雜環烷基。4.根據權利要求1所述的化合物,其中所述環B-2選自:5.根據權利要求1所述的化合物,其中所述環A為苯、1,2-二氫化茚、茚、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并呋喃、二氫苯并噻吩、苯并噻吩、四氫化萘、二氫化萘、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、異苯并二氫吡喃、異苯并吡喃、苯并間二氧雜環戊烯、苯并二噁烷、苯并噁嗪、四氫喹啉、四氫喹喔啉、四氫異喹啉、吲唑、吲哚、二氫吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪,或苯并三嗪環,其可選地被權利要求1定義的取代基取代。6.根據權利要求1所述的化合物,其中所述環B為喹啉、喹喔啉、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯、2,3-二氫苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯、苯并間二氧雜環戊烯、1,2-二氫化茚、四氫化萘、3,4-二氫-2H-硫代苯并吡喃、二氫苯并呋喃、苯并[d][1,3]氧硫雜環戊二烯、四氫喹啉,或3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪環,其可選地被權利要求1定義的取代基取代。7.根據權利要求1所述的化合物,其選自:(1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(6)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(18)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(27)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(33)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(39)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(45)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(49)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(50)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(51)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(1-羥基乙基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(52)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(60)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(62)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(甲基磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-((S)-甲基亞磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羥基-2-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(91)1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮;(92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羥基乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(94)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(96)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(97)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(98)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(99)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-環丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(105)4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰;(106)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇;(108)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(109)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羥基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羥基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(114)4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮;(115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羥基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(120)2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈;(121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環丙硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(129)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(130)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(131)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(132)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(133)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(134)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(135)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(136)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(137)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(138)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(141)7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(142)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(143)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-環丙基-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(144)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(145)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(146)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(147)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環戊氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(148)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環戊基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(149)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(150)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(155)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(156)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(157)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(158)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;(159)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇;和(160)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。8.一種制備式I-a化合物的方法,包括:(a)使式II化合物與式III化合物反應,得到式IV化合物;和(b)對式IV化合物進行脫保護并還原,得到式I-a化合物,其中,X、環A和環B與本文所定義相同,Hal為鹵素,PG為三甲基甲硅烷基或苯甲基。9.根據權利要求8所述的方法,其中當PG為三甲基甲硅烷基時,步驟(b)是通過對式IV化合物脫保護以得到式V化合物、然后還原式V化合物得到式I-a化合物而進行的:10.根據權利要求8所述的方法,其中當PG為苯甲基時,步驟(b)是通過還原式IV化合物以得到式VI化合物、然后對式VI化合物脫保護以得到式I-a化合物而進行的:11.一種用于預防或治療代謝病的藥物組合物,含有權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥作為活性成分,并且含有藥學上可接受的載體。12.一種用于預防或治療哺乳動物代謝病的方法,包括將權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥給藥于所述哺乳動物。13.一種用于抑制哺乳動物的鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)的方法,包括將權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥給藥于所述哺乳動物。14.權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥用于制備預防或治療代謝病的藥物的用途。

說明書

技術領域

本發明涉及一種具有二苯基甲烷部分的新化合物,所述二苯基甲烷部分對腸和腎內存在的鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)具有抑制活性,涉及含有所述新化合物作為可用于預防或治療糖尿病的活性成分的藥物組合物。

背景技術

糖尿病的患病率已經成為世界人口日益關注的問題。2010年估計有2億8500萬人——相當于世界成年人口的6.4%——患有糖尿病。預計到2030年該數字將增長到4億3800萬,相當于世界成年人口7.8%。糖尿病的特征是,為一種慢性代謝紊亂,是由于身體無法產生胰島素和/或身體無力對胰島素循環作出適當響應而產生的。由胰腺分泌的胰島素能增加組織吸收血糖的能力。因此,胰島素功能的失調通常會導致與糖尿病患者相關的高血糖水平。存在兩種普遍公認的糖尿病形式:1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent?diabetes?mellitus,IDDM),其特點是,為與胰腺β-細胞相關的自身免疫疾病,而2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(noninsulin-dependent?diabetes?mellitus?NIDDM),其特點是,β細胞機能障礙和胰島素抗性。2型糖尿病是最普遍的葡萄糖穩態異常,占所有糖尿病病例的約90-95%。由于人口老齡化和文化的迅速變化,如城市化的增加、飲食的改變、體力活動的減少及其他不健康的行為模式,糖尿病已經遍布全世界。

糖尿病負擔是由血管并發癥,如心血管疾病、中風、腎病、視網膜病、腎衰竭以及下肢感染和壞疽而引起的。雖然這些并發癥是由多代代謝病引起的,但是高血糖癥被認為是疾病的血管后果和糖尿病本身的發展的主要原因。最有害的是,高葡萄糖水平會加重胰島素抗性,損害β細胞的功能,并最終導致β細胞的凋亡。β細胞功能的喪失會使高血糖癥惡化,造成一個惡性循環,以β細胞慘遭破壞而告終。英國預防糖尿病研究(The?United?Kingdom?Prevention?of?Diabetes?Study?UKPDS)表明,糖基化血紅蛋白(HbA1c)增量的減少,降低了糖尿病相關的事件的風險[Stratton,I.M.et?al.Br.Med.J.2000,321,405-412]。因此,可以建議,患有2型糖尿病的患者應降低HbA1C值至7%或更少。

治療2型糖尿病最重要的策略包括對促使體重減輕的生活方式的干預,體重減輕會導致血糖控制的改善。如果對生活方式的干預不足以管理糖尿病,可能考慮廣泛范圍的抗糖尿病藥物來治療該病癥(單一治療和聯合治療)。這些治療靶向肝臟來減少葡萄糖的輸出,靶向小腸來減少葡萄糖的吸收、脂肪沉積,或靶向肌肉來提高細胞對葡萄糖的攝取或促進葡萄糖代謝,靶向血清蛋白酶來延長腸促胰島素作用,靶向胰腺來增強胰島素的釋放。盡管廣泛范圍的抗高血糖藥劑,但是許多患者仍難以實現HbA1C的靶向水平。在一項對控制血管危險因素的糖尿病患者進行復查的研究中,只有37.0%的參與者達到了HbA1C水平低于7.0%靶向目標[Saydah,S.H.et?al.J.Am.Med.Assoc.2004,291,335-342]。此外,目前的治療具有有限的持久性和/或伴隨有明顯的副作用,如胃腸不耐受、低血糖、體重增加,乳酸性酸中毒和水腫。因此,對糖尿病的治療仍有明顯未被滿足的醫療要求。特別是,需要更安全、耐受性更好的藥物,來提供增加的療效和長期持久性。

顯然需要新的方法來治療不受控制的2型糖尿病患者,這促使對參與維持葡萄糖穩態的器官中的替代靶點進行了不斷探索。在2型糖尿病的環境下,腎對葡萄糖的重吸收促進了血糖水平和隨之而來的微血管并發癥。對腎臟(一個大的未被開發的對葡萄糖穩態有貢獻的器官)中可利用的分子靶點的評估激起了對促進尿糖排泄的新型抗高血糖藥劑開發的興趣。SGLT2的抑制劑能防止腎臟對來自腎小球濾液的葡萄糖的重吸收和提供非胰島素依賴型控制高血糖的方式。

鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)使得Na+向降低的濃度梯度轉運同時葡萄糖逆濃度梯度的轉運偶聯。兩個重要的SGLT亞型已被克隆出并被確定為SGLT1和SGLT2。SGLT1位于腸、腎臟和心臟中,其表達能調節心臟的葡萄糖轉運。SGLT1是一種高親合力、低容量的轉運蛋白,因此只占腎臟葡萄糖重吸收的一小部分。相比而言,SGLT2是一個低親合力、高容量的轉運蛋白,僅位于近曲小管上皮細胞的頂端結構域(apical?domain)處。在健康個體中,大于99%的在腎小球過濾的血糖被重吸收,導致少于1%的總過濾葡萄糖在尿中排出。據估計,SGLT2促使90%的腎臟葡萄糖重吸收;余下的10%可能由遠曲小管的SGLT1介導。SGLT2中的基因突變導致腎臟葡萄糖排泄增加了多達140g/天,這取決于所述突變對碳水化合物代謝沒有明顯的不利影響。由于基于對人類突變的研究,SGLT2似乎是腎臟葡萄糖重吸收的主要原因,因此SGLT2已變成一個感興趣的治療靶點[Lee,J.et?al.Bioorg.Med.Chem.2010,18,2178-2194;van?den?Heuvel,L.P.et?al.Hum.Genet.2020,111,544-547]。

將根皮苷從蘋果樹的根皮分離下來并作為第一SGLT抑制劑進行評估。盡管根皮苷具有抗糖尿病效力,但由于β-葡萄糖苷酶在腸道中的裂解,其代謝不穩定,妨礙了其發展成為治療糖尿病的藥物。隨后,Tanabe?Seiyaku報道了第一個作為可口服吸收的SGLT2抑制劑的T-1095,克服了根皮苷的缺點。T-1095在腸道內被吸收并被轉化為活性形式,T-1095A。繼發現T-1095之后,O-芳基糖苷,如舍格列凈(sergliflozin)和瑞格列凈(remogliflozin)是臨床試驗中最先進的。此外,對腸道β-葡萄糖苷酶介導的降解的關注,導致開發出舍格列凈A和瑞格列凈A,分別作為碳酸乙酯前藥舍格列凈和瑞格列凈進行給藥。隨后,經過努力確定了適于口服給藥而不需要前藥的SGLT2抑制劑,導致發現了C-芳基糖苷衍生的SGLT2抑制劑。C-芳基糖苷似乎具有類藥性質,具有增強的糖苷鍵化學穩定性。Bristol-Myers?Squibb進行了廣泛的SAR研究,確定了達格列凈(dapagliflozin),一種治療2型糖尿病的強效的、選擇性SGLT2抑制劑。目前,達格列凈是臨床試驗中最先進的SGLT2抑制劑,被認為是第一個進入市場的SGLT2抑制劑[Meng,W.et?al.J.Med.Chem.2008,51,1145-1149]。另一方面,Mitsubishi?Tanabe?Pharma與Johnson&Johnson合作,正在開發坎格列凈(canagliflozin),另一種新的C-芳基糖苷衍生的SGLT2抑制劑[Tanabe?Seiyaku,WO2008013321]。

考慮到糖尿病對公眾健康和對當前療法無法滿足的醫療需求的影響,SGLT2抑制劑成為當前感興趣的研究課題并不奇怪,并在以下文獻綜述中有公布[Washburn,W.N.Expert?Opin.Ther.Patents,2009,19,1485-1499;Washburn,W.N.J.Med.Chem.2009,52,1785-1794]。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有式I的二苯基甲烷部分的新化合物,或其藥學上可接受的鹽,或其前藥,其有效作為SGLT2抑制劑,用于預防和/或治療代謝病,特別是糖尿病。

本發明的另一個目的是提供一種制備本發明化合物的方法。

本發明的另一個目的是提供一種用于預防或治療代謝病,特別是糖尿病的藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供一種用于預防或治療代謝病,特別是哺乳動物糖尿病的方法。

本發明的另一個目的是提供一種用于抑制哺乳動物的鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)的方法。

本發明的另一個目的是提供本發明化合物的用途。

根據本發明的一個方面,提供了一種式I化合物,或其藥學上可接受的鹽,或其前藥,其中式I如本文所定義。

根據本發明的另一個方面,提供了一種用于制備權利要求1的式I-a化合物的方法,包括:

(a)使式II化合物與式III化合物反應,得到式IV化合物;和

(b)對式IV化合物進行脫保護(deprotecting)并還原,得到式I-a化合物,其中式II、III、IV和I-a如本文所定義。

根據本發明的另一個方面,提供了一種用于預防或治療代謝病的藥物組合物,包括作為活性成分的式I化合物;或其藥學上可接受的鹽或其前藥;以及藥學上可接受的載體。

根據本發明的另一個方面,提供了一種用于預防或治療哺乳動物代謝病的方法,該方法包括將式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥給藥于所述哺乳動物。

根據本發明的另一個方面,提供了一種用于抑制哺乳動物的鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)的方法,該方法包括將式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥給藥于所述哺乳動物。

根據本發明的另一個方面,提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥用于制備預防或治療代謝病的藥物的用途。

具體實施方式

本文使用的術語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基。本文所用“烷基”的實例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和己基。

本文使用的術語“取代的烷基”是指可選地被選自以下的一個或多個取代基取代的直鏈或支鏈的飽和烴基:可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、可選地具有一至三個氟取代基的Cl-2烷氧基、硫烷基(sulfanyl)、亞磺酰基、磺酰基、氧代(oxo)、羥基,巰基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基(carboxyamide)、脲基、硝基、氰基和鹵素。

本文使用的術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。本文所用“烯基”的實例包括但不限于,乙烯基和丙烯基。

本文使用的術語“取代的烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并可選具有取代基的直鏈或支鏈烴基,所述取代基選自由可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷基、氨基、芳基、氰基和鹵素組成的組。

本文使用的術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。本文所用“炔基”的實例包括,但不限于,乙炔基和1-丙炔基。

本文使用的術語“取代的炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的并可選地具有一個或多個選自以下的取代基的直鏈或支鏈烴基:可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷基、氨基、芳基和鹵素。

本文使用的術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

本文使用的術語“碳環基”是指由3至7個碳原子組成的非芳族環烴基。五元到七元環的環結構中可以含有一個雙鍵。示例性的“碳環”基團包括,但不限于,環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環庚基。

本文使用的術語“取代的碳環基”是指由3至7個碳原子組成的非芳族環狀烴基,其可選地被選自以下的一個或多個取代基取代:可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、可選地具有一至三個氟取代基的C1-2烷氧基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、氧代、羥基、巰基、氨基、胍基、羧基、氨基羰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、硝基、脲基、氰基和鹵素。

本文使用的術語“芳基”是指可選地取代的苯環,或指通過稠合一個或多個可選取代基得到的環系統。示例性可選取代基包括取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、雜芳基、雜環基、芳基、可選地具有一至三個氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、鹵素,或脲基。這類環或環體系可以可選地稠合至芳環(包括苯環)、碳環或雜環,所述芳環可選地具有一個或多個取代基。“芳基”基團的實例包括,但不限于,苯基、萘基、四氫化萘基、聯苯基、2,3-二氫化茚基、蒽基或菲基,以及其取代的衍生物。

本文使用的術語“雜芳基”是指可選地取代的單環式五元至六元芳環,含有一個或多個選自以下的雜原子取代基:S、SO、SO2、O、N或N-氧化物,或指的是稠合至一個或多個環的芳環,例如雜芳環、芳環、雜環或碳環(例如,二環或三環環體系),各自具有可選取代基。

可選取代基的實例選自由以下基團組成的組:取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、雜芳基、雜環基、芳基、可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、鹵素或脲基。本文所用“雜芳基”基團的實例包括,但不限于,苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并三唑基、苯并[1,4]二噁烷基、苯并呋喃基、9H-a-咔啉基、噌啉基、呋喃基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑并吡啶基、異噁唑基、異噻唑基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、氧代噻二唑基(oxothiadiazolyl)、噁二唑基、酞嗪基、吡啶基、吡咯基、嘌呤基、蝶啶基、吩嗪基、吡唑基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、噠嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、4-氧代-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]-喹啉-4-基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、噻吩基、三唑基、三嗪基、四唑并嘧啶基(tetrazolopyrimidinyl)、三唑并嘧啶基(triazolopyrimidinyl)、四唑基、噻唑基、噻唑烷基,及其取代體。

本文使用的術語“雜環”是指含有一個或多個選自S,SO,SO2,O,N或N-氧化物的雜原子部分且可選地被一個或多個選自以下的取代基取代的三至七元環:取代的Cl-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、雜芳基、雜環基、芳基、可選地具有一至三個氟取代基的C1-3烷氧基、芳氧基、芳烷氧基(aralkoxy)、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、硫烷基、亞磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羧基酰氨基、氨基羰基、羧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、鹵素和脲基。這類環可以是飽和的或具有一個或多個不飽和度。這類環可以可選地稠合至一個或多個的雜環、芳環、雜芳環或碳環,各自具有可選的取代基。

“雜環”部分的例子包括,但不限于,1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、咪唑烷-2,4-二酮哌啶基、哌嗪基、哌嗪-2,5-二酮基、嗎啉基、二氫吡喃基、二氫噌啉基、2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯基(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl)、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-二氧雜環庚烯基(3,4-dihydro-2H-苯并[b][1,4]-dioxepinyl)、四氫吡喃基,2,3-二氫呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、二氫異噁烷基、四氫苯并二氮雜環庚烯基(tetrahydrobenzodiazepinyl)、四氫喹啉基、四氫呋喃基、四氫萘啶基、四氫嘌呤基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、四氫喹喔啉基、四氫吡啶基、四氫咔啉基(tetrahydrocarbolinyl)、4H-苯并[1,3]-二噁烯基、苯并[1,3]二噁烷基(benzo[1,3]dioxonyl)、2,2-二氟苯并-[1,3]-二噁烷基、2,3-二氫-酞嗪-1,4-二酮基,及異吲哚-1,3-二酮基。

本文使用的術語“烷氧基”是指基團-ORa,其中Ra為如上文所定義的烷基。可在本發明中使用的示例性烷氧基基團包括,但不限于,甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

本文使用的術語″芳烷氧基”是指基團-ORaRb,其中Ra為烷基,Rb為如上文所定義的芳基。

本文使用的術語″芳氧基”是指基團-ORb,其中Rb如上文所定義的芳基。

本文使用的術語“巰基”是指基團-SH。

本文使用的術語“硫烷基”是指基團-SRc,其中Rc為取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基,如上文所定義。

本文使用的術語“亞磺酰基”是指基團-S-(O)Rc,其中Rc為取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基,如上文所定義。

本文使用的術語“磺酰基”是指基團-S(O)2Rc,其中Rc為取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基,如上文所定義。

本文使用的術語“氧代”是指基團=O。

本文使用的術語“羥基”是指基團-OH。

本文使用的術語“氨基”是指基團-NH2。該氨基基團可選地被如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基所取代。

本文使用的術語“氰基”是指基團-CN。

本文使用的術語“氨基磺酰基”是指基團-S(O)2NH2。該氨基磺酰基基團可選地被如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基所取代。

本文使用的術語“磺酰基氨基”是指基團-NHS(O)2Rc其中Rc為如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基

本文使用的術語“羧基酰氨基”是指基團-NHC(O)Rc其中Rc為如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基。

本文使用的術語“羧基”是指基團-C(O)OH。該羧基基團可選地被如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基所取代。

本文使用的術語“氨基羰基”是指基團-C(O)NH2。該氨基羰基基團可選地被如上文所定義的取代的烷基、取代的碳環基、芳基、雜芳基或雜環基所取代。

本文使用的術語“脲基”是指基團-NHC(O)NHRd,其中Rd為如上文所定義的氫、烷基、碳環基或芳基如上述定義。

本文使用的術語“胍基”是指基團-NHC(=NH)NH2。

本文使用的術語“酰基”是指基團-C(O)Re,其中Re為如本文定義的烷基、碳環基或雜環基。

本文使用的術語“芳酰基”是指基團-C(O)Rb,其中Rb為本文定義的芳基。

本文使用的術語“雜芳酰基”是指基團-C(O)Rf,其中Rf為本文定義的雜芳基。

本文使用的術語“酰氧基”是指基團-OC(O)Re,其中Re為本文定義的烷基、碳環基或雜環基。

本文使用的術語“芳酰氧基”是指基團-OC(O)Rb,其中Rb為本文定義的芳基。

本文使用的術語“雜芳酰氧基”是指基團-OC(O)Rf,其中Rf為本文定義的雜芳基。

應理解,本發明還包括本發明化合物的藥學上可接受的鹽及加成鹽,例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或三氟乙酸鹽加成鹽及鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽。

另外,應理解,本發明還包括本發明化合物的前藥。術語“前藥”是指無藥理活性的化合物,其能通過新陳代謝生物轉化作用而轉化成活性藥物。前藥的實例包括載體連接型前藥(carrier-linked?prodrug)(例如,酯類似物),和生物前體型前藥(bioprecursor?prodrug)。本領域技術人員基于本發明化合物可以容易地設計和制備適宜的前藥。

本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子,并且可以外消旋形式和旋光活性形式存在。所有這些化合物和非對映異構體都納入本發明范圍內。

在本發明的一個方面中,本發明的化合物具有以下結構:

其中,

X為氧或硫;

Y為C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基亞磺酰基、C1-7烷基磺酰基或C1-7烷硫基;

環A為

所述R1a,R1b,R4a,R4b和W各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10環烷基、C5-10環烯基、C3-10環烷氧基、苯基-C1-7烷氧基、單-或二-C1-7烷氨基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-7烷基氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基硫烷基、C1-7烷基亞磺酰基、C1-7烷基磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5-13元雜芳基,或5-10元雜環烷基,

所述R2各自獨立地為羥基、C1-7烷基或C1-7烷氧基,

所述n為0-3中的一個整數,

所述Z1,Z2和Z3各自獨立地為-CH2-,-CH=,-(CO)-,-O-,-S-,-NH-或-N=,

所述p為1-3中的一個整數;

環B為

條件為,當環A為A-1時,則環B為B-2,

其中,

所述R5a,R5b,R6a和R6b各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代(oxo)、C1-7烷基、C1-7烷硫基、C2-7烯基、C2-7炔基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C2-7烯基-C1-7烷氧基、C2-7炔基-C1-7烷氧基、C3-10環烷基、C3-7環烷硫基、C5-10環烯基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷氧基-C1-7烷氧基、苯基-C1-7烷基、C1-7烷硫基-苯基、苯基-C1-7烷氧基、單-或二-C1-7烷氨基、單-或二-C1-7烷氨基-C1-7烷基、C1-7烷酰基、C1-7烷酰基氨基、C1-7烷基羰基、C1-7烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-7烷基氨基甲酰基、C1-7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-7烷基亞磺酰基、C6-14芳基硫烷基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基、5-13元雜芳基、5-10元雜環烷基、5-10元雜環烷基-C1-7烷基,或5-10元雜環烷基-C1-7烷氧基,并且

所述環C為C3-10環烷基、C5-10環烯基、C6-14芳基、5-13元雜芳基,或5-10元雜環烷基;

所述烷基、烯基、炔基或烷氧基可選地被選自以下的至少一個取代基取代:鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、巰基、C1-7烷基和C2-7炔基;且

所述環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環烷基可選地被選自以下的至少一個取代基取代:鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、巰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。

在本發明的一個實施方案中,環A-2可選自以下:

在本發明的另一個實施方案中,環B-1可選自以下:

其中,R7為氫或C1-7烷基,且

R8a和R8b各自獨立地為C1-7烷基,或R8a和R8b連接而形成5-10元雜環烷基。

在本發明的另一個實施方案中,環B-2可選自以下:

在本發明的優選實施方案中,環A為苯、1,2-二氫化茚、茚、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并呋喃、二氫苯并噻吩、苯并噻吩、四氫化萘、二氫化萘、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、異苯并二氫吡喃、異苯并吡喃、苯并間二氧雜環戊烯、苯并二噁烷、苯并噁嗪、四氫喹啉、四氫喹喔啉、四氫異喹啉、吲唑、吲哚、二氫吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪,或苯并三嗪環,其可選地被本文定義的取代基取代。

在本發明的優選實施方案中,環B為喹啉、喹喔啉、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯、2,3-二氫苯并[b]噻吩、吲唑、吲哚、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯、苯并間二氧雜環戊烯、1,2-二氫化茚、四氫化萘、3,4-二氫-2H-硫代苯并吡喃、二氫苯并呋喃、苯并[d][1,3]氧硫雜環戊二烯(benzo[d][1,3]oxathiole)、四氫喹啉,或3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪環,其可選地被本文定義的取代基取代。

可在本發明使用化合物尤其選自:

(1)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(2)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(3)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(5)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(6)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(7)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(8)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(9)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(10)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(11)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(12)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(13)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(14)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(15)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(16)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(17)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(18)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(19)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(20)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(21)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(22)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(23)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(24)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(25)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(26)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(27)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(28)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(29)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(30)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(31)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(32)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(33)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(34)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(35)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(36)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(37)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(38)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(39)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(40)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(41)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(42)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(43)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(44)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(45)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(46)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(47)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(48)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(49)(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(50)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(51)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(1-羥基乙基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(52)(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(53)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(54)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(55)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(56)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(57)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(58)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(59)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(60)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(61)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(62)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(63)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(64)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯

(65)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯

(66)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(67)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(68)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(69)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(70)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(甲基磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(71)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-((S)-甲基亞磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(72)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(73)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(74)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(75)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(76)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羥基-2-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(77)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(78)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(79)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(80)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(81)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(82)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(83)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(84)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(85)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(86)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(87)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(88)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(89)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(90)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(91)1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮;

(92)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羥基乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(93)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(94)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(95)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(96)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(97)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丙-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(98)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(99)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(100)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-環丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(101)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(102)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(103)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(104)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(105)4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰;

(106)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(107)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇;

(108)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(109)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(110)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(111)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羥基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(112)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羥基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(113)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(114)4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮;

(115)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羥基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(116)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(117)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(118)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(119)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(120)2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈;

(121)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(122)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(123)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環丙硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(124)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(125)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(126)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(127)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(128)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(129)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(130)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(131)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(132)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(133)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(134)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(135)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(136)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(137)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(138)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(139)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(140)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(141)7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

(142)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(143)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-環丙基-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(144)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(145)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(146)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(147)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環戊氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(148)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環戊基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(149)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(150)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(151)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(152)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(153)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(154)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(155)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(156)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(157)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(158)(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇;

(159)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇;和

(160)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

本發明的式I化合物可有效用作抵抗鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT2)的抑制劑,從而預防或治療代謝病。

相應地,本發明提供了一種用于預防或治療代謝病的藥物組合物,其含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥作為活性成分,并提供了藥學上可接受的載體。

所述代謝病可以是糖尿病、心血管疾病,或高血壓,優選糖尿病。

另外,本發明提供了一種用于預防或治療哺乳動物的代謝病的方法,該方法包括將式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥施用于所述哺乳動物。

此外,本發明提供了一種用于抑制哺乳動物的SGLT2的方法,該方法包括將式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥施用于所述哺乳動物。

所述藥物組合物可以口服給藥或腸道外給藥,例如,肌內給藥或皮下給藥。用于口服給藥的制劑可以采取多種形式,如糖漿,片劑,膠囊劑,乳劑和錠劑。糖漿制劑一般含有所述化合物或其鹽在液體載體中的懸浮液或溶液,所述液體載體例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水,可選地含有調味劑或著色劑。當所述組合物為片劑形式時,可以使用常規用于制備固體制劑的任一種藥物載體。這類載體的實例包括,硬脂酸鎂、白土、滑石、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。當所述組合物為膠囊形式時,可以使用任何常規的包囊程序,例如,在硬明膠膠囊殼中使用上述載體。當所述組合物被配制成軟明膠殼膠囊形式時,可以使用水性膠、纖維素、硅酸鹽或油制備常規用于制備分散體或懸浮液的任何藥物載體。肌內或皮下給藥的制劑可以采用液體形式,例如溶液、懸浮液和乳液,該制劑其包括含水溶劑,如水、生理鹽水和林格溶液(Ringer′s?solution);或親脂性溶劑,如脂肪油、麻油、玉米油和合成脂肪酸酯。

優選地,所述組合物針對特定的患者以特定的劑量形式進行配制。

用于口服給藥的每劑量單位適宜含有0.1mg-500mg、優選1mg-100mg的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。

用于口服給藥的合適的每日劑量為約0.01mg/kg/kg體重至40mg/kg體重的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥,并可一天給藥1至6次,這取決于患者的病情。

本發明還提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥用于制造預防或治療代謝病、特別是糖尿病的藥物的用途。

本發明的化合物可以通過若干種方法制備。本發明的化合物及其制備可結合以下合成方案更好地理解,所述合成方案僅僅是可制備本發明化合物的方法的說明,不是為了限制所附權利要求書中限定的本發明范圍。

總體的合成順序

本發明的一些特定化合物,例如式I-a化合物可以通過下述制備:a)使式II化合物與式III化合物反應,得到式IV化合物;和(b)對式IV化合物進行脫保護和還原,得到式I-a化合物,

其中,X、環A和環B與文中定義相同,Hal為鹵素,PG為三甲基甲硅烷基或苯甲基。

在本發明的一個實施方案中,當PG為三甲基甲硅烷基時,步驟(b)是通過對式IV化合物脫保護以得到式V化合物、然后還原式V化合物得到式I-a化合物而進行的:

在本發明的另一個實施方案中,當PG為苯甲基時,步驟(b)是通過還原式IV化合物以得到式VI化合物、然后對式VI化合物脫保護以得到式I-a化合物而進行的:

下文對上述過程的具體實例進行詳細描述。

得到所需化合物I-5的總體合成路線說明于方案1中。鹵代化合物I-2的金屬-鹵素的交換之后、將新生成的(nascent)有機金屬化合物添加到全甲硅烷基化的(persilylated)葡糖酸內酯或硫代葡糖酸內酯(thiogluconolactone)(Tetrahedron?Lett.1981,22,5061-5062;J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)I-1中,生成相應的內半縮醛I-3的混合物,所述內半縮醛I-3通過用在甲醇中的甲磺酸在低溫條件(-78~-40℃)下處理而原位轉化為脫甲硅烷基化的O-甲基內半縮醛。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚對內半縮醛I-4的端基異構的甲氧基基團進行還原,生成相應的α,β-異構體混合物。通過對全乙酰化混合物的選擇性結晶或對最終化合物實施制備型HPLC(反相)而分離所需的β-異構體I-5。

也可使用全苯甲基化的葡糖酸內酯或硫代葡糖酸內酯(Tetrahedron?Lett.1981,22,5061-5062;J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)II-1,代替全甲硅烷基化的葡糖酸內酯或硫代葡糖酸內酯I-1,來制備相應的內半縮醛II-3,使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚對所述內半縮醛II-3進行還原。使用Pd/C在氫氣氛下或使用BCl3在低溫(<0℃)下對苯甲基基團進行脫保護。

由化合物1通過三個步驟制備關鍵中間體4。使用乙酰酐通過弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應將起始原料1以定量產率轉換成相應的5-乙酰化中間體2。使甲基酮化合物2在加熱條件下(55℃)下進行鹵仿反應,得到苯甲酸3。用溴和AgNO3在酸性條件下對苯甲酸3進行溴化反應,得到2,5-二溴化物中間體4。

將二溴化的苯甲酸4轉換為相應的酰基氯5,用于對化合物III-1的弗瑞德-克來福特酰化反應,以提供所需的二芳基酮III-2。在三氟化硼醚化物(boron?trifluoride?etherate)的存在下通過三乙基硅烷對二芳基酮III-2進行還原,得到糖苷配基III-3。替代地,也可通過溫勒伯(Weinreb)酰胺9合成另一所需的糖苷配基III-6,所述溫勒伯酰胺9是由所述酸4通過在溫和條件下用N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽、HOBt、EDCI和NMM進行處理以良好產率而制得。溫勒伯酰胺9與適當的有機金屬親核試劑如格利雅(Grignard)試劑III-4反應,生成所需的酮III-5。最后,在三氟化硼醚化物的存在下用三乙基硅烷還原二芳基酮III-5,得到糖苷配基III-6。

全甲硅烷基化的內酯12與方案3中制備的糖苷配基IV-1(方案3中的III-3或III-6)通過在低溫(-78℃)下的鋰-鹵素交換反應進行偶聯。對所生產的內半縮醛IV-2通過用在甲醇中的甲磺酸在低溫條件條件(-78~-40℃)下進行處理,原位轉化成脫甲硅烷基化的O-甲基內半縮醛。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚對內半縮醛IV-3的端基異構的甲氧基基團進行還原,生成相應的四元醇,然后將所需的β-異構體(IV-4)通過裝配有反相柱的制備型HPLC進行分離。衍生物IV-4通過用鈀催化劑進行氫化而脫溴,得到另一衍生物IV-5。

將方案3中制備的糖苷配基V-1(方案3中的III-3或III-6)通過在低溫(-78℃)下的鋰-鹵素交換反應而納入全苯甲基化的內酯13中。使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚還原所生產的內半縮醛,得到溴化物中間體V-2,用來作為進一步衍生作用的起始原料,如方案5中所示。將中間體V-2的溴取代基通過在加熱條件(120℃)下用Cu(I)Cl進行處理而以定量產率轉換成氯取代基V-3。溴化物中間體V-2用n-BuLi進行鋰化反應,隨后與N-氟苯磺酰亞胺在低溫(-78℃)下反應,得到相應的氟化合物V-5。對溴化物V-2鋰化、之后用碘甲烷處理,也適用于制備甲基取代的衍生物V-7。將溴化物V-2進行鋰化反應,并用DMF處理,得到相應的苯甲醛,所述苯甲醛與DAST((二乙氨基)三氟化硫)反應,生成二氟甲基取代的化合物V-9。將所述苯甲醛用NaBH4轉化成苯甲醇,并將該苯甲醇用DAST處理,得到單氟甲基取代的化合物V-11。使用Pd/C在氫氣氛下通過氫化作用對苯甲基進行脫保護,然后通過裝配有反相柱的制備型HPLC分離所需的β-異構體(V-4,V-6,V-8,V-10,V-12)。

[情形A]

[情形B]

含有烯丙氧基基團的糖苷配基部分VI-2,由酸21(參見方案8)制備。將酸21用草酰氯轉變成相應的酰基氯,隨后通過弗瑞德-克來福特酰化作用與取代的苯偶聯。在三氟化硼醚化物的存在下,用三乙基硅烷還原生成的酮VI-1,得到糖苷配基VI-2。將該糖苷配基VI-2通過n-BuLi進行鋰化反應處理,并與全甲硅烷基化的內酯偶聯,以生成內半縮醛的α,β-混合物,將該混合物用甲磺酸轉化成脫甲硅烷基化的O-甲基內半縮醛VI-3。使用三乙基硅烷和三氟化硼醚化物還原化合物VI-3的端基異構的甲氧基基團。全乙酰化之后,將得到的四乙酸用乙醇重結晶,得到純的β-端基異構體VI-5。用NaOMe水解化合物VI-5以定量產率生成四元醇VI-6。將該四元醇VI-6通過用苯甲基溴和NaH處理而進行保護,以用于之后的反應。最后,全苯甲基化的中間體VI-7的烯丙基用NaBH4和催化量的Pd(PPh3)4通過還原進行脫保護,得到含有酚部分的關鍵中間體VI-8。

方案6中的情形B代表得到也含有酚部分的關鍵中間體VI-10的另一條路徑。使用相同的起始原料21通過溫勒伯酰胺制備所需的酮VI-9,然后實施類似的反應(情形A中的VI-1至VI-8)由VI-9生產VI-10。

方案6中制備的關鍵中間體VII-1(VI-8或VI-10)的羥基基團的鄰位在乙酸介質中被分子溴選擇性溴化。碳酸鉀介導的苯酚VII-1與合適的溴代醇的O-烷基化反應在溫和的加熱條件下進行,得到相應的酚醚VII-3。使用三苯基膦和CCl4將所述化合物VII-3的羥基基團用氯替代,生成氯化的化合物VII-4。用n-BuLi處理使芳基溴在烷基氯上的成環反應,生成雜環化合物VII-5,例如二氫苯并呋喃。使用Pd/C在氫氣氛下進行脫苯甲基化,得到最終產物VII-6。

使用市售的氰化物36作為起始原料。通過CF3SO3H促進化合物36與NBS在乙腈中的選擇性單溴化作用。在K2CO3的存在下用烯丙基溴能有效對化合物37實施酚保護。將所得化合物38在乙醇水溶液中用氫氧化鈉水解,隨后使用SOCl2和甲醇轉化為相應的甲酯39。通過用LiBH4還原所述酯39制備甲硅烷基保護的醇41,隨后在咪唑的存在下用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)將所得醇40進行甲硅烷基化。

使用n-BuLi對溴化物41鋰化之后,將鋰化的芳族化合物添加到全苯甲基化的葡糖酸內酯,生成內半縮醛42的α,β-異構體混合物。端基異構的醇使用三乙基硅烷和三氟化硼二乙醚進行還原,隨后通過用NaBH4和Pd(PPh3)4處理對烯丙基基團實施選擇性脫保護,得到關鍵中間體44。雜環中間體VIII-5通過方案7中描述的一般過程(從VII-1至VII-5)制備。使用TBAF將甲硅烷基醚VIII-5裂解成醇VIII-6之后,在催化量的吡啶存在下通過用PBr3處理,將羥基基團用溴原子替代,生成相應的苯甲基溴VIII-7。通過鈀催化反應,使適當的苯硼酸與苯甲基溴VIII-7偶聯,即Suzuki偶聯,以提供化合物VIII-8,使用Pd/C在氫氣氛下對化合物VIII-8進行脫苯甲基化,得到最終產物VIII-9。

[情形A]

[情形B]

使用MeI和K2CO3將市售酸51轉化為相應的甲基酯52。將52的硝基通過在氫氣氛下的催化還原反應轉變成53的氨基。使用溴化劑如NBS對53實施溴化,得到化合物54。在酸性條件下用NaNO2將胺化合物54進行重氮化,然后用Cu(I)Cl進行氯化,得到化合物55。在堿性條件下水解化合物55生成苯甲酸56,用硼烷二甲基硫醚絡合物將苯甲酸56還原成苯甲醇57。使用叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)在咪唑存在下對苯甲醇57的甲硅烷基進行保護,以提供關鍵中間體58。

如情形B中(方案9)所示,另一個關鍵中間體IX-2由已在情形A中(方案9)提到的酸56制備。用草酰氯和DMF作為催化劑將所述酸56轉化成相應的酰基氯59,隨后與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽偶聯,得到溫勒伯酰胺60。溫勒伯酰胺60與適當的有機金屬親核試劑如格利雅試劑反應,生成二芳基酮IX-1。另一方面,酰基氯59通過弗瑞德-克來福特反應直接轉化成二芳基酮IX-1。三乙基硅烷和三氟化硼醚化物對IX-1還原處理,以提供所需的糖苷配基IX-2。

將方案9中制備的溴化物58用n-BuLi進行鋰化反應,并添加至全苯甲基化的葡糖酸內酯,隨后將所得內半縮醛還原并用NaSEt進行脫甲基化,以提供含苯酚部分的化合物62。在乙酸中使用溴將溴原子納入該苯酚的鄰位,以提供溴苯酚63。用合適的溴代醇在堿性條件下對溴苯酚63進行O-烷基化,得到相應的苯酚醚X-1。該中間體X-1可以由X-2轉化成最終的四元醇X-3(參見方案7和方案8)。

對方案9中制備的溴化物IX-2進行鋰化反應[情形B]、之后與全苯甲基化的葡糖酸內酯進行偶聯反應,生成內半縮醛XI-1的混合物。在BF3·OEt2的存在下用Et3SiH還原端基異構的羥基基團,隨后使用NaSEt對XI-2進行脫甲基化,生成含有酚基的中間體XI-3。在酸性介質中用溴進行單溴化反應,得到鄰-溴苯酚化合物XI-4。用合適的溴苯酚和堿進行處理得到O-烷基化中間體XI-5,使用與方案7中所用相同的過程對O-烷基化中間體XI-5進行環化,生成化合物XI-6。使用Pd/C在氫氣氣氛下對XI-6進行脫保護,隨后進行色譜純化(反相),得到最終化合物XI-7。

還開發了通過關環復分解(ring-closing?metathesis,RCM)的另一合成路線,來生成不同的雜雙環部分,如方案12中所示。用過量的n-BuLi處理化合物71來生成含有鄰羥基苯乙烯部分的中間體82。用烯丙基溴在堿性條件下對82的酚基進行烷基化,之后使用格魯布斯第二代催化劑(Grubb’s2nd?generation?catalyst)進行RCM,得到環化的烯基化合物84。使用Pd/C在氫氣氣氛下進行氫化反應,進行脫苯甲基化和烯烴還原,得到最終的化合物E023。

使用方案7中涉及的關鍵中間體VII-3來制備其它雜雙環部分,如方案13中所示。使用二烷基膦基聯芳基配體進行的鈀催化分子內醚化反應被應用于對VII-3的環化。隨后通過氫化反應對生成的雜雙環XIII-1進行脫苯甲基化,得到最終產物XIII-2。

[情形A]

含有不同雜雙環部分的其他糖苷配基的合成路線示于方案14中。在情形A中(方案14),支鏈雜雙環部分由化合物38制備(參見方案8)。烯丙基基團的分子內環化生成化合物87的甲基支化的二氫苯并呋喃部分。隨后在乙醇水溶液中用NaOH水解,生成相應的酸88。在催化量的DMF的存在下用草酰氯處理得到酰基氯,所述酰基氯與芳基化合物通過弗瑞德-克來福特反應偶聯,生成二芳基酮89。用Et3SiH和BF3·OEt2還原酮89得到所需的糖苷配基90。該糖苷配基90與葡糖酸內酯偶聯、脫保護、還原并純化,得到最終化合物E014(參見方案1)。

在情形B中(方案14),由化合物38制備苯并噻吩部分(參見方案8)。烯丙基基團通過微波輻射發生分子內遷移,生成關鍵中間體91。化合物91在堿性條件下與二甲硫基氨基甲酰基偶聯,生成硫代羰酸酯(thionoester)92,在加熱條件下通過Newman-Kwart重排反應將硫代羰酸酯92轉化成相應的硫代氨基甲酸酯93。水解93,之后在K2CO3的存在下進行烯丙基化反應,得到化合物94。化合物94的氰基基團通過常規方法有效轉換為相應的甲基酯95。通過格魯布斯第二代催化劑使化合物95進行分子內環化反應,生成苯并噻吩部分96,將該苯并噻吩部分96用NaOH的乙醇水溶液和草酰氯處理,生成相應的酰基氯。酰基氯與芳基化合物進行弗瑞德-克來福特酰化反應,生成二芳基酮98。用Et3SiH和BF3·OEt2還原酮98,得到所需的糖苷配基99。將該糖苷配基99與葡糖酸內酯偶聯、脫保護、還原并純化,得到最終化合物E048(參見方案1)。

[情形A]

[情形B]

如方案15中所示,各種苯基部分可以被納入苯甲基溴中間體(情形A中的106;情形B中的111)中。鹵代化合物(100或107)用n-BuLi進行鋰化反應,之后與全苯甲基化的內酯13進行偶聯。將所得內半縮醛(101或108)用Et3SiH和BF3·OEt2還原。通過TBAF介導的脫甲硅烷基化作用完成化合物102和109的脫保護,生成苯甲醇103和110。在吡啶的存在下通過苯甲基氯進行化合物103的酯化之后,通過由異丙醇進行選擇性結晶而分離出所需的β-異構體104。用LiOH水解β-異構體104,得到苯甲醇105。通過PBr3與吡啶的處理,對苯甲醇(105和110)進行溴化,生成相應的苯甲基溴(106和111)。苯甲基溴(106和111)和合適的苯基硼化合物(無法商購得到的苯基硼化合物在方案16中制備)之間進行Suzuki交叉偶聯反應制得二苯基甲基中間體(XV-1或XV-3)。通過用Pd/C在氫氣氛下進行氫化作用或在低溫下用BCl3進行處理,實現化合物XV-1和XV-3的脫苯甲基化。粗品產物通過裝配有反相柱的制備型HPLC純化,以提供純的β-異構體(XV-2或XV-4)。

市售苯胺XVI-1可以通過與NaNO2和CuBr的桑德邁爾(Sandmeyer)反應而轉化成相應的溴化物XVI-2。用聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)對XVI-2進行鈀催化硼化,生成所需的苯基硼酸酯XVI-3。使用該硼酸酯XVI-3進行方案8、10和15中提及的Suzuki交叉偶聯反應。

使用由已知方法(WO2008/101939,實施例V)制備的起始溴化物XVII-1使用合適的硼酸通過Suzuki交叉偶聯反應來提供芳基苯基連接的化合物XVII-2。用NaOMe使化合物XVII-2進行脫乙酰化,生成最終產物XVII-3。

如方案18和19中所示,主要糖核心(main?sugar?core)是由D-葡萄糖轉變為L-木糖。嗎啉酰胺134由L-木糖133通過已知方法(WO?2009/014970?A1)提供。鹵代糖苷配基通過n-BuLi的處理與嗎啉酰胺134偶聯,產生酮135,該酮135隨后被NaBH4還原成相應的醇,關鍵中間體136。在酸性條件下,呋喃糖136轉改變為吡喃糖,然后用常規方法乙酰化,得到全乙酰化的化合物137。硫代甲基基團通過用硫脲和TMSOTf處理、之后添加MeI好DIPEA而直接納入中間體137中。所得甲噻喃糖(methanthiapyranose)138使用NaOMe進行脫乙酰,得到最終產物E095。另一方面,經由溴化物139制備甲氧基吡喃糖140。用HBr的乙酸溶液處理中間體137得到吡喃木糖基溴化物139,用ZnO的甲醇溶液將該溴化物139轉化成相應的甲氧基吡喃糖140。用NaOMe進行脫乙酰化作用,得到最終產物E096。對于化合物E097,即甲氧基吡喃糖E096的異構體的合成路線示于方案19中。通過裝配有反相柱的制備型HPL將全乙酰化異構中間體143與140分離。

如方案20中所示,異二氫苯并呋喃部分是由6-溴苯酞(6-bromophthalide)144制備的。用DIBAL-H還原化合物144得到內半縮醛145。通過添加格利雅試劑使內半縮醛145開環,生成化合物XX-1,然后用TIPSCl和TIPSOTf對醇進行保護,以提供糖苷配基XX-2。所得溴化物XX-2被鋰化,并與全甲硅烷基化的內酯12偶聯,得到相應的內半縮醛XX-3。用Et3SiH和BF3·OEt2進行處理,實現內半縮醛的還原及脫硅硅烷基化,隨后用Ac2O在堿性條件下進行乙酰化,得到全乙酰化的中間體XX-4。用TBAF對XX-4的殘留的保護基團進行脫保護。用對-TsCl(p-TsCl)對制成的二醇XX-5進行脫水環化反應,生成化合物XX-6的異二氫呋喃部分。通過裝配有反相柱的制備型HPLC進行脫乙酰化和純化,得到所需的產物XX-7。

如方案21中所示,各種取代基,如乙酰基、羥基乙基、乙烯基和環丙基,被納入非取代苯基環的對位(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4465-4470)。

實驗部分

本文所用的用于描述本發明的方法、方案和實施例的符號和慣例與當代科學文獻中使用的那些是一致的,所述科學文獻例如Journal?of?the?American?Chemical?Society或Journal?of?Biological?Chemistry。

所有反應均在室溫(rt或r.t.)在惰性氣氛下進行,除非另有說明。正丁基鋰(Aldrich)用N-苯甲基苯甲酰胺作為指示劑滴定。所有試劑均按最高商業質量購買,可無需進一步純化即可使用,除非另有說明。涉及對水分和/或空氣敏感的化合物的所有試驗均在具有橡膠隔片的烘箱和/或火焰干燥的玻璃器皿中在正氮氣壓下使用標準Schlenck技術進行。微波反應使用Biotage?Initiator微波反應器進行。NMR光譜在Varian400-MR(400MHz1H,100MHz?13C)光譜儀上或Bruker?Ultrashield?400plus(400MHz1H,100MHz13C)光譜儀上得到。除非另有說明,否則NMR光譜相對于四甲基硅烷(δ=0.00)內標物、以ppm(δ)記錄,并按如下報道:化學位移,多重度(multiplicity)(s=單峰,d=雙峰,t=三重峰,q=四重峰,quint=五重峰,sext=六重峰,m=多重峰,br=寬峰),偶聯常數,和積分。13C?NMR光譜參照的是殘余氯仿-d1(δ=77.0)或DMSO-d6(δ=39.7)。質譜是用Agilent?6110?quadruple?LC-MSD(ESI+)獲得的。在Jeol?JMS-700Mstation(10kV,HFAB)上獲得高分辨質譜。在Rudolph?Autopol?III數字旋光儀上得到旋光度(optical?rotation)。在Gilson純化體系上用制備型HPLC實施提純。將約100mg的產品在1mL甲醇中注射到制備型HPLC的SunFire?Prep?C18?OBD?5μm30x100mm柱上,時間30min,梯度從5%到90%乙腈水溶液,流速為45mL/min。使用Biotage?SP1和Isolera純化體系用乙酸乙酯和己烷進行正相柱色譜法。使用E.Merck230-400目硅膠根據Still等人的方法(J.Org.Chem.43,2923,1978)實施快速色譜法。通過薄層色譜法(TLC)在0.25mm?E.Merck硅膠板(60F-254)使用UV燈和對甲氧基苯甲醛溶液作為顯色劑或通過HPLC分析在Agilent?1200系列體系上對反應進行監測。

下述合成方案僅用于對可制備本發明化合物的方法進行說明,并不意欲限制所附權利要求中限定的本發明范圍。

制備中間體:

1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮(2)

在0℃將1,2-二氫化茚(1,12.25mL,0.10mol)和Ac2O(11.34mL,0.12mol)的混合物滴加至AlCl3(26.7g,0.2mol)在DCM(100mL)中的漿液中,時間為1h。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌15h。將混合物通過緩慢添加水(20~30mL)和1M?HCl(50mL)冷卻至0℃并淬滅。將有機層分離,用鹽水和飽和NaHCO3溶液洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物2在高真空下干燥并可無需進一步純化而使用(16.1g,0.10mol,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,4H),2.58(s,3H),2.12(m,2H);[M+H]+161。

2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸(3)

在0℃將溴(20.5mL,0.4mol)添加到KOH(72.9g,1.3mol)在水(250mL)中的溶液中。在0℃向所得溶液中緩慢添加化合物2(16.0g,0.1mol))。將反應混合物在55℃加熱過夜,然后用Na2S2O3(14.8g,0.094mol)淬滅。用濃HCl(40~50mL)將混合物酸化至pH2~3。將沉淀物通過過濾收集,并用水洗滌。將粗產物3在高真空下干燥,并可無需進一步純化而使用(15.4g,0.095mol,95%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(br?s,-COOH,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),2.97(t,J=7.6Hz,4H),2.13(m,2H);[M+H]+163。

4,7-二溴-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸(4)

向化合物3(5.0g,30.8mmol)和濃HNO3(20.0mL)在乙酸(92mL)中的混合物中滴加溴(4.6mL,62.1mmol)和AgNO3(12.3g,72.6mmol)在水(31mL)中的溶液。在室溫下攪拌過夜后,用鹽水(250mL)使反應淬滅,并將該混合物用乙酸乙酯(450mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。將粗產物4在高真空下干燥并可無需進一步純化而使用(8.5g,26.7mmol,87%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),3.16-3.09(m,4H),2.16(m,2H);[M+H]+321.

(4,7-二溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(5-1)

在0℃在氮氣氣氛下向粗品酸4(12.1g,37.9mmol)和催化量的DMF(0.45mL)在DCM(63mL)中的混合物中滴加草酰氯(4.95mL,56.8mmol)。將該反應混合物在室溫(rt)攪拌3h并真空蒸發,得到粗品酰基氯(化合物5)。在0℃向化合物5在DCM(67mL)中的溶液中添加苯甲醚(4.23mL,38.8mmol)。攪拌5分鐘后,分份添加AlCl3(5.2g,38.8mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫并在室溫下攪拌過夜。冷卻至0℃后,將該反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅并用DCM(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物5-1(3.9g,9.5mmol,25%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=11.6Hz,2H),7.26(s,1H),6.94(d,J=12.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.14-3.08(m,4H),2.19(m,2H);[M+H]+411。

4,7-二溴-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚(6)

在0℃在氮氣氣氛下,向酮5-1(3.9g,9.5mmol)在CH2Cl2/CH3CN(31mL/31mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.8mL,28.5mmol)和三氟化硼二乙醚(3.7mL,28.5mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15h。向該混合物中緩慢添加飽和K2CO3溶液(50mL)并將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需產物6(3.2g,8.1mmol,85%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.79(s,3H),3.06(t,J=7.8Hz,2H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.11(m,2H)。

(4,7-二溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(7)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.26(s,1H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.14-3.06(m,4H),2.21-2.14(m,2H),1.45(t,J=6.8Hz,3H);[M+H]+425。

4,7-二溴-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚(8)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.01(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,2H),3.08-2.98(m,4H),2.12(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).

4,7-二溴-N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-羧酰胺(9)

在室溫下,向酸4(4.8g,15.0mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中添加EDCI(3.83g,20mmol)、HOBT(2.70g,20mmol)、NMM(8.8mL,80mmol)和N,O-二甲基羥胺-HCl(1.95g,20mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用水(50mL)淬滅,并用DCM(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物9(0.27g,0.73mmol,7%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),3.51(s,3H),3.36(s,3H),3.10-3.04(m,4H),2.14(m,2H);[M+H]+364。

(4,7-二溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基)(4-乙基苯基)甲酮(10)

在0℃在氮氣氣氛下,向酰胺9(0.27g,0.73mmol)在無水THF(2.7mL)的溶液中滴加4-乙基苯基溴化鎂(3.65mL,0.5M,在THF中,1.83mol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15h。將該反應混合物用1M?HCl溶液(10mL)淬滅并用EtOAc(20mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物10(0.25g,0.62mmol,85%)。

[M+H]+409。

4,7-二溴-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚(11)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J=3.2Hz,4H),7.09(s,1H),4.02(s,2H),3.08-2.99(m,4H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),2.14(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。

(3R,4S,5R,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-3,4,5-三 (三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-醇(14)

在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物6(0.92g,2.32mmol)在無水THF(12.3mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,1.21mL,3.02mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌0.5-1h。然后滴加TMS保護的葡糖酸內酯(1.41g,3.02mmol)在THF(6mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌3h。將該反應混合物用飽和NH4Cl溶液(15mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體14,其可無需進一步純化而使用(2.03g,2.59mmol,111%)。TLC(10%EtOAc/己烷)Rf=0.33。

(3R,4S,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基 甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(15)

在-78℃在氮氣氣氛下,向粗品醇14(2.03g)在無水THF(11.9mL)中的溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,7.0mL,4.18mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-40℃,時間為2h。將該反應混合物用飽和NaHCO3溶液(15mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體15,其可無需進一步純化而使用(0.94g,1.85mmol,80%)。[M-OMe]+477。

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃-2-醇(16)

-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物6(3.21g,8.10mmol)在無水THF(28.3mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,3.40mL,8.51mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌0.5-1h。然后滴加全苯甲基化葡糖酸內酯13(4.37g,8.10mmol)在THF(9.6mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌3h。將該反應混合物用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅,并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體16,其可無需進一步純化而使用(6.96g,8.13mmol,100%)。

TLC(25%EtOAc/己烷)Rf=0.24;[M+H]+877。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-溴-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃(17)

-60℃在氮氣氣氛下,向中間體16(6.96g,8.13mmol)在CH2Cl2(40.1mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.24mL,16.2mmol)和三氟化硼二乙醚(2.55mL,16.2mmol)。將該混合物溫熱至-30℃,時間為3h。向該混合物中緩慢添加飽和K2CO3溶液(50mL),并將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需的中間體17(2.87g,3.42mmol,42%)。

TLC(25%?EtOAc/己烷)Rf=0.53;[M+Na]+863。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-氯-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃(18)

向中間體17(0.76g,0.91mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液中添加Cu(I)Cl(2.24g,22.6mmol)。將該混合物在120℃攪拌4h。將該反應混合物用鹽水(50mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體18,其可無需進一步純化而使用(0.77g,0.97mmol,106%)。

[M+Na]+817。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(7-氟-6-(4-甲氧基 苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃(19)

-78℃在氮氣氣氛下,向中間體17(1.01g,1.2mmol)在無水THF(12.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.77mL,1.92mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌20min。然后滴加N-氟苯磺酰亞胺(0.68g,2.16mmol)在THF(3.0mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌1h。將該反應混合物用飽和NaCl溶液(10mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體19,其可無需進一步純化而使用(0.95g,1.21mmol,101%)。

[M+Na]+801。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲 基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃(20)

-78℃在氮氣氣氛下,向中間體17(0.95g,1.13mmol)在無水THF(12.0mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.72mL,1.81mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌0.5h。然后滴加碘甲烷(0.13mL,2.03mmol)在THF(1.0mL)中的溶液,并將該混合物緩慢溫熱至0℃,時間為3h。該反應混合物用1M?HCl溶液(30mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體20,其可無需進一步純化而使用(0.88g,1.13mmol,100%)。

[M+Na]+797。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸(21)

將化合物38(15.6g,57.4mmol)和NaOH(80.0g,2.11mol)在EtOH(220mL)與水(110mL)中的混合物在回流下攪拌6小時。將冷卻的混合物真空濃縮,并用水(400mL)稀釋。將該混合物冷卻至5℃并用濃HCl酸化。通過過濾收集沉淀的固體。將該固體物用EtOAc溶液,用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,以提供為白色固體的粗產物21(17.0g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.96(s,1H),6.10-6.01(m,1H),5.52(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.39(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.68(dt,J=4.6,1.6Hz,2H)。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(22)

向4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸21(5.0g,17.2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的懸浮液中添加N,O-二甲基羥胺HCl(2.1g,20.6mmol)、EDCI(4.9g,25.8mmol)、HOBT(4.7g,34.4mmol)和NMM(9.5mL,86.0mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌15小時,并真空蒸發以除去揮發性物質。將該混合物用EtOAc/H2O(100mL/100mL)萃取。有機層經MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用己烷(100mL)溶解(triturate),并在室溫攪拌30min。將固體沉淀,過濾,用己烷(50mL)洗滌并在高真空下干燥,得到所需產物(5.5g,95%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.93(s,1H),6.15-6.01(m,1H),5.53(ddd,J=17.3Hz,3.0Hz,1.7Hz,1H),5.39(ddd,J=10.6Hz,2.8Hz,1.4Hz,1H),4.70(dt,J=4.2Hz,1.6Hz,2H),3.57(br?s,3H),3.35(br?s,3H);[M+Na]+334。

(3R,4S,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(23)

化合物23是在方案14中由4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸(21)制得的。

(3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(24)

在-55℃向粗化合物23(7.14g14.4mmol)在CH2Cl2/CH3CN(75mL/75mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.6mL,28.9mmol)和三氟化硼二乙醚(3.6mL,28.9mmol)。將該混合物緩慢溫熱至0℃。向該混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(75mL),來淬滅反應,并真空蒸發該混合物以除去CH2Cl2和CH3CN。用EtOAc(100mL?x2)萃取該混合物。將合并的有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品(3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(24,6.36g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯 甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(25)

在0℃,向粗品化合物24(6.36g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加Ac2O(13.0mL,137.0mmol)、Et3N(20.0mL,137.0mmol)和催化量的DMAP。將該混合物在0℃攪拌15min并在室溫攪拌3小時。將該混合物在減壓下濃縮以除去揮發性物質。將剩余物用EtOAc(50mL)稀釋,并依次用H2O(100mL)、1N?HCl水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物用EtOH(50mL)重結晶。使所需產物沉淀并通過過濾收集沉淀物,用冷EtOH(50mL)洗滌,在高真空下干燥,以得到標題化合物25(1.37g)。

[M+Na]+655。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三 (苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃(26)

在室溫,向乙酸酯(acetate)25(1.37g,2.16mmol)在MeOH(50mL)中的懸浮液中添加NaOMe(25wt%,在MeOH中,0.5mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時。向該混合物中添加冰冷的AcOH以酸化該混合物。將該混合物在減壓下濃縮。粗品((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(25-1)可無需進一步純化而用于下一步驟中。

在0℃,向粗品化合物25-1和苯甲基溴(2.6mL,21.6mmol)在THF/DMF(30mL/10mL)中的溶液中分份添加NaH(60%,分散在礦物油中,1.3g,32.4mmol)。將該反應混合物逐漸升至室溫并在室溫下攪拌15小時。將該混合物冷卻至0℃并向該混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(150mL)。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用正相柱色譜法純化,得到所需產物26(1.50g,85%(2步))。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.23(m,14H),7.21-7.11(m,5H),7.08-7.03(m,3H),6.83(d,J=6.4Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),6.02-5.91(m,1H),5.38(d,J=17.2Hz,1H),5.18(d,J=10.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.76(d,J=11.2Hz,1H),4.61-4.48(m,7H),3.95-3.86(m,5H),3.79-3.72(m,2H),3.64-3.56(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+847。

5-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(27)

在,向化合物26(1.50g,1.82mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.22g,0.18mmol)在THF(20mL)中的懸浮液中添加NaBH4(0.56g,14.6mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至0℃并向該混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用正相柱色譜法純化,得到標題產物27(0.98g,68%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.38-7.18(m,16H),7.17-7.11(m,2H),7.03-6.91(m,5H),6.88(s,1H),6.75-6.68(m,2H),4.94-4.79(m,3H),4.59-4.42(m,4H),4.31(d,J=9.2Hz,1H),4.02-3.82(m,5H),3.79-3.63(m,5H),3.57-3.49(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+807。

2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(28)

在0℃,向苯酚27(0.98g,1.24mmol)在AcOH(12mL)中的溶液中添加Et3N(0.37mL,1.86mmol)和溴(77μL,1.50mmol)。將該混合物在0℃攪拌5min并在室溫攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至0℃,并向該混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(30mL)。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用H2O(50mL?x2)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(28,1.08g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+885。

3-(2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇(29)

在室溫向粗品化合物28(1.33g,1.54mmol)和K2CO3(0.322g,2.31mmol)在丙酮(20mL)中的懸浮液中添加3-溴丙醇(0.30mL,2.31mmol)。將該混合物在55℃攪拌15小時。將該反應混合物冷卻至r.t并過濾以除去無機鹽。真空濃縮濾液。剩余物使用正相柱色譜法純化,得到標題產物29(1.47g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.22(m,13H),7.21-7.11(m,6H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),4.90(s,2H),4.87(d,J=10.8Hz,1H),4.61(d,J=10.8Hz,1H),4.59-4.42(m,3H),4.10-3.94(m,6H),3.93-3.75(m,5H),3.55-3.49(m,3H),2.33(dd,J=6.9Hz,5.3Hz,1H),2.11(quint,J=6.0Hz,2H),1.97-1.93(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+943。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-溴-4-氯-2-(3- 氯丙氧基)-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氫-2H-吡喃(29-1)

在室溫向溴化物29(1.47g,1.59mmol)在CH3CN(25mL)中的懸浮液中添加三苯基膦(1.1g,3.98mmol)和CCl4(2.5mL)。將該混合物在55℃攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至r.t并真空濃縮。剩余物使用正相柱色譜法純化,得到所需產物29-1(1.03g,70%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.22(m,13H),7.21-7.10(m,6H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),4.89(s,2H),4.87(d,J=11.0Hz,1H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.55-4.43(m,4H),4.10-4.03(m,4H),3.99-3.91(m,4H),3.88-3.65(m,7H),2.21-2.04(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+961。

5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯并二氫吡喃(30)

在-78℃向氯化物29-1(1.03g,1.09mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.87mL,2.18mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌12小時。向該混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用正相柱色譜法純化,得到標題產物30(255mg,28%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,13H),7.21-7.07(m,6H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=6.7Hz,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),4.96-4.83(m,3H),4.68-4.61(m,2H),4.49(dd,J=12.6Hz,11.6Hz,2H),4.09-3.91(m,8H),3.83-3.69(m,4H),3.61-3.54(m,2H),2.76(t,J=6.7Hz,2H),1.98-1.83(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+847。

(4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(4-乙基苯基)甲酮(31)

在0℃,向溫勒伯酰胺22(4.5g,13.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加4-乙基苯基溴化鎂(0.5M,在THF中,50.8mL,26.9mmol)。將該反應混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。向該反應混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(100mL)。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。將剩余物用己烷(100mL)溶解并在室溫攪拌30min。將固體沉淀、過濾、用己烷(50mL)洗滌,并在高真空下干燥,得到標題產物(4.30g,73%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=6.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.98(s,1H),6.18-6.03(m,1H),5.55(ddd,J=17.3Hz,3.0Hz,1.7Hz,1H),5.41(ddd,J=10.6Hz,2.8Hz,1.4Hz,1H),4.71(dt,J=4.2Hz,1.6Hz,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+379。

2-溴-3-氯-4-(4-乙基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(32)

在0℃在氮氣氣氛下,向5-氯-4-(4-乙基苯甲基)-2-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(3.0g,3.90mmol)和TEA(1.63mL)在乙酸(20.1mL)中的混合物中滴加溴(0.30mL,5.85mmol)。在室溫攪拌2h后,將該反應混合物用飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅,并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物32(2.99g,3.53mmol,90%)。

[M+Na]+871。

2-(2-溴-3-氯-4-(4-乙基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯 甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(33)

在室溫向中間體32(2.99g,3.53mmol)和K2CO3(0.73g,5.29mmol)在丙酮(35mL)中的混合物中添加2-溴乙醇(0.38mL,5.29mmol)。在50℃攪拌15h之后,將該反應混合物冷卻至室溫。通過過濾除去沉淀物,真空濃縮濾液。剩余物溶于EtOAc(100mL)中,用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體33,其可無需進一步純化而使用(3.04g,3.41mmol,97%)。

[M+Na]+915。

(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-溴-4-氯-2-(2-氯 乙氧基)-5-(4-乙基苯甲基)苯基)四氫-2H-吡喃(34)

向中間體33(3.04g,3.41mmol)的溶液中添加三苯基膦(2.23g,8.52mmol)和CCl4(3.7mL)。在55℃攪拌2h之后,蒸發掉溶劑。將剩余物溶于EtOAc(100mL)中,用飽和NaHCO3溶液洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物34(1.62g,1.78mmol,52%)。

[M+Na]+933。

4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(35)

-78℃在氮氣氣氛下,向中間體34(1.18g,1.30mmol)在無水THF(15mL)中的溶液中n-BuLi(2.5M,在己烷中,0.78mL,1.94mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌過夜。將該反應混合物用1M?HCl溶液(10mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到粗品中間體35,其可無需進一步純化而使用(1.03g,1.30mmol,100%)。

[M+Na]+817。

5-溴-2-氯-4-羥基苯基氰(37)

在-30℃,向2-氯-4-羥基苯基氰(10g,65.1mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中添加CF3SO3H(6.33g,71.6mmol)和NBS(16.2g,94.1mmol)。在室溫攪拌18小時之后,將該混合物用飽和NaHSO4水溶液淬滅并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體產物37(10.5g,66%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.17(s,1H);[M+H]+232。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基氰(38)

將化合物37(20.5g,88.1mmol)、烯丙基溴化物(11.2mL,132mmol)和K2CO3(24.4g,176mmol)在丙酮(440mL)中的混合物在回流下攪拌3小時。將該混合物過濾并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體產物38(15.6g,65%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.00(s,1H),6.09-5.99(m,1H),5.51(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.30(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.68(dt,J=4.6,1.6Hz,2H);[M+H]+272。

4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(39)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物21(17.0g,58.0mmol)在MeOH(380mL)中的溶液中滴加SOCl2(21.1mL,291mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,然后在0℃攪拌14小時。將該混合物在真空中濃縮并倒入飽和NaHCO3水溶液中,用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到白色固體粗產物39(17.7g,99%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),6.93(s,1H),6.10-6.00(m,1H),5.50(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.37(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.66(dt,J=4.6,1.6Hz,2H),3.91(s,3H);[M+H]+305。

(4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)甲醇(40)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物40(17.7g,58.0mmol)在THF(230mL)中的溶液中滴加LiBH4(2.0M,在THF中,72.5mL,145mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,然后在回流下攪拌5小時。在0℃向冷卻的混合物中添加MeOH(50mL)并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到無色油狀粗產物40(16.2g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),6.89(s,1H),6.10-6.03(m,1H),5.49(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.34(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.69(d,J=3.6Hz,2H),4.60(dt,J=4.6,1.6Hz,2H)。

(4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(41)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物40(16.2g,58.0mmol)和咪唑(5.17g,75.8mmol)在THF(116mL)中的混合物中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)(19.4mL,75.8mmol)。將該混合物在室溫攪拌4小時。向該混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需的TBDPS保護的無色油狀產物41(26.6g,88%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.69-7.67(m,4H),7.44-7.37(m,6H),6.83(s,1H),6.10-6.00(m,1H),5.49(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),5.33(dq,J=8.6,0.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.59(dt,J=4.6,1.6Hz,2H),1.11(s,9H);[M+Na]+515。

((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(烯丙氧基)-2-氯苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(43)

步驟1)在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物41(5.53g,10.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,4.66mL,11.67mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌40min。然后滴加苯甲基保護的葡糖酸內酯(5.24g,9.73mmol)在THF(10mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌2小時。通過添加飽和氯化銨淬滅該反應混合物。添加完成之后,將溶液逐漸升至室溫。分離有機層,并用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到化合物42(9.57g),其可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+997。

步驟2)在-60℃,向粗品化合物42(6.57g,6.73mmol)在CH2Cl2(42mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.61mL,10.0mmol)和三氟化硼二乙醚(1.26mL,10.0mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-20℃。向混合物中添加飽和K2CO3水溶液(20mL),以淬滅該反應,并用EtOAc(100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物43(1.81g,27%)。

[M+Na]+981。

6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)-2-溴-4-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-3-氯苯酚(45)

步驟1)在0℃在氮氣氣氛下,向化合物43(1.81g,1.88mmol)和Pd(PPh)3(427mg,0.37mmol)在THF(25mL)中的混合物中添加NaBH4(569mg,15.0mmol)。將該混合物在室溫攪拌20小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅該混合物。用EtOAc萃取該混合物。有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到化合物44(1.5g,86%),其可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+941。

步驟2)在0℃,向化合物44(2.19g,2.38mmol)在AcOH(12mL)中的溶液中滴加TEA(0.497mL,3.57mmol)和Br2(0.146mL,2.85mmol)。將該混合物在0℃攪拌15min,并在室溫攪拌3小時。向該混合物中添加飽和氯化銨,并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物45(2.05g,79%)。

[M+Na]+1019。

((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氫-2H-吡喃-2-基)-3-溴-2-氯-4-(2-氯乙氧基)苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷 (46)

步驟1)將化合物45(2.0g,1.85mmol)、2-溴醇(0.196mL,2.77mmol)和K2CO3(511mg,3.70mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在回流下攪拌18小時。將該混合物過濾并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到棕色油狀粗產物45-1(1.9g,100%)。

[M+Na]+1063。

步驟2)將化合物45-1(2.4g,2.3mmol)、三苯基膦(1.50g,5.76mmol)和CCl4(2.40mL,27.6mmol)在CH3CN(23mL)中的混合物在回流下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物46(1.3g,53%)。

[M+Na]+1081。

((7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃 -2-基)-4-氯-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(47)

在-78℃在氮氣氣氛下,向化合物46(1.3g,1.22mmol)在THF(12mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,0.73mL,1.83mmol)。將該混合物在-78℃至5℃攪拌18小時。將該混合物用1N?HCl淬滅,并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物47(827mg,71%),其以α:β=1:3的比例主要含有β-異構體。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.69(m,4H),7.50(s,1H),7.40-7.27(m,18H),7.22-7.15(m,6H),6.92-6.99(m,2H),4.98-4.87(m,3H),4.82-4.72(m,2H),4.66-4.41(m,7H),4.032(d,J=11.2Hz,1H),3.86-3.59(m,6H),3.14-3.09(m,2H),1.10(s,9H);[M+Na]+967。

(7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)-4-氯-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲醇(48)

在0℃,向化合物47(827mg,0.87mmol)在THF(4.0mL)中的溶液中滴加四正丁基氟化銨(1.0M,在THF中,2.17mL,2.17mmol)。在室溫攪拌2小時后,該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體產物48(578mg,93%)。

[M+Na]+729。

7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)-5-(溴甲基)-4-氯-2,3-二氫苯并呋喃(49)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物48(578mg,0.81mmol)在Et2O(14mL)中的溶液中添加吡啶(0.007mL,cat.)和三溴化磷(0.038mL,0.40mmol)。在室溫攪拌20小時后,該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到黃色油狀粗產物49(654mg)。

[M+Na]+791。

4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧 基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(50)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物49(623mg,0.81mmol)、K2CO3(447mg,3.24mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(306mg,2.02mmol)在丙酮(7.5mL)和H2O(2.5mL)中的混合物中添加氯化二(三苯基膦)鈀(56mg,0.08mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,然后在室溫攪拌16小時。將該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物50(407mg,62%)。

[M+Na]+819。

3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(52)

在室溫下,向3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(25.0g,126mmol)和K2CO3(35.0g,253mmol)在DMF(126mL)中的混合物中添加MeI(15.8mL,253mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時。向該混合物中倒入水(200mL),然后在5℃攪拌30min。通過過濾收集沉淀的固體,用水和己烷洗滌。在減壓下干燥該固體,得到粗品形式的白色固體化合物52(26.2g,98%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.99(s,3H);[M+Na]+235。

2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(53)

將化合物52(26.2g,124mmol)和Pd/C(10wt.%,6.0g)在THF(400mL)和MeOH(200mL)中的懸浮液在在H2氣氛和室溫下攪拌18小時。向該混合物中添加EtOAc(300mL)并通過硅藻土墊(Celite?pad)過濾。真空濃縮濾液,得到無色油狀粗產物53(22.4g,99%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.58(t,J=8.2Hz,1H),6.00(brs,2H),3.87(s,3H);[M+H]+182。

2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(54)

在0℃,向化合物53(22.4g123mmol)在DMF(250mL)中的溶液中分份添加N-溴代琥珀酰亞胺(21.9g,123mmol)。將該混合物在0℃攪拌0.5h。向該混合物中添加水,并用EtOAc(500mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需的白色固體化合物54(27.5g,86%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=2.2Hz,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.03(brs,1H),3.87(s,3H);[M+H]+260。

5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸甲酯(55)

在0℃,向化合物54(27.0g,103mmol)在H2O(70mL)和濃HCl(70mL)中的溶液中滴加NaNO2(21.5g,311mmol)在H2O(50mL)中的溶液。攪拌1小時后,在0℃向該反應混合物中滴加Cu(I)Cl在濃HCl(80mL)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌18小時。向該混合物中添加水(300mL)并用EtOAc(500mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。白色固體粗產物55在高真空下干燥并可無需進一步純化而使用(29.0g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,36H),3.92(s,3H);[M+H]+278。

5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸(56)

在0℃,向化合物55(25.0g,89.4mmol)在THF(100mL)、H2O(100mL)和MeOH(100mL)中的溶液中滴加5N?NaOH水溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。向該混合物中添加濃HCl進行酸化并將該混合物用EtOAc(500mLx2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到為有機固體的粗品酸56(22.6g,96%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.13(s,1H),3.89(s,3H);[M+H]+265。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)甲醇(57)

在0℃在氮氣氣氛下,向酸56(10.1g,38.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加三氟化硼-二甲基硫醚(14.4mL,152mmol)。將該混合物在室溫攪拌18小時。在0℃向該反應混合物滴加MeOH。將該混合物用EtOAc/H2O(150mL/150mL)萃取,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到黃色油狀粗品醇57(9.50g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),4.77(s,2H),3.91(s,3H);[M+Na]+273。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(58)

在0℃在氮氣氣氛下,向醇57(6.49g,25.8mmol)和咪唑(2.30g,33.5mmol)在THF(50mL)中的混合物中滴加TBDPSCl(8.59mL,33.5mmol)。將該混合物在室溫攪拌5小時。向該混合物中添加水(100mL)并用EtOAc(100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需的TBDPS保護的無色油狀產物58(9.60g,75%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.67(m,4H),7.52-7.51(m,1H),7.46-7.37(m,6H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),4.78(s,2H),3.88(s,3H),1.21(s,9H)。

5-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酰氯(59)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物56(3.82g,14.3mmol)在CH2Cl2(63mL)中的溶液中滴加DMF(0.20mL)和(COCl)2(1.63mL,18.7mmol)。在室溫攪拌20小時后,將該混合物在真空中濃縮,得到粗品酰基氯59,其可無需進一步純化而被用于下一反應。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)。

5-溴-2-氯-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(60)

在0℃在氮氣氣氛下,向酰氯59(3.41g,14.3mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中滴加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.18g,42.9mmol)。然后,在0℃向該混合物中添加TEA(12.0mL,85.8mmol)。攪拌18小時后,混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體產物60(3.45g,80%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,2H),3.92(s,3H),3.51(s,3H),3.37(s,3H);[M+H]+308。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)(4-乙基苯基)甲酮(61)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物60(3.45g,11.2mmol)在THF(44mL)中的溶液中滴加4-乙氧基苯基溴化鎂(0.5M?in?THF,44.8mL,22.4mmol)。在室溫攪拌15小時后,用1N?HCl(10mL)淬滅該混合物。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體產物61(3.92g,99%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=2.2Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+353。

1-(4-乙基苯甲基)-5-溴-2-氯-3-甲氧基苯(62)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物61(4.45g,12.6mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中滴加三乙基硅烷(6.00mL,37.8mmol)和三氟化硼二乙醚(4.67mL,37.8mmol)。在室溫攪拌5小時后,用飽和K2CO3水溶液(30mL)淬滅該混合物,并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物62(2.40g,56%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.08(m,4H),6.93(q,J=2.4Hz,2H),4.04(s,2H),3.88(s,3H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+339。

(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(3-((叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)甲基)-4-氯-5-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-2-醇(61-1)

在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物58(8.69g,17.7mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,7.73mL,19.3mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌40min。然后滴加苯甲基保護的葡糖酸內酯(8.67g,16.1mmol)在THF(20mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌2小時。通過添加飽和氯化銨淬滅該反應混合物。添加完成后,將溶液逐漸升至室溫。分離有機層,用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到標題化合物61-1(15.0g),其可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+971。

2-溴-5-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-6-氯-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三 (苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(63)

步驟1)在-60℃,向粗品化合物61-1(15.0g,16.1mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(5.14mL,32.2mmol)和三氟化硼二乙醚(4.04mL,32.2mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-20℃,時間為5小時。向該混合物中添加飽和K2CO3水溶液(30mL)以淬滅該反應,并用EtOAc(150mL)萃取。用MgSO4干燥有機層,過濾并真空濃縮。粗產物61-2(6.83g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+955。

步驟2)將粗品化合物61-2(6.83g,7.31mmol)和乙硫醇鈉(1.84g,21.9mmol)在DMF(36mL)中的混合物在90℃攪拌6小時。向該混合物中添加1N?HCl(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物62(5.32g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+941。

步驟3)在0℃,向化合物62(5.32g,5.76mmol)在AcOH(28mL)中的溶液中滴加TEA(1.2mL,8.64mmol)和Br2(0.295mL,5.76mmol)。將該混合物在0℃攪拌15min,并在室溫攪拌3小時。向混合物中添加飽和氯化銨并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物63(5.08g,31%)。

[M+Na]+1014。

((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)- 四氫-2H-吡喃-2-基)-4-溴-2-氯-3-(2-氯乙氧基)苯甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷 (64)

步驟1)將化合物63(2.90g,2.9mmol),2-溴醇(0.308mL,4.35mmol)和K2CO3(801mg,5.80mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在回流下攪拌17小時。將該混合物過濾并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到無色油狀粗產物63-1(2.92g,96%)。

[M+Na]+1063。

步驟2)將化合物63-1(2.90g,2.78mmol),三苯基膦(1.83g,6.95mmol)和CCl4(2.90mL,3.36mmol)在CH3CN(27mL)中的混合物在回流下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物64(2.76g,93%)。

[M+Na]+1081。

((4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃 -2-基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(65)

在-78℃在氮氣氣氛下,向化合物64(2.70g,2.54mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,2.03mL,5.08mmol)。將該混合物在-78℃至5℃攪拌18小時。將該混合物用1N?HCl淬滅并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物65(1.87g,77%),其以α:β=1:3的比例主要含有β-異構體。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.69(m,4H),7.41-7.28(m,22H),7.22-7.16(m,4H),6.90(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),5.00-4.90(m,3H),4.84-4.77(m,2H),4.71-4.60(m,2H),4.54-4.51(m,4H),4.44-4.37(m,1H),4.22(d,J=9.6Hz,1H),3.93(d,J=10.4Hz,1H),3.81-3.68(m,5H),3.27-3.06(m,2H),1.10(s,9H);[M+Na]+967。

(7-氯-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H- 吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲醇(66)

在0℃,向化合物65(1.80g,1.9mmol)在THF(9.5mL)中的溶液中滴加四正丁基氟化銨(1.0M?in?THF,4.75mL,4.75mmol)。在室溫下攪拌2小時后,混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物66(1.28g,94%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,12H),7.24-7.17(m,6H),7.01(s,1H),6.90(dd,J=7.6,1.6Hz,2H),4.95(ABq,ΔνAB=12.5Hz,JAB=11.2Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.72(d,J=6.8Hz,2H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.57-4.53(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.20(d,J=9.6Hz,1H),3.95(d,J=10.8Hz,1H),3.81-3.72(m,4H),3.57-3.50(m,2H),3.32-3.24(m,1H),3.17-3.08(m,1H),1.7(t,J=6.6Hz,1H);[M+Na]+729。

6-(溴甲基)-7-氯-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲 基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(67)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物66(1.28g,1.80mmol)在Et2O(30mL)中的溶液中添加吡啶(0.015mL,cat.)和三溴化磷(0.085mL,0.9mmol)。在室溫攪拌20小時后,混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到棕色油狀產物67(1.42g)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,12H),7.22-7.16(m,6H),7.00(s,1H),6.90(dd,J=6.4,1.2Hz,2H),4.95(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=11.2Hz,2H),4.87(d,J=10.8Hz,1H),4.63(d,J=10.8Hz,1H),4.60-4.48(m,5H),4.34-4.37(m,1H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.00(d,J=10.8Hz,1H),3.80-3.70(m,4H),3.56-3.49(m,2H),3.29-3.20(m,1H),3.10-3.02(m,1H);[M+Na]+791。

7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧 基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(68)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物67(700mg,0.9mmol),K2CO3(497mg,3.6mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(341mg,2.25mmol)在丙酮(9.0mL)和H2O(3.0mL)中的混合物中添加氯化二(三苯基膦)鈀(63mg,0.09mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,然后在室溫攪拌16小時。該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物68(340mg,46%)。

[M+Na]+819。

(3S,4R,5R,6R)-2-(3-(4-乙基苯甲基)-4-氯-5-甲氧基苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃(69)

步驟1)在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物62(2.40g,7.00mmol)在THF(26.0mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,2.94mL,7.35mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌40min。然后滴加苯甲基保護的葡糖酸內酯(3.60g,6.70mmol)在THF(8.8mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌2小時。通過添加飽和氯化銨淬滅該反應混合物。添加完成后,將溶液逐漸升至室溫。分離有機層,并用EtOAc萃取水層。合并的有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到內半縮醛化合物的混合物(5.4g),其可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+821。

步驟2)在-60℃,向粗品內半縮醛化合物(5.4g,6.70mmol)在CH2Cl2(27mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.14mL,13.4mmol)和三氟化硼二乙醚(1.65mL,13.4mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-20℃。向混合物中添加飽和K2CO3水溶液(20mL)以淬滅反應,并用EtOAc(100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物69(3.96g,75%)。

對于β端基異構體1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.270(m,12H),7.23-7.15(m,8H),7.10-7.07(m,4H),6.90(d,J=1.4Hz,1H),6.84(d,J=1.4Hz,1H),6.39(ABq,ΔνAB=10.8Hz,JAB=11.0Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(t,J=10.8Hz,1H),4.67-4.53(m,4H),4.49-4.41(m,2H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.97-3.86(m,1H),3.79-3.74(m,6H),3.65-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);

對于α端基異構體1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.270(m,12H),7.23-7.15(m,8H),7.10-7.07(m,4H),6.92(d,J=1.4Hz,1H),6.88(d,J=1.4Hz,1H),5.13(d,J=4.8Hz,1H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(t,J=10.8Hz,1H),4.67-4.53(m,4H),4.49-4.41(m,2H),4.14(t,J=9.2Hz,1H),3.97-3.86(1H,m),3.77-3.74(m,4H),3.71(s,3H),3.65-3.56(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.52(q,J=7.6Hz,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+805。

3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)-5-(4-乙基苯甲基)-2-溴-6-氯苯酚(70)

步驟1)將粗品化合物69(1.50g,1.91mmol)和乙硫醇鈉(482mg,5.73mmol)在DMF(9.5mL)中的混合物在90℃攪拌6小時。向混合物中添加1NHCl(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品苯酚化合物(1.50g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+791。

步驟2)在0℃,向粗品苯酚化合物(1.49g,1.94mmol)在AcOH(9.70mL)中的溶液中滴加TEA(0.405mL,2.91mmol)和Br2(0.119mL,2.32mmol)。將該混合物在0℃攪拌15min并在室溫攪拌3小時。向混合物中添加飽和氯化銨并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物70(1.42g,86%)。

[M+Na]+869。

(3S,4R,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苯甲基)-2-溴-4-氯-3-(2-氯乙氧基)苯基)-3,4,5- 三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃(71)

步驟1)將化合物70(1.42g,1.67mmol),2-溴醇(0.178mL,2.51mmol)和K2CO3(348mg,2.51mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在回流下攪拌17小時。將該混合物過濾并并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到無色油狀粗產物70-1(1.29g,86%)。

[M+Na]+913。

步驟2)將化合物70-1(1.29g,1.44mmol),三苯基膦(945mg,3.61mmol)和CCl4(1.5mL,17.5mmol)在CH3CN(14mL)中的混合物在回流下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物用硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物71(1.16g,88%)。

[M+Na]+931。

4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)-6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃(72)

在-78℃在氮氣氣氛下,向化合物71(1.16g,1.27mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,1.27mL,3.17mmol)。將該混合物在-78℃至5℃攪拌18小時。將該混合物用1N?HCl淬滅并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到棕色油狀產物72(493mg,48%)。

[M+Na]+817。

(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(73)

在室溫,向酸56(4.9g,18.57mmol)在CH2Cl2(62mL)中的溶液中添加草酰氯(2.1mL,24.14mmol)和催化量的DMF。將該混合物在室溫攪拌3小時。將該混合物真空蒸發并在高真空下干燥。將粗品酰基氯用CH2Cl2(93mL)溶解并冷卻至0℃。在0℃向該混合物中添加苯乙醚(2.4mL,18.57mmol)并在0℃攪拌5min。在0℃向該反應混合物中分份添加AlCl3(2.7g,20.43mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。將該混合物倒入冰水并用CH2Cl2(100mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物73在高真空下干燥并可無需進一步純化而使用(7.0g)。

[M+H]+368。

5-溴-2-氯-1-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基苯(74)

在0℃,向甲酮73(7.0g,18.94mmol)在CH2Cl2/CH3CN(60mL/60mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(9.1mL,56.81mmol)和三氟化硼二乙醚(7.0mL,56.81mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。向該混合物中緩慢添加飽和K2CO3水溶液(80mL)并用EtOAc(100mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需產物74(5.7g,87%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.07(m,2H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),4.03-3.98(m,4H),3.88(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(75)

步驟1)(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(74-3)

在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物74(5.74g,16.14mmol)在甲苯/THF(72mL/36mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,7.8mL,19.36mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌40min。然后滴加TMS保護的葡糖酸內酯74-1(9.04g,19.36mmol)在甲苯(30mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌1小時。在-78℃,向粗品醇74-2的溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,53.8mL,32.28mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-40℃。向混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)以淬滅該反應。用水稀釋后,將該混合物在室溫攪拌30min并用EtOAc(100mL)萃取。有機層用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇74-3(6.6g)可無需進一步純化而用于下一步驟。

步驟2)(3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(74-4)

在-50℃,向三醇74-3(6.6g,14.14mmol)在CH2Cl2/CH3CN(70mL/70mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(4.5mL,28.28mmol)和三氟化硼二乙醚(3.6mL,28.28mmol)。將該混合物緩慢溫熱至0℃并在0℃攪拌2小時。向該混合物中緩慢添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)并用EtOAc(100mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物was可無需進一步純化而用于下一步驟。

步驟3)(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3,4-二基二乙酸酯(74-5)

在0℃,向化合物74-4(6.2g)在CH2Cl2(95mL)中的溶液中添加Ac2O(13.4mL,141.4mmol),Et3N(19.7mL,141.4mmol)和催化量的DMAP。將該混合物在0℃攪拌15min并在室溫攪拌15小時。將該混合物在減壓下濃縮以除去揮發性物質。剩余物用EtOAc(200mL)稀釋,并依次用H2O(100mL)、1N的HCl水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物74-4的α,β-異構體混合物(1.9g)。74-4的端基異構體混合物用EtOH(100mL)重結晶。通過過濾收集沉淀物并用冷EtOH(50mL)洗滌,在高真空下干燥,得到標題化合物74-5(2.5g,26%(5步))。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-7.04(m,2H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.81-6.79(m,2H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),5.30-5.19(m,2H),5.09(t,J=9.6Hz,1H),4.31-4.25(m,2H),4.15(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),4.08-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.82-3.77(m,1H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.69(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+629。

步驟4)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(75)

在室溫,向乙酸酯74-5(2.5g,4.12mmol)在MeOH(40mL)中的懸浮液中添加NaOMe(25wt?%?in?MeOH,0.75mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時。向混合物中添加冰冷AcOH以酸化該混合物。將該混合物在減壓下濃縮。剩余物可無需進一步純化而用于下一步驟。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧 基苯甲基)-5-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃(76)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物75(4.12mmol)在DMF/THF(20mL/60mL)中的溶液中滴加NaH(60%油,825mg,20.6mmol)和苯甲基溴(4.9mL,41.2mmol),并將該混合物在室溫攪拌16小時。向該混合物中添加水(20mL)以淬滅該反應。用水稀釋后,將混合物在室溫下攪拌30min并用EtOAc(200mL)萃取。有機層用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物76(3.0g,93%)。

[M+Na]+821。

2-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(77)

在90℃向化合物76(3.0g,3.82mmol)在DMF(38mL)中的混合物中添加NaSEt(1.1g,13.35mmol)。將該混合物在90℃攪拌6小時。向混合物中添加1N?HCl(50mL)并用EtOAc(200mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物77(3.0g)。

[M+Na]+807。

2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(78)

在0℃,向化合物77(2.36g,3.0mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中滴加TEA(0.6mL,4.51mmol)和Br2(0.18mL,3.61mmol)。將該混合物在0℃攪拌15min并在室溫攪拌15小時。向混合物中添加飽和氯化銨并用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物可無需進一步純化而用于下一步驟。

[M+Na]+885。

2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(79)

在0℃,向粗品化合物78(2.67g,3.1mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(0.33mL,4.63mmol)和K2CO3(640mg,4.63mmol)。將該混合物在50℃攪拌15小時。將該混合物過濾并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物79(2.68g,95%)。

[M+Na]+929。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(2-溴-4-氯 -3-(2-氯乙氧基)-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氫-2H-吡喃(80)

在0℃,向醇79(2.68g,2.95mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中添加CCl4(3.4mL,35.41mmol)和PPh3(1.9g,7.38mmol)。將該混合物在55℃攪拌3小時。將該混合物過濾并真空濃縮。所得物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物80(2.59g,95%)。

[M+Na]+947。

7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(81)

在-78℃在氮氣氣氛下,向化合物80(2.59g,2.79mmol)在THF(28mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,2.2mL,5.59mmol)。將該混合物在在-78℃至10℃攪拌18小時。該混合物用1N?HCl淬滅并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到棕色油狀產物81(2.0g,88%)。

[M+Na]+833。

2-氯-3-(4-乙基苯甲基)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-6-乙烯基苯酚(82)

在-78℃在氮氣氣氛下,向化合物71(1.16g,1.27mmol)在THF(12.7mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,1.27mL,3.17mmol)。將該混合物在-78℃至5℃攪拌18小時。將該混合物用1N?HCl淬滅并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到棕色油狀產物82(404mg,40%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,16H),7.22-7.16(m,4H),7.10-7.01(m,4H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.68-5.59(m,1H),4.95-4.84(m,2H),4.64-4.38(m,7H),4.17-3.91(m,3H),3.80-3.54(m,4H),3.53-3.51(m,1H),3.31-3.22(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+817。

(3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-乙烯基苯 基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃(83)

將化合物82(320mg,0.4mmol)和烯丙基溴化物(0.05mL,0.6mmol)及K2CO3(110mg,0.8mmol)在丙酮(2.0mL)中的混合物在回流下攪拌18小時。該混合物在EtOAc和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物83(130mg,37%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.28(m,16H),7.20-7.15(m,5H),7.06-6.99(m,4H),6.86-6.84(d,J=8.0Hz,2H),6.13-6.03(m,1H),5.71(d,J=17.5Hz,1H),5.54(d,J=10.8Hz,1H),5.37(d,J=17.5Hz,1H),5.22(d,J=10.8Hz,1H),4.88-4.84(m,3H),4.63-4.56(m,3H),4.48(d,J=12.0Hz,1H),4.39-4.33(m,3H),4.06(q,J=18.1Hz,2H),3.90(d,J=10.8Hz,1H),3.76-3.64(m,4H),3.532(s,1H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+857。

8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基 甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-苯并吡喃(84)

將化合物83(145mg,0.17mmol)和格魯布斯第二代催化劑(25mg,0.03mmol)在CH2Cl2(34mL)中的混合物在室溫攪拌3小時。將該混合物在真空中濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到無色油狀產物84(120mg,82%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.29(m,12H),7.23-7.15(m,6H),7.06(q,J=8.4Hz,4H),6.94-6.91(m,3H),6.87(s,1H),5.76-5.72(m,1H),4.92-4.85(m,3H),4.81-4.79(m,2H),4.66-4.49(m,3H),4.40-4.34(m,2H),4.02(q,J=16.4Hz,2H),3.93(d,J=10.8Hz,1H),3.82-3.70(m,4H),3.60-3.54(m,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+829。

2-(2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙醇(85)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.31(m,13H),7.27-7.18(m,6H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=6.5Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),4.95(s,2H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),4.65(d,J=10.9Hz,1H),4.60-4.49(m,4H),4.18-4.12(m,3H),4.07-4.00(m,5H),3.93(q,J=6.0Hz,1H),3.87-3.79(m,4H),3.67-3.63(m,1H),3.56(t,J=5.5Hz,1H),2.83-2.77(m,1H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+929。

5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲 氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(86)

在室溫下向醇85(1.02g,1.12mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(5mg,0.023mmol),2′-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯基-2-胺(10mg,0.028mmol)和Cs2CO3(0.55g,1.68mmol)。將該混合物抽真空并用氮氣回填。將該混合物在100℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾以除去無機鹽。真空濃縮濾液,剩余物用正相柱色譜法純化,得到粗產物86(509mg,55%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.23(m,13H),7.21-7.08(m,6H),7.05-6.98(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.75-6.68(m,2H),4.97-4.84(m,3H),4.69-4.57(m,2H),4.53-4.44(m,3H),4.17-4.05(m,3H),3.99-3.84(m,6H),3.82-3.71(m,6H),1.39-1.31(m,3H);[M+Na]+849。

7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-腈(87)

使化合物38(2.03g,7.45mmol)在乙二醇(5mL)在250℃處于微波條件下90min。該反應混合物冷卻至室溫并用EtOAc/H2O(50mL/100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空蒸發。剩余物使用正相柱色譜法純化,得到標題產物(1.05g,52%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),5.26-5.14(m,1H),3.50(dd,J=16.6Hz,9.0Hz,1H),2.97(dd,J=16.4Hz,7.6Hz,1H),1.57(d,J=6.0Hz,3H);[M+H]+272。

7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸(88)

向化合物87(2.1g,7.71mmol)在EtOH(40mL)和H2O(20mL)中的懸浮液中添加NaOH(11g,270mmoL)。將該混合物在100℃攪拌15小時。將該混合物冷卻至室溫并真空蒸發以除去EtOH。將該混合物用H2O(100mL)稀釋并冷卻至0℃。在攪拌下,向該混合物中添加濃HCl以酸化該反應混合物。使產物沉淀,過濾,用H2O(150mL)洗滌。所需產物在高真空下在45℃干燥12小時(2.4g,100%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ13.05(br?s,1H),8.13(s,1H),5.25-5.13(m,1H),3.52(dd,J=16.2Hz,9.0Hz,1H),2.99(dd,J=16.2Hz,7.4Hz,1H),1.57(d,J=6.4Hz,3H);[M+H]+291。

(7-溴-4-氯-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(89)

在室溫,向化合物88(2.4g,8.23mmol)在CH2Cl2(50mL)中的懸浮液中添加草酰氯(0.87mL,9.88mmol)和催化量的DMF。將該混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物真空蒸發并在高真空下干燥。將粗品酰基氯用CH2Cl2(45mL)溶解并冷卻至0℃。在0℃向該混合物中添加苯乙醚(1.1mL,8.28mmol)并在0℃攪拌5min。在0℃向該反應混合物中分份添加AlCl3(1.1g,8.28mmol)。將該混合物在0℃攪拌30min,溫熱至室溫并在該溫度下攪拌15小時。將該混合物倒入冰水中,并用CH2Cl2(50mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。粗產物89可無需進一步純化而用于下一步驟(3.15g)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=2.4Hz,2H),6.95-6.85(m,3H),5.11-5.01(m,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.50(dd,J=16.1Hz,9.0Hz,1H),2.99(dd,J=16.0Hz,7.6Hz,1H),1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.42(t,J=7.0Hz,3H);[M+H]+395。

7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃(90)

在0℃,向粗品甲酮89(3.15g,7.96mmol)在CH2Cl2/CH3CN(25mL/25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.8mL,23.9mmol)和三氟化硼二乙醚(3.0mL,23.9mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。向該混合物中緩慢添加飽和K2CO3水溶液(70mL)并用EtOAc(50mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過正相柱色譜法純化,得到所需產物90(2.68g,85%(2-steps))。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),7.06(d,J=2.4Hz,2H),6.82(d,J=6.2Hz,2H),5.11-5.01(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,2H),3.42(dd,J=16.1Hz,8.9Hz,1H),2.91(dd,J=16.1Hz,7.6Hz,1H),1.51(d,J=6.3Hz,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);[M+H]+381。

3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-羥基苯基氰(91)

將4-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基氰38(2.5g,9.17mmol)溶于乙二醇(10mL)。然后在內部溫度控制在200℃的情況下,用微波輻射該溶液15min。冷卻至室溫后,所得溶液用硅膠柱色譜法純化,得到白色固體標題化合物91(1.7g,68%)。

1H?NMR(CDCl3)δ7.74(s,1H),5.96-5.86(m,1H),5.14-5.09(m,2H),3.68(dt,J=1.6,6.4Hz,2H);[M+H]+272。

O-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯(carbamothioate) (92)

向3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-羥基苯基氰91(1.7g,6.24mmol),Et3N(2.6mL,18.7mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加二甲基硫代氨基甲酰氯(925mg,7.5mmol)。在反應混合物中添加DMAP(762mg,6.24mmol)之后,所得溶液在50℃攪拌過夜。將水(50mL)和EtOAc(50mL)倒入燒瓶中,實施常規的后處理(work-up)。收集有機相,然后用硅膠柱色譜法純化,得到白色固體所需產物(1.7g,75.8%)。

1H?NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H),5.92-5.82(m,1H),5.16-5.05(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.51(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.43(s,3H);[M+H]+359。

S-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯(93)

將O-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯92(1.7g,4.73mmol)溶解在二苯基醚(20mL)中之后,反應混合物過夜加熱至180℃。通過HPLC監測反應進程。反應完成后,將所得溶液通過硅膠柱色譜法純化(首先,用正己烷洗滌二苯基醚),得到淺黃色固體標題化合物93(1.55g,91.2%)。

1H?NMR(CDCl3)δ7.86(s,1H),5.94-5.80(m,1H),5.19-5.09(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.59(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.37(s,3H);[M+H]+359。

3-烯丙基-4-(烯丙硫基)-5-溴-2-氯苯基氰(94)

在0℃,向S-2-烯丙基-6-溴-3-氯-4-氰基苯基二甲基氨基硫甲酸酯93(1.55g,4.31mmol)在THF(60mL)與MeOH(30mL)的混合物中的溶液中添加KOH(440mg,8.62mmol)。反應溶液在室溫下攪拌4小時。反應完成后,在減壓下蒸發掉揮發性溶劑。用EtOAc的常規后處理通過用1N?HCl進行酸化而進行。用MgSO4干燥所得溶液,然通過蒸發除去溶劑。進一步純化之后,粗品化合物用于下一步驟。

在粗品3-烯丙基-5-溴-2-氯-4-巰基苯基氰和K2CO3(1.79g,12.9mmol)在CH3CN(80mL)中的混合物中,滴加烯丙基溴(1.12mL,12.9mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌過夜,然后過濾。蒸發所得溶液并用硅膠柱色譜法純化,得到白色固體狀所需產物94(1.1g,總產率77.7%)。

1H?NMR(CDCl3)δ7.81(s,1H),5.92-5.82(m,1H),5.79-5.71(m,1H),5.56-5.49(m,2H),5.28-5.09(m,2H),4.79-4.70(m,2H),3.51-3.48(m,2H);[M+H]+328。

5-溴-2-氯-3-(丙-1-烯基)-4-(丙-1-烯硫基)苯甲酸甲酯(95)

向3-烯丙基-4-(烯丙硫基)-5-溴-2-氯苯基氰94(1.1g,3.35mmol)在EtOH(90mL)與H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(545mg,13.4mmol)。該反應混合物溫熱至100℃并攪拌過夜。反應完成后,將所得溶液冷卻至室溫。使用1N?HCl溶液酸化反應溶液,用EtOAc進行常規后處理。通過用MgSO4干燥而除去揮發性溶劑。可無需進一步純化,粗品酸用于下一步驟。將粗品酸溶解在MeOH(50mL)中,用SOCl2(1mL)即時(provisionally)處理。該反應混合物回流過夜,將所得溶液冷卻至室溫并真空蒸發。剩余物用硅膠柱色譜法純化,得到白色固體狀所需產物(710mg,總產率63%)。

[M+H]+362。

7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(96)

在室溫,向初始二烯化合物(710mg,1.96mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加第二代格魯布斯催化劑(170mg,0.20mmol)。所得溶液在室溫攪拌過夜,用硅藻土過濾,并蒸發掉揮發性溶劑。剩余物用硅膠柱色譜法純化,得到淺黃色固體標題化合物(567mg,88%)。

1H?NMR(CDCl3)δ8.10(s,1H),7.81-7.74(m,2H),4.15(s,3H);[M+H]+305。

7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸(97)

向7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯96(1.06g,3.3mmol)在含水EtOH(40mL)中的溶液中添加NaOH(400mg,10mmol)。該反應混合物在室溫攪拌3小時。反應完成后,減壓下除去揮發性溶劑,用1N?HCl實施酸化。用MgSO4干燥,然后用EtOAc進行常規后處理。蒸發掉揮發性溶劑后,剩余物可無需進一步純化而使用,產率為~88%。

[M+H]+292。

(7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮(98)

將粗7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羧酸97(847mg,2.91mmol)溶解在CH2Cl2中之后,在0℃小心添加(COCl)2(0.49mL,5.82mmol)和催化量的DMF。所得溶液在室溫攪拌過夜。在減壓下蒸發掉揮發性物質,并在真空下干燥。該粗品化合物可無需進一步純化而用于下一步驟。在0℃,向粗品7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-羰基氯在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加乙氧基苯(462mg,3.78mmol)和AlCl3(464mg,3.49mmol)。該反應混合物溫熱至室溫后,攪拌4小時。所得化合物用NH4Cl水溶液淬滅并用EtOAc進行常規后處理。用硅膠柱色譜法純化,得到灰白色固體標題化合物(917mg,79.8%)。

1H?NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.19(q,J=8.4Hz,2H),1.34(t,J=8.4Hz,3H);[M+H]+395。

7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩(99)

在0℃,向(7-溴-4-氯苯并[b]噻吩-5-基)(4-乙氧基苯基)甲酮98(917mg,2.32mmol)在CH2Cl2(9mL)與CH3CN(30mL)的混合物中的溶液中添加Et3SiH(1.6mL,9.27mmol)和BF3·Et2O(0.47mL,3.48mmol)。該反應混合物溫熱至室溫,然后攪拌過夜。所得溶液用飽和NH4Cl水溶液(40mL)淬滅,并用EtOAc進行常規后處理。蒸發掉揮發性溶劑后,用硅膠柱色譜法純化剩余物,得到灰白色固體標題化合物(761mg,84%)。

1H?NMR(CDCl3)δ8.19(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.52-7.47(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.18(q,J=8.4Hz,2H),3.88(s,2H),1.35(t,J=8.4Hz,3H);[M+H]+381。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4- 氯苯基)四氫-2H-吡喃(106)

步驟1)(2-氯-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(103)

標題化合物103由市售5-溴-2-氯苯甲酸根據已知方法制備。(Bioorg.Med.Chem.2010,18,2178–2194)

步驟2)2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基苯甲酸酯(104)

在室溫下,向醇103(9.9g,14.88mmol)在吡啶(36mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(1.9mL,16.37mmol)。將該混合物在室溫攪拌6小時。將該混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物的端機異構體混合物(10.5g)。將104的端基異構體混合物用IPA(150mL)重結晶。通過過濾收集沉淀物并用冷IPA(50mL)洗滌,在高真空下干燥,得到標題化合物104的β-端基異構體(6.13g,54%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J=1.2,1.6Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),7.42-7.37(m,4H),7.33-7.27(m,13H),7.20-7.11(m,5H),6.90(dd,J=1.6,2.0Hz,2H),5.42(s,2H),4.91(q,J=11.2Hz,2H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.64-4.44(m,4H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),3.90(d,J=10.4Hz,1H),3.82-3.72(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.46(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+791。

步驟3)(2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯基)甲醇(105)

在室溫下,向苯甲酸酯104(6.13g,7.97mmol)在THF/MeOH/H2O(150mL/5mL/5mL)中的溶液中添加LiOH一水合物(1.0g,23.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物用EtOAc/飽和NH4Cl水溶液(100mL/100mL)萃取。有機層用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到標題化合物105(5.33g,10%),其可無需進一步純化而用于下一步驟。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.38-7.17(m,20H),6.94-6.92(m,2H),4.96-4.46(m,9H),4.23(d,J=9.2Hz,1H),3.86(d,J=10.4Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),3.61-3.59(m,1H),3.44(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+687。

步驟4)(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)四氫-2H-吡喃(106)

在0℃,向醇105(5.33g,8.01mmol)在醚(50mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.26mL,2.80mmol)和催化量的吡啶。將該混合物溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。將該混合物用EtOAc/H2O(100mL/150mL)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題溴化物106(4.15g,71%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.34-7.25(m,15H),7.22-7.11(m,5H),6.94-6.92(m,2H),4.96-4.85(m,3H),4.69-4.46(6H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),3.91(d,J=10.8Hz,1H),3.82-3.71(m,4H),3.59-3.56(m,1H),3.45(t,J=9.2Hz,1H);[M+Na]+749。

(2-甲基-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H- 吡喃-2-基)苯基)甲醇(110)

標題化合物110由市售5-溴-2-甲基苯甲酸根據已知方法制備。(ACS?Med.Chem.Lett.2011,2,182–187)

2-(2,3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼酸酯(114)

步驟1)2,3-二氫苯并[b]噻吩(112)

在50℃在加熱回流下,將三氟乙酸(5.2mL)緩慢添加到苯并噻吩(1g,7.45mmol)與三乙基硅烷(3.6mL,22.35mmol)的混合物中,時間為125小時。冷卻至0℃后,通過添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。將該混合物用水稀釋,并用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空蒸發。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到中間體112(415mg,41%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.00(td,J=7.4,1.2Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),3.29-3.25(m,2H)。

步驟2)5-溴-2,3-二氫苯并[b]噻吩(113)

向2,3-二氫苯并[b]噻吩112(400mg,2.94mmol)在二氯甲烷(5.9mL)中的溶液中添加鐵粉(10.4mg,1.47mmol)。在攪拌和冰浴下向該混合物中滴加溴(0.15mL,2.94mmol)。該混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。向該混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,并用二氯甲烷對其進行萃取。有機層用水洗滌,用硫酸鎂干燥,然后在減壓下濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需產物113(396mg,63%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.29(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),3.38-3.34(m,2H),3.28-3.24(m,2H);[M+H]+215。

步驟3)2-(2,3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼酸酯(114)

在室溫下,向5-溴-2,3-二氫苯并[b]噻吩(113)(390mg,1.81mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(1.38g,5.44mmol),Pd(dppf)2Cl2(30mg,0.036mmol)和CH3CO2K(890mg,9.07mmol)。將該混合物在100℃攪拌15小時。該反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物114(260mg,55%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.55(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),3.37-3.32(m,2H),3.29-3.25(m,2H),1.33(s,12H);[M+H]+263。

5-溴-1-異丙基-1H-吲唑(115)和5-溴-2-異丙基-2H-吲唑(116)

在0℃,向5-溴-1H-吲唑(1g,5.07mmol)在DMF(17mL)中的溶液中添加2-溴丙烷(0.7mL,7.61mmol)和氫化鈉(60%oil)(223mg,5.58mmol)。將該混合物室溫攪拌12小時。將該混合物倒入水中并用EtOAc(50mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物115(680mg,47%)和116(500mg,35%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.86(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.33(d,J=9.2Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),1.59(s,3H),1.57(s,3H);δ7.90(d,J=0.8Hz,1H),7.80(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.43(dt,J=9.2,0.8Hz,1H),7.32(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),1.66(s,3H),1.64(s,3H);[M+H]+239。

5-(2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)四氫 -2H-吡喃-2-基)苯甲基)-1-異丙基-1H-吲唑(117)

在0℃,向苯甲基溴(1.1g,1.52mmol)在甲苯/EtOH(1.35mL/1.5mL)中的溶液中添加化合物115(870mg,3.04mmol)的頻那醇酯、Pd(PPh3)4(90mg,0.076mmol)和Cs2CO3(990mg,3.04mmol)。將該混合物在100℃攪拌15小時。該反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物117(780mg,63%)。

[M+Na]+829。

6-(2-氯-5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫 -2H-吡喃-2-基)苯甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(119)

向(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)-四氫-2H-吡喃(106)(500mg,0.687mmole)在丙酮(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基硼酸(247mg,1.37mmole)和K2CO3(380mg,2.75mmole)。該反應混合物在冰浴中冷卻,然后添加二氯化二(三苯基膦)鈀(II)(24.1mg,0.0344mmole)。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后添加鹽水,所得混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用MgSO4干燥,溶劑在真空中濃縮。剩余物用硅膠柱色譜法純化,得到無色膠狀標題化合物(501mg,0.640mmole,93%)。

[M+Na]+805。

5-溴-2,3-二氫-1H-茚(120)

用濃氫溴酸處理5-氨基-1,2-二氫化茚。將該懸浮液冷卻至-5℃,在0℃至5℃之間的溫度下在30分鐘的時間內通過另外的漏斗添加5M亞硝酸鈉溶液。在0℃至5℃持續攪拌20分鐘。該反應混合物立刻成為極深色的流體漿料。在第二個反應容器中,制備溴化銅(I)的濃氫溴酸溶液,并預熱至40℃。當分份添加重氮鹽漿料時,觀察到氣體的逸出非常緩慢,加熱到60℃時,變得激烈。在60℃攪拌40min后,不再逸出氣體。將混合物倒入水中。將產物用乙酸乙酯萃取兩次。通過過濾除去一些沉淀的溴化銅,以促進相分離。將有機萃取物用水洗滌兩次,并用鹽水洗滌一次。將合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥,過濾,并蒸干。通過快速色譜法,得到淺黃色油狀標題化合物。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),2.78-2.86(m,4H),1.99-2.06(m,2H)。

2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼酸酯(121)

向5-溴-2,3-二氫-1H-茚(120)(800mg,4.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌溶液中添加聯硼酸頻那醇酯(2.1g,8.2mmol)并脫氧兩次。向其中添加乙酸鉀(2.0g,20.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(84mg,0.12mmol),并再次脫氧。該反應混合物加熱至100℃,時間為12小時。該反應混合物通過硅藻土床過濾并蒸干。將粗品化合物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物(820mg,83%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),2.91(q,J=7.2,6.0Hz,4H),2.05(m,2H),1.34(s,12H)。

[M+H]+245。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-((2,3-二 氫-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-四氫-2H-吡喃(122)

在室溫下,向(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(3-(溴甲基)-4-氯苯基)-四氫-2H-吡喃(106)(580mg,0.8mmole)在甲苯/EtOH(9mL/8mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼酸酯(121)(400mg,1.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(180mg,0.16mmol)和Cs2CO3(2.1g,2.32mmol)。將該混合物在100℃攪拌。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到標題化合物(425mg,70%)。

[M+Na]+787。

6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫 -2H-噻喃-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(126)

在-78℃在氮氣氣氛下,向6-(5-溴-2-氯苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(124,384mg,1.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,0.45mL,1.1mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌0.5h。然后滴加(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-2-酮(123,300mg,0.54mmol,該化合物參照以下文獻合成:H.Driguez?and?B.Henrissat,Tetrahedron?Lett.1981,22,5061-5062,Kakinuma,H.,et?al.,J.Med.Chem.2010,53,3247-3261)在四氫呋喃(5mL)中的溶液,并將該混合物在同一溫度下攪拌15min。通過添加飽和氯化銨溶液淬滅該反應混合物。添加完成后,將溶液逐漸升至室溫。分離有機層,水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。該粗品剩余物通過硅膠柱色譜法(硅膠,3-30%四氫呋喃的己烷溶液)純化,得到白色固體(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)四氫-2H-噻喃-2-醇(125,416mg,0.51mmol,95%)。

向內半縮醛(125,410mg,0.50mmol)在二氯甲烷/乙腈(4mL/4mL)中的-15℃溶液中添加三乙基硅烷(0.49mL,3.02mmol),然后添加三氟化硼二乙醚(0.26mL,2.01mmol),速率為,使得反應溫度保持在-15和0℃之間。將溶液在0.5h內溫熱至0℃,之后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。在減壓下除去有機揮發物后,剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。之后用乙酸乙酯萃取水層,合并的有機層用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。粗品剩余物通過硅膠柱色譜法(硅膠,3-25%乙酸乙酯的己烷溶液)純化,得到為白色固體的標題化合物(126,215mg,0.27mmol,53%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=4.4Hz,1H),7.36-7.25(m,15H),7.21-7.14(m,5H),6.76-6.72(m,4H),6.64(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),4.90(s,2H),4.63(d,J=10.4Hz,1H),4.55-4.53(m,3H),4.22(s,4H),4.06(d,J=15.2Hz,3H),3.96-3.88(m,4H),3.85-3.81(m,2H),3.73(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),3.55(t,J=8.8Hz,1H),3.15-3.10(m,1H);[M+Na]+821。

6-(5-溴-2-氯苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(130)

在0℃,向5-溴-4-甲氧基-2-氯苯甲酸(128,4g,15.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌懸浮液中添加草酰氯(1.6mL,18.3mmol)和DMF(2滴)并攪拌2h。將該混合物濃縮,將剩余無色固體溶于二氯甲烷(100mL)。向該溶液中分份添加1,4-苯并二噁烷(2mL,16.7mmol)然后分份添加AlCl3(2.23g,16.7mmol)。在室溫攪拌過夜后,將混合物倒入冰水并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層用1M?HCl、水和鹽水洗滌,然后用硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。粗品剩余物用二氯甲烷/乙腈(35mL/35mL)稀釋,在-10℃添加三乙基硅烷(7.4mL,45.6mmol),然后后添加三氟化硼二乙醚(5.8mL,45.6mmol)。將溶液在5h內溫熱至室溫,之后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。在減壓下除去有機揮發性物質后,粗品剩余物用硅膠柱色譜法(3-10%四氫呋喃的己烷溶液)純化,得到為白色固體的標題化合物(130,3.6g,9.74mmol,64%;3steps)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),6.94(s,1H),6.83(dd,J=1.6,6.8Hz,1H),6.69(s,1H),6.69-6.67(m,1H),4.27(s,4H),3.93(s,2H),3.90(s,3H)。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(5-(4-乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲 基聯苯基-3-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(132)

向(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-溴-5-(4-乙基苯甲基)-4-甲基苯基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(131)(WO2008/101939,實施例V)(500mg,0.807mmole)在甲苯(6mL)和水(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(147mg,0.969mmole),Pd(OAc)2(18.1mg,0.0807mmole),三環己基四氟硼酸鏻(59.4mg,0.161mmole),和K3PO4(685mg,3.23mmole)。將該混合物在100℃攪拌過夜。冷卻至環境溫度后,將混合物用水稀釋,并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色固體的標題化合物(484mg,0.748mmole,93%)。

[M+Na]+669。

((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊 烯-5-基)(嗎啉基)甲酮(134)

步驟1)(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-醇

在室溫下,向L-(-)-木糖(133,19.15g,127.5mmol)和MgSO4(30.72g,255.0mmol)在丙酮(190mL)中的懸浮液中添加濃H2SO4(1.9mL)。12h后,將該反應混合物(所有L-(-)-木糖已被消耗)過濾,并將收集的固體用丙酮洗滌(兩次,每次20mL)。用NH4OH溶液將攪拌中的黃色濾液中和至pH≈9。通過過濾除去懸浮固體。濃縮濾液,得到黃色油狀的粗品二丙酮化物中間體。將該黃色油懸浮于水(5mL)中,然后用1N?HCl的水溶液將pH從9調至2。將反應混合物在室溫攪拌12h。所得混合物通過添加25%(w/w)K3PO4的水溶液進行中和,直至pH≈7。將該混合物用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化,得到黃色油狀標題化合物(12.63g,52%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ5.88(d,J=4.0Hz,1H),4.47(d,J=4.0Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),4.11(d,J=2.8Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H)。

步驟2)(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸

在室溫下,向(3aS,5S,6R,6aS)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-醇(14.6g,76.7mmol),NaHCO3(19.3g,230.3mmol)和NaBr(1.6g,15.4mmol)在丙酮/水(120/40mL)中的溶液中,添加TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基)(0.24g,1.5mmol)。將該混合物冷卻至0℃,然后分多份添加三氯異氰脲酸(17.8g,76.7mmol)。在室溫下將懸浮液攪拌12h。添加甲醇(2.0mL)并將該混合物在室溫攪拌2h。過濾混合物,用丙酮洗滌(兩次,每次20mL)。減壓下除去有機溶劑,水層用EtOAc萃取,有機層在真空下濃縮。添加丙酮,過濾混合物。濃縮濾液,得到為淺黃色固體的所需酸(9.0g,58%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ5.98(d,J=3.6Hz,1H),4.71(d,J=3.2Hz,1H),4.51(d,J=3.6Hz,1H),4.36(d,J=3.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.31(s,3H)。

步驟3)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)(嗎啉基)甲酮(134)

在室溫下,向(3aS,5R,6S,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(9.0g,44.2mmol)和HBTU(25.1g,66.3mmol,N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯)在四氫呋喃中的懸浮液中,添加4-甲基嗎啉(7.3mL,66.3mmol)。1h后,在室溫下向該混合物中添加嗎啉(5.8mL,66.3mmol)。12h后,過濾所得混合物,并用四氫呋喃洗滌濾餅。真空濃縮濾液,粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色固體的標題化合物(5.8g,48%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ6.01(d,J=3.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),4.57(d,J=3.6Hz,1H),4.47(d,J=2.4Hz,1H),3.85-3.62(m,6H),3.53-3.49(m,2H),1.49(s,3H),1.33(s,3H);[M+H]+274。

(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6- 羥基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲酮(135)

在-78℃,向溴化物(2.5g,7.4mmol)在甲苯/四氫呋喃(10/5mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中的溶液)。1h后,在-78℃,(使用套管)向該混合物中添加134(0.67g,2.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。1h后,所得混合物用CH3OH淬滅,用EtOAc稀釋,用飽和NaCl溶液洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化,得到為白色固體的標題化合物(0.77g,70%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),6.68-6.65(m,2H),6.06(d,J=3.6Hz,1H),5.21(d,J=2.4Hz,1H),4.57(d,J=4.0Hz,1H),4.55(br?s,1H),4.23(s,4H),4.04-4.02(m,2H),1.54(s,3H),1.35(s,3H);[M+H]+447。

(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,2-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-醇(136)

向化合物135(0.77g,1.7mmol)在CH3OH中的溶液中添加CeCl3.7H2O并將該混合物在室溫攪拌,直至所有固體均溶解。然后將該混合物冷卻至-78℃,分多份添加NaBH4。將該混合物在-78℃攪拌1h,緩慢溫熱至0℃并用飽和NH4Cl溶液淬滅。將該混合物在減壓下濃縮,除去CH3OH然后用EtOAc萃取,用飽和NaCl溶液洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到為白色固體的所需醇(0.67g,87%)。得到的產物無需進一步純化而用于下一步驟。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=1.6Hz,1H),6.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.02(d,J=3.6Hz,1H),5.18(t,J=2.8Hz,1H),4.50(d,J=4.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.13-4.12(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.81(d,J=2.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.30(s,3H);[M+Na]+471。

(3S,4R,5S,6S)-6-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)四 氫-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(137)

將化合物136(0.67g,1.5mmol)在AcOH/水(4.0/2.5mL)中的溶液在100℃攪拌12h。所得混合物冷卻至室溫,在減壓下濃縮。粗品油用乙酸酐(1.2mL,12.0mmol)在吡啶(4.0mL)中在0℃處理。將該混合物在室溫攪拌8h。所得混合物用水淬滅,用EtOAc萃取,用鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到為白色固體的標題化合物(0.65g,75%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.64-6.60(m,2H),6.44(d,J=3.6Hz,1Hα),5.84(d,J=8.4Hz,1Hβ),5.56(t,J=10.0Hz,1Hα),5.34(t,J=9.2Hz,1Hβ),5.27-5.19(m,1H),5.12-5.06(m,1Hβ),5.06-5.01(m,1Hα),4.79(d,J=10.4Hz,1Hα),4.47(d,J=9.6Hz,1Hβ),4.23(s,4H),4.04-3.88(m,2H),2.19(s,3Hα),2.10(s,3Hβ),2.06(s,3Hβ),2.04(s,3Hα),2.01(s,3Hα),2.00(s,3Hβ),1.76(s,3Hα),1.74(s,3Hβ);[M+Na]+599。

(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(138)

向化合物137(200mg,0.35mmol)和硫脲(53mg,0.70mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中,添加TMSOTf(96μL,0.53mmol),并該反應混合物加熱至80℃,時間為3h。將混合物冷卻至室溫,向其中添加MeI(55μL,0.87mmol)和DIPEA(0.30mL,1.75mmol),并將該混合物攪拌3h。所得混合物用EtOAc稀釋,用水洗滌。有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品用制備型HPLC(反相)純化,得到為白色固體的標題化合物(60mg,30%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.31(d,J=9.2Hz,1H),5.19(d,J=9.6Hz,1H),5.04(d,J=9.6Hz,1H),4.50(d,J=10.0Hz,1H),4.37(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.03-3.89(m,2H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),2.00(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+587。

(2S,3S,4R,5S,6S)-2-溴-6-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基) 苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(139)

將化合物137(100mg,0.17mmol)用33%HBr的AcOH(350μL)溶液在室溫處理30min。將該反應混合物用CH2Cl2(1mL)稀釋,攪拌30min,再次用CH2Cl2(50mL)稀釋,用冷水(10mL?x2)和飽和NaHCO3溶液(40mL)洗滌。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到為灰白色固體的標題化合物(100mg,99%)。得到的產物無需進一步純化而用于下一步驟。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=4.0Hz,1H),6.64-6.61(m,2H),5.64(t,J=9.6Hz,1H),5.11(t,J=10.0Hz,1H),4.95(dd,J=10.0,2.8Hz,2H),4.23(s,4H),4.05-3.88(m,2H),2.12(s,3H),2.02(s,3H),1.77(s,3H);[M+Na]+619。

(2S,3S,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(140)

將化合物139(100mg,0.17mmol)和ZnO(14mg,0.17mmol)在CH3OH(2.0mL)中的混合物在70℃攪拌1h。所得混合物通過硅藻與EtOAc過濾,并真空濃縮。粗品通過制備型HPLC(反相)純化,得到為白色固體的標題化合物(40mg,43%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.28(t,J=9.6Hz,1H),5.10(dd,J=9.6,8.0Hz,1H),5.02(t,J=9.6Hz,1H),4.54(d,J=8.0Hz,1H),4.34(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.04-3.90(m,2H),3.48(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+571。

(2S,3S,4R,5S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)-6- 甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(142)

在室溫,向E093(210mg,0.5mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的懸浮液添加吡啶(350μL,4.4mmol),Ac2O(410μL,4.4mmol)和DMAP(3.0mg,0.03mmol)。12h后,所得混合物用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到為白色固體的標題化合物(240mg,87%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.56(t,J=9.6Hz,1Hα),5.28(t,J=9.6Hz,1Hβ),5.10(dd,J=9.6,8.0Hz,1Hβ),5.04-4.99(m,4H),4.64(d,J=10.0Hz,1Hα),4.54(d,J=8.4Hz,1Hβ),4.34(d,J=10.0Hz,1Hβ),4.23(s,4H),4.01-3.92(m,2H),3.48(s,3Hβ),3.41(s,3Hα),2.10(s,3Hα),2.07(s,3Hβ),1.99(s,3Hα),1.98(s,3Hβ),1.74(s,3Hα),1.73(s,3Hβ);[M+Na]+571。

(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(143)

將端基異構體混合物142樣品通過制備型HPLC(反相)分離成兩種異構體。第一異構體被確定為β-異構體(140,30mg,白色固體),第二異構體被確定為α-異構體(143,40mg,白色固體)。

α異構體:1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),6.66-6.62(m,2H),5.56(t,J=9.6Hz,1H),5.04-4.98(m,3H),4.64(d,J=10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.05-3.89(m,2H),3.41(s,3H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.74(s,3H);[M+Na]+571。

(4-溴-2-((4-乙基苯基)(三異丙基甲硅烷氧基)甲基)苯甲氧基)三異丙基硅 烷(147)

步驟1)在-78℃,向6-溴苯酞(144,550mg,2.58mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中緩慢添加DIBAL-H(2.7mL,1.0M,在己烷中的溶液),并將該反應混合物在-78℃攪拌1.5h。所得混合物用飽和Na2SO4淬滅并溫熱至室溫。向該混合物中添加無水Na2SO4,并將該混合物攪拌12h,然后過濾,并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色油狀的6-溴-1,3-二氫異苯并呋喃-1-醇(145,530mg,96%)。

步驟2)在0℃,向化合物145(2.1g,9.77mmol)在四氫呋喃(40.0mL)中的溶液中緩慢添加4-乙基苯基溴化鎂(39mL,0.5M,在THF中的溶液),并將該反應混合物在室溫攪拌12h。所得混合物用飽和NH4Cl淬滅,用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色油狀的(5-溴-2-(羥基甲基)苯基)(4-乙基苯基)甲醇(146,1.53g,49%)。1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.26-7.17(m,5H),5.97(s,1H),4.58(d,J=12.8Hz,1H),4.43(d,J=12.4Hz,1H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

步驟3)在0℃,向化合物146(1.53g,4.76mmol)、咪唑(1.1g,16.66mmol)和DMAP(57mg,0.47mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液中緩慢添加TIPSCl(2.0mL,9.52mmol),并將該反應混合物在室溫攪拌8h。所得混合物用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到為黃色油狀的所需標題化合物。得到的產物無需進一步純化而用于下一步驟。

步驟4)在0℃,向(5-溴-2-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)(4-乙基苯基)甲醇(4.76mmol)和2,6-盧剔啶(1.6mL,13.51mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中緩慢添加TIPSOTf(1.8mL,6.75mmol),并將該反應混合物在室溫攪拌12h。所得混合物用CH3OH淬滅,用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色油狀的標題化合物(2.94g,97%2-step)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),5.81(s,1H),4.63-4.61(m,2H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.11-0.94(m,42H)。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氫異苯并呋 喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(151)

步驟1)在-78℃,向溴化物(147,2.94g,4.64mmol)在四氫呋喃/甲苯(5.0/10.0mL)中的溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(2.0mL,2.5M,在己烷中),并將該反應混合物攪拌1h。然后滴加TMS保護的葡糖酸內酯12(2.4g,5.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液,并將該混合物在-78℃攪拌1小時。1h后,所得混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅,然后將溶液逐漸升至室溫。將該混合物用EtOAc稀釋用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到所需的為黃色油狀的(3R,4S,5R,6R)-2-(3-((4-乙基苯基)(三異丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)-四氫-2H-吡喃-2-醇148。所得產物無需進一步純化而用于下一步驟。

步驟2)在-30℃,向化合物148(4.88g,4.77mmol)在二氯甲烷/乙腈(15.0/15.0mL)中的溶液中緩慢添加三乙基硅烷(1.5mL,9.54mmol)和三氟化硼二乙醚(0.9mL,7.15mmol),并將該反應混合物攪拌0.5h。將該混合物用CH3OH淬滅,用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。

步驟3)在室溫,向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4-乙基苯基)(三異丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中,添加Ac2O(3.9mL,41.5mmol)、DMAP(30mg,0.24mmol)和吡啶(3.3mL,41.5mL),并將該混合物攪拌12h。所得混合物用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為白色固體的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-((4-乙基苯基)(三異丙基甲硅烷氧基)甲基)-4-((三異丙基甲硅烷氧基)甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(149,870mg,20%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.69(m,2H),7.25-7.15(m,3H),7.07-7.04(m,2H),5.89-5.84(m,1H),5.38-5.15(m,3H),4.76-4.60(m,2H),4.45-4.41(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.89-3.83(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.09-2.08(m,3H),2.06(s,3H),2.02-2.00(m,3H),1.78(s,3H),1.19-1.10(m,3H),1.09-0.95(m,42H)。

步驟4)向化合物149(870mg,0.98mmol)在四氫呋喃(10.0mL)中的溶液中,在0℃,緩慢添加四丁基氟化銨溶液(5.0mL,1.0M,在四氫呋喃中),并將該反應混合物攪拌2h。所得混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為淺黃色固體的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-((4-乙基苯基)(羥基)甲基)-4-(羥基甲基)苯基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(150,500mg,89%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,2H),7.26-7.21(m,3H),7.19-6.98(m,2H),6.06-6.04(m,1H),5.33-5.28(m,1H),5.25-5.19(m,1H),5.13-5.02(m,1H),4.66-4.63(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.40-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.84-3.80(m,1H),2.68-2.61(m,2H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.00-1.99(m,3H),1.84-1.83(m,3H),1.25-1.20(m,3H)。

步驟5)向化合物150(500mg,0.87mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液中,添加p-TsCl(183mg,0.96mmol),將該反應混合物在12h內加熱至90℃。所得混合物用EtOAc稀釋,用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品通過硅膠柱色譜法純化,得到為黃色固體的(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(151,380mg,79%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(m,3H),7.22-6.87(m,4H),6.11-6.10(m,1H),5.34-5.07(m,5H),4.35-4.32(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.81-3.74(m,1H),2.68-2.57(m,2H),2.07-2.06(m,3H),2.04(s,3H),1.99-1.97(m,3H),1.81(s,3H),1.25-1.16(m,3H)。

4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(153)

步驟1)向發煙HNO3(230mL)中分份添加乙酸酯152(56g,288mmol),同時溫度應保持在-20℃至0℃。添加完成后,將該混合物在0℃攪拌30min。在攪拌情況下將該混合物倒入水(1.3L)中。將該混合物在室溫攪拌1hr并使粗產物沉淀。過濾粗產物并用H2O(1L)洗滌,在高真空下干燥。

步驟2)向粗品硝基化合物在THF/MeOH/H2O(450mL/150mL/150mL)中的混合物中,添加LiOH一水合物(25g,576mmol)。將該混合物在r.t攪拌15小時。將該混合物用10%?HCl水溶液(pH~5)酸化。將該混合物用EtOAc(500mLX2)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物153(38g,67%(2步))。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.75(s,1H),7.65(d,J=8.57Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H)。

5-溴-4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(154)

在0℃,向醛153(28.0g,142mmol)和I2(1.5g)在AcOH(160mL)中的混合物中,添加Br2(8.0mL,157mmol)。將該混合物溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。在攪拌的情況下,將該混合物倒入水(2.0L)中。將該混合物在室溫攪拌30min。將該混合物用EtOAc(1LX2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到化合物154(38g,98%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.12(s,1H),7.80(s,1H),3.81(s,3H)。

2-氨基-5-溴-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(155)

向苯酚154(25.4g,92mmol)在EtOH/H2O(350mL/100mL)中的混合物中,添加FeSO47H2O(4.7g)和Fe粉(47g)。將該混合物在100℃攪拌1hr。將該混合物冷卻至50℃并通過硅藻土過濾除去無機物。真空下濃縮濾液,得到標題化合物155(19.0g,84%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.63(s,1H),7.56(s,1H),6.94(br?s,2H),3.65(s,3H)。

5-溴-2-氯-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(156)

向苯酚155(13.0g,52.8mmol)在c-HCl(40mL)中的混合物中添加H2O(20mL)。將該混合物冷卻至0℃。在0℃,向該混合物中緩慢分份添加NaNO2(5g),在0℃極緩慢地向其中添加CuCl(8.0g,溶解在濃HCl(80mL)中)。將該混合物在100℃攪拌1hr并冷卻至室溫。使產物沉淀,過濾,用H2O(500mL)洗滌,并在高真空下干燥,得到標題化合物156(12.9g,92%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.11(s,1H),7.80(s,1H),3.12(s,3H)。

5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(157)

向醛156(15.0g,56.5mmol)在THF(300mL)中的混合物中,添加硫酸二甲酯(7.0mL,73.5mmol)和LiOH一水合物(3.1g,73.5mmol)。將該混合物在65℃攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾除去不溶物。濾液用EtOAc/50%?NaCl水溶液(200mL/500mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物157(11.1g,70%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.96(s,1H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。

5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸(158)

向醛157(11.1g,39.4mmol),2-甲基-2-丁烯(105mL,985mmol)在t-BuOH(300mL)中的混合物中,添加KH2PO4(38g,276mmol)。向該反應混合物中添加NaClO2(32g,355mmol,溶解在H2O(160mL)中)。將該混合物在室溫攪拌15小時。將該混合物真空蒸發,以除去溶劑。剩余物用EtOAc/5%HCl水溶液(500mL/300mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到標題化合物158(11.6g,99%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),7.80(s,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H)。

(5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮methyl苯甲酰胺(159)

實施與制備73類似的方法得到化合物159,不同在于使用化合物158。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.29(s,1H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),4.05(q,J=6.99Hz,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.48(t,J=7.0Hz,3H)。

1-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯(160)

實施與制備74類似的方法得到化合物160,不同在于使用化合物159。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.121(d,J=8.6Hz,2H),7.09(s,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),4.05(q,J=6.99Hz,2H),3.99(s,2H),3.94(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E151)

實施與制備75類似的方法得到化合物E151,不同在于使用化合物160。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.94(m,4H),3.93-3.84(m,7H),3.67(dd,J=11.9Hz,5.7Hz,1H),3.59-3.45(m,2H),3.42-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+491。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(4-氯-5-(4-乙 氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃(162)

實施與制備76類似的方法得到化合物162,不同在于使用化合物E151。

[M+Na]+851。

2-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲氧基-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(163)

實施與制備77類似的方法得到化合物163,不同在于使用化合物162。

[M+Na]+837。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羥基-2-甲氧基苯 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E152)

實施與制備E005類似的方法得到化合物E152,不同在于使用化合物163。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.97(m,4H),3.91-3.83(m,4H),3.66(dd,J=12.0Hz,5.6Hz,1H),3.59(t,J=9.2Hz,1H),3.50(t,J=8.4Hz,1H),3.46-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+477。

2-氯-3-(4-乙基苯甲基)-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲 氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(161)

實施與制備27類似的方法得到化合物161。

[M+Na]+791。

2-溴-6-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(162)

實施與制備28類似的方法得到化合物162。

[M+Na]+869。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-2-溴-4-氯-5-(4-乙基苯甲基)苯 基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃(163)

實施與制備29類似的方法得到化合物163,不同在于使用烯丙基溴和Cs2CO3。

[M+Na]+909。

7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(164)

向163(1.52g,1.71mmol)的溶液中添加Bu3SnH(3.7ml,13.7mmol)和AIBN(112mg,0.68mmol)。在120℃攪拌20h后,添加10%KF水溶液,以淬滅該反應。剩余物溶于EtOAc(100mL),用飽和NaHCO3溶液洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物164(538mg,40%)。

[M+Na]+831。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E153)

實施與制備73類似的方法得到化合物E152。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.07(m,4H),6.98(s,0.7H),6.92(s,0.3H),4.87(s,4H),4.68-4.55(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.90(dd,J=12.7Hz,0.9Hz,1H),3.81-3.60(m,2H),3.51-3.33(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.39(d,J=6.9Hz,0.9H),1.33(d,J=7.0Hz,2.1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

(5-溴-2-氯-3-羥基苯基)(苯基)甲酮(166)

在室溫,向化合物56(6.0g,22.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的懸浮液中,添加草酰氯(2.4mL,27.1mmol)和催化量的DMF。將該混合物在室溫攪拌2小時。將該混合物真空蒸發,并在高真空下干燥。將粗品酰基氯用苯(100mL)溶解,并冷卻至0℃。在0℃,向該反應混合物中分份添加AlCl3(6.9g,52.0mmol)。將該混合物在90℃攪拌15小時。將該混合物冷卻至室溫并真空蒸發。剩余物冷卻至0℃并添加1N?HCl水溶液。將該混合物用EtOAc(150mL?x1)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物166(7.33g,定量產率)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),5.94(s,1H)。

(3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(苯基)甲酮(167)

實施與制備163類似的方法得到化合物167。

[M+H]+351。

1-(烯丙氧基)-3-苯甲基-5-溴-2-氯苯(168)

在0℃,向甲酮167(7.9g,22.6mmol)在TFA(90mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(18.5mL,113mmol)和催化劑三氟甲磺酸。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。將該混合物真空蒸發。剩余物用EtOAc稀釋(150mL)并用飽和NaHCO3水溶液中和。將該混合物用EtOAc(150mL?x1)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物168(6.1g,80.1%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.19(m,5H),6.96(dd,J=9.4Hz,2.1Hz,2H),6.13-6.03(m,1H),5.51(dd,J=17.2Hz,1.4Hz,1H),5.37(dd,J=10.5Hz,1.2Hz,1H),4.62(dd,J=3.6Hz,1.4Hz,1H),4.11(s,2H)。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃(169)

實施與制備76類似的方法得到化合物169,不同在于使用化合物168。

[M+Na]+803。

3-苯甲基-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲 基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(170)

實施與制備27類似的方法得到化合物170,不同在于使用化合物169。

[M+Na]+763。

3-苯甲基-6-溴-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基) 甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(171)

實施與制備28類似的方法得到化合物171,不同在于使用化合物170。

[M+Na]+841。

3-(3-苯甲基-6-溴-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲 氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)丙烷-1-醇(172)

實施與制備29類似的方法得到化合物172,不同在于使用化合物171。

[M+Na]+899。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-苯甲基-2-溴-4-氯-3-(3-氯丙氧基)苯基)-3,4,5-三(苯 甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃(173)

實施與制備29-1類似的方法得到化合物173,不同在于使用化合物172。

[M+Na]+917。

7-苯甲基-8-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲 基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯并二氫吡喃(174)

實施與制備30類似的方法得到化合物174,不同在于使用化合物173。

[M+Na]+803。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-苯甲基-8-氯苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基甲基)四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(175)

實施與制備E005類似的方法得到化合物175,不同在于使用化合物174。

[M+Na]+443。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-苯甲基-8-氯苯并二氫吡喃-5- 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(176)

實施與制備25類似的方法得到化合物176,不同在于使用化合物175。

[M+Na]+611。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-(4-乙酰基苯甲基)-8-氯苯并二氫 吡喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(177)

在0℃,向乙酸酯176(500mg,0.85mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加AlCl3(691mg,5.18mmol)和乙酰氯(0.37mL,5.18mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫放置3小時。將該混合物冷卻至0℃并添加1N?HCl水溶液以淬滅該反應。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物177(540mg,定量產率)。

[M+Na]+653。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(7-(4-乙酰基苯甲基)-8-氯苯并二 氫吡喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(178)

在-20℃,向乙酸酯177(540mg,0.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(65mg,1.71mmol)和MeOH(0.23mL,5.56mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫放置3小時。向該混合物中添加飽和NaHCO3水溶液以淬滅該反應。將該混合物用EtOAc(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物178(480mg,89%)。

[M+Na]+655。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(8-氯-7-(4-乙烯基苯甲基)苯并二 氫吡喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(179)

向乙酸酯178(480mg,0.76mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中,添加p-TsOH一水合物。將該混合物在120℃攪拌90min。將該混合物冷卻至室溫并真空蒸發。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物179(270mg,58%)。

[M+Na]+637。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫 吡喃-5-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(180)

將Et2Zn(1.1M?in甲苯,4mL,4.39mmol)和CH2Cl2(8mL)的混合物冷卻至0℃。在0℃向該混合物中添加TFA((0.34mL,4.39mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。將該混合物在0℃攪拌1hr。在0℃向該混合物中添加CH2I2((0.36mL,4.39mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。將該混合物在0℃攪拌1hr。在0℃向該混合物中添加乙酸酯179((270mg,0.44mmol)的CH2Cl2(4mL))溶液。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌15小時。將該混合物用萃取EtOAc/飽和NH4Cl水溶液(50mL/50mL)。有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物使用正相柱色譜法純化,得到標題產物180(152mg,55%)。

[M+Na]+651。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E155)

在室溫,向乙酸酯180(152mg,0.24mmol)在MeOH(5mL)中的懸浮液中添加NaOMe(25wt%in?MeOH,0.05mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時。向混合物中添加冰AcOH以酸化該混合物。將該混合物在減壓下濃縮。剩余物通過制備型HPLC(反相)純化,得到化合物E155(37mg,34%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),4.90(s,4H),4.43-4.37(m,1H),4.38-4.16(m,2H),4.03(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.66-0.61(m,2H);[M+Na]+483。

3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(182)

實施與制備22類似的方法得到化合物182。

[M+H]+334。

(3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(183)

實施與制備31類似的方法得到化合物183,不同在于使用化合物182。

[M+H]+381。

1-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)苯(184)

實施與制備74類似的方法得到化合物184,不同在于使用化合物183。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.94(dd,J=14.3Hz,2.1Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.14-6.03(m,1H),5.51(qd,J=8.6Hz,0.76Hz,1H),5.51(qd,J=5.3Hz,0.66Hz,1H),4.63-4.59(m,2H),4.04(s,2H),3.82(s,3H)。

2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(185)

將溴化物184(2.52g,6.85mmol)在N,N-二乙基苯胺(8mL)中的混合物在200℃攪拌45小時。將該混合物冷卻至室溫并用EtOAc/1N?HCl水溶液(100mL/100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需產物185(2.3g,91%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.00-5.95(m,1H),5.87(s,1H),5.15-5.05(m,2H),3.98(s,2H),3.82(s,3H),3.62(dt,J=5.4Hz,1.5Hz,2H)。

(2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 (186)

向苯酚185(2.29g,6.23mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1M在THF,9.35mL,9.35mmol)、咪唑(1.3g,18.7mmol)和催化劑DMAP。將該混合物在50℃攪拌15小時。將該混合物用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/500mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物186(2.57g,86%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),5.93-5.81(m,1H),5.08-4.96(m,2H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.58(dt,J=5.1Hz,1.6Hz,2H),1.05(s,9H),0.30(s,6H)。

3-(6-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氯-4-(4-甲氧基苯甲基)苯基) 丙烷-1-醇(187)

在0℃,向溴化物186(2.57g,5,33mmol)在THF(35mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫醚絡合物(10M在THF,0.18mL,1.76mmol)。將該混合物在室溫攪拌1hr。將該混合物冷卻至0℃并向該混合物中添加H2O(0.5mL)、3NNaOH水溶液(1.1mL)、35%H2O2(0.65mL)。將該混合物在50℃攪拌30min并冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物187(1.73g,65%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.63(q,J=5.9Hz,2H),2.91(t,J=7.5Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.47-1.44(m,1H),1.05(s,9H),0.30(s,3H)。

3-溴-6-氯-2-(3-羥基propyl)-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(188)

在0℃,向醇187(1.73g,3.46mmol)在THF(28mL)中的溶液中添加TBAF(1M,在THF中,7.0mL,6.92mmol)。將該混合物在室溫攪拌1hr。將該混合物用EtOAc/飽和NH4Cl水溶液(500mL/50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物188(1.19g,89%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.79(br?s,1H),3.99(s,2H),3.83(s,3H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=7.0Hz,2H),1.97-1.87(m,3H)。

5-溴-8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃(189)

(步驟1)在室溫,向醇188(1.19g,3.09mmol)在苯(30mL)中的溶液中添加PPh3(1.21g,4.63mmol)和咪唑(1.18g,4.63mmol)。向該反應混合物中添加I2(在苯(3mL)中,0.42g,6.18mmol)。將該混合物在室溫攪拌15小時。將該混合物用醚/飽和NaHCO3水溶液(100mL/100mL)萃取。有機層用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品碘化物可無需進一步純化而用于下一步驟。

(步驟2)向粗品碘化物(1.60g)在丙酮(35mL)中的溶液中添加K2CO3(0.64g,4.64mmol)。將該混合物在50℃攪拌15小時。將該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到所需產物189(0.97g,85%(2-步))。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),4.01(s,2H),3.82(s,3H),2.77(t,J=6.6Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E156)

實施與制備E011類似的方法得到化合物E156,不同在于使用化合物189。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),4.91(s,4H),4.42-4.36(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.33(m,4H),3.05-2.97(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.05-1.99(m,2H);[M+Na]+473。

(5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-環丙基苯基)甲酮(190)

實施與制備159類似的方法得到化合物190。

[M+H]+395。

1-溴-4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯(191)

實施與制備160類似的方法得到化合物191。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.09(m,3H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),4.01(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.01-0.94(m,2H),0.75-0.67(m,2H)。

6-溴-3-氯-4-(4-環丙基苯甲基)苯-1,2-二醇(192)

實施與制備77類似的方法得到化合物192。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.90(s,1H),5.74(s,1H),5.59(s,1H),3.98(s,2H),1.95-1.84(m,1H),1.00-0.94(m,2H),0.73-0.67(m,2H)。

7-溴-4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(193)

在室溫,向苯酚192(1.75g,4.95mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加二溴甲烷(0.42mL,5.94mmol)和Cs2CO3(5.7g,17.3mmol)。將該混合物在90℃攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫并過濾,以除去無機鹽。濾液用EtOAc/50%NaCl水溶液(100mL/500mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物193(1.17g,65%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.2Hz,2H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.10(s,2H),3.93(s,2H),1.91-1.83(m,1H),0.99-0.90(m,2H),0.69-0.63(m,2H)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E158)

實施與制備E011類似的方法得到化合物E158,不同在于使用化合物193。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.0Hz,2H),4.85(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.60(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.33(m,3H),1.93-1.81(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.68-0.60(m,2H);[M+Na]+471。

5-溴-2-氯-N,3,4-tri甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(195)

實施與制備182類似的方法得到化合物195,不同在于使用化合物158。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.55(br?s,3H),3.39(br?s,3H)。

(5-溴-2-氯-3,4-二甲氧基苯基)(4-異丙基苯基)甲酮(196)

實施與制備183類似的方法得到化合物196,不同在于使用化合物195。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.30(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.08-2.95(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。

7-溴-4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯(197)

實施與制備193類似的方法得到化合物197。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),6.84(s,1H),6.13(s,2H),3.99(s,2H),2.98-2.85(m,1H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)。

8-溴-5-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(200)

實施與制備193類似的方法得到化合物200,不同在于使用1,2-二溴乙烷。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.96(s,1H),4.41-4.36(m,4H),3.99(s,2H),2.09-1.83(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。

6-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)苯-1,2-二醇(201)

實施與制備77類似的方法得到化合物201,不同在于使用化合物160。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.85(s,1H),5.80(br?s,1H),5.68(br?s,1H),4.04(d,J=7.0Hz,2H),3.96(s,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

2,3-雙(烯丙氧基)-1-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯(202)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),6.87(d,J=8.2Hz,2H),6.21-6.08(m,2H),5.46-5.39(m,2H),5.31-5.25(m,2H),4.63-4.54(m,4H),4.04(d,J=7.0Hz,2H),4.00(s,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。

(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-(2,3-雙(烯丙 氧基)-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)四氫-2H-吡喃(203)

實施與制備162類似的方法得到化合物203,不同在于使用化合物202。

[M+Na]+903。

3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯 甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)苯-1,2-二醇(204)

在0℃,向化合物203(2.82g,2.06mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.23g,6.00mmol)和Pd(PPh3)4(0.23g,0.20mmol)。將該混合物緩慢溫熱至室溫并在室溫攪拌12h。將該混合物冷卻至0℃并向該混合物中緩慢添加飽和NH4Cl水溶液(50mL)。將該混合物用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到產物204(1.42g,86%)。

[M+Na]+823。

6-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-9-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯 甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯 (205)

實施與制備200類似的方法得到化合物205,不同在于使用1,3-二溴丙烷。

[M+Na]+863。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二 氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E164)

實施與制備E005類似的方法得到化合物E164,不同在于使用化合物205。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.7S?Hz,2H),4.85(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.31-4.17(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.05-3.93(m,4H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,1H);[M+Na]+503。

1-(烯丙氧基)-3-苯甲基-5-溴-2-氯苯(206)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,2H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.10-6.00(m,1H),5.46(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.33(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.58(dt,J=5.2,1.6Hz,2H),4.08(s,2H);[M+H]+337。

Methyl4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-6-羧酸酯(207)

1H?NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),4.75(t,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H),3.33(t,J=9.2Hz,2H);[M+H]+291,293。

4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛(208)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.57(s,1H),4.79(t,J=9.2Hz,2H),3.34(t,J=9.2Hz,2H);[M+H]+261。

4-溴-7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃(209)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H),1.88-1.81(m,1H),0.94-0.89(m,2H),0.67-0.63(m,2H);[M+H]+363。

4-溴-7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃(210)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.71(t,J=8.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.79(s,3H),3.26(t,J=8.8Hz,2H);[M+H]+353。

4-溴-7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃(211)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.78(s,1H),4.70(t,J=8.8Hz,2H),4.00(q,J=7.2Hz,2H),3.94(s,2H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+366。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(212)

1H?NMR(400MHz,DMSO)δ7.31-7.27(m,2H),7.22-7.21(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.09(d,J=1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.47(dq,J=17.6,2.0Hz,1H),5.35(t,J=9.6Hz,1H),5.30(dq,J=10.4,1.6Hz,1H),5.12(t,J=9.6Hz,1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),4.66-4.62(m,3H),4.13-4.03(m,5H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.95(s,3H),1.70(s,3H);[M+Na]+611。

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-(烯丙氧基)-5-苯甲基-4-氯苯基)-3,4,5-三(苯甲氧 基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-吡喃(213)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,13H),7.26-7.19(m,10H),6.94(d,J=1.6Hz,2H),6.91(dd,J=14.8,2.0Hz,2H),6.10-6.00(m,1H),5.46(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.31(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.94(ABq,JAB=15.2Hz,2H),4.90(d,J=10.8Hz,1H),4.70-4.64(m,2H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),4.52-4.49(m,2H),4.46(d,J=10.8Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),4.08(d,J=15.2Hz,1H),3.89(d,J=10.8Hz,1H),3.84-3.75(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.48-3.44(m,1H);[M+Na]+803。

3-苯甲基-2-氯-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基) 四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(214)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,13H),7.27-7.21(m,8H),7.18-7.16(m,2H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=7.6,2.0Hz,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),4.93(ABq,JAB=16.0Hz,2H),4.89(d,J=10.8Hz,1H),4.67(d,J=4.8Hz,1H),4.64(d,J=6.0Hz,1H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),4.46(d,J=10.4Hz,1H),4.19-4.12(m,2H),4.03(d,J=15.2Hz,1H),3.95(d,J=10.4Hz,1H),3.82-3.75(m,4H),3.61-3.57(m,1H),3.49-3.45(m,1H);[M+Na]+763。

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(215)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.59(s,1H),5.30(t,J=9.2Hz,2H),5.19(t,J=9.6Hz,1H),4.77-4.68(m,2H),4.35-4.32(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.11(m,1H),4.02(d,J=15.6Hz,1H),3.83-3.79(m,1H),3.42(td,,J=8.8,1.6Hz,2H),2.10(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),1.70(s,3H);[M+Na]+597。

2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯酚(216)

將1-(烯丙氧基)-5-溴-2-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)苯(1.20g,3.26mmol)在二乙基苯胺(3mL)中的溶液在密封管中在200℃在氮氣氣氛下加熱24h。將該混合物冷卻至室溫并通過緩慢添加1M?HCl(50~100mL)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(100~150mL)萃取。有機層用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物216(1.10g,2.99mmol,92%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.97-5.87(m,1H),5.10-5.06(m,1H),5.05-5.03(m,1H),3.95(s,2H),3.79(s,3H),3.58(d,J=6.4Hz,2H);[M+H]+369。

O-2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸酯 (217)

在室溫,向化合物216(1.62g,4.41mmol)和N,N’-二甲基氨基甲酰氯(1.09g,8.81mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加DMAP(0.93g,7.64mmol)和TEA(2.45mL,17.6mmol)。在35℃攪拌過夜后,將該反應混合物冷卻至室溫并用1M?HCl(50mL)淬滅。將該混合物用DCM(100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到白色固體化合物217(1.82g,4.00mmol,91%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.92-5.82(m,1H),5.07-5.05(m,1H),5.04-5.00(m,1H),3.98(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=15.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.56-3.51(m,1H),3.48(s,3H),3.42-3.38(m,1H),3.37(s,3H);[M+H]+456。

S-2-烯丙基-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸酯 (218)

將化合物217(1.70g,3.74mmol)在苯醚(8mL)中的溶液在240℃在氮氣氣氛下攪拌24h。將該反應混合物用硅膠柱色譜法純化,得到化合物218(1.48g,3.25mmol,87%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),5.91-5.82(m,1H),5.05(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),5.05(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),4.96(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),4.04(s,2H),3.83(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.17(br?s,3H),3.03(br?s,3H);[M+H]+456。

S-3-溴-6-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-(2-氧基乙基)苯基二甲基氨基硫甲酸 酯(219)

向218(1.48g,3.25mmol)在THF/水(15mL/15mL)中的溶液中添加NaIO4(2.78g,13.02mmol)和OsO4(0.4mL,2.5%,異丙醇中)。在室溫攪拌過夜后,用飽和Na2SO3溶液(20mL)淬滅反應,并將混合物用乙酸乙酯(50mL?x2)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗產物219在高真空下干燥并可無需進一步純化而使用(1.57g,3.44mmol,106%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.38(s,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=1.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.81(s,3H),3.14(br?s,3H),3.01(br?s,3H);[M+Na]+480。

S-3-溴-6-氯-2-(2-羥基乙基)-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基二甲基氨基硫甲酸 酯(220)

在0℃在氮氣氣氛下,向化合物219(1.46g,3.18mmol)在THF/MeOH(70mL/7mL)中的溶液中添加NaBH4(132mg,3.50mmol)。在0℃攪拌2hr后,將該反應混合物用飽和NaHCO4(50mL)淬滅,用乙酸乙酯(100mL?x2)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物220(1.02g,2.22mmol,70%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.84(t,J=6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),3.19(br?s,3H),3.04(br?s,3H);[M+H]+460。

4-溴-7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩(221)

將化合物220(0.96,2.09mmol)和KOH(0.70g,12.6mmol)在THF/MeOH(9.6mL/9.6mL)中的混合物在密封管中在60℃加熱4hr。冷卻至室溫后,將該反應混合物用1M?HCl(40mL)淬滅,并用乙酸乙酯(50mL?x2)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化,得到化合物221(0.65g,1.76mmol,84%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),3.46-3.36(m,4H);[M+H]+371。

5-溴-8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氫吡喃(222)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.79(s,3H),3.01-2.98(m,2H),2.84(t,J=6.2Hz,2H),2.15-2.09(m,2H);[M+H]+385。

1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酮(223)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.65(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),2.84-2.78(m,4H),2.57(s,3H),1.84-1.79(m,4H);[M+H]+175。

5,6,7,8-四氫化萘-2-羧酸(224)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.78(m,2H),7.15(d,J=7.6Hz,1H),2.86-2.78(m,4H),1.84-1.79(m,4H);[M+H]+177。

1,4-二溴-5,6,7,8-四氫化萘-2-羧酸(225)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),2.86-2.78(m,4H),1.85-1.79(m,4H);[M+H]+335。

制備最終衍生物:

實施例001

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E001)

-60℃在氮氣氣氛下,向化合物15(0.94g,1.85mmol)在CH2Cl2/CH3CN(8.9mL/8.9mL)中的溶液中,添加三乙基硅烷(0.59mL,3.7mmol)和三氟化硼二乙醚(0.46mL,3.7mmol)。將該混合物溫熱至-30℃,時間為2h。將該反應混合物用飽和NaHCO3溶液(15mL)淬滅,并用EtOAc(50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。剩余物通過制備型HPLC(反相)純化,得到化合物E001(0.15g,0.306mmol,17%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.06(m,2H);[M-OH]+461。

實施例002

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E002)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08-7.03(m,3H),6.93(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),4.22(d,J=9.2Hz,1H),3.96(q,J=6.8Hz,2H),3.86-3.82(m,3H),3.67-3.62(m,1H),3.50(t,J=8.8Hz,1H),3.46-3.42(m,1H),3.37-3.35(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.00(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);[M-OH]+397。

實施例003

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E003)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.96(q,J=6.8Hz,2H),3.84(d,J=11.2Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.22-3.13(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.06(m,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H);[M-OH]+475。

實施例004

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-溴-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E004)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.12(ABq,ΔνAB=7.4Hz,JAB=8.4Hz,4H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),4.11(ABq,ΔνAB=14.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.52-3.47(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.16-3.07(m,1H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.6Hz,2H),2.13(m,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);[M-OH]+459。

實施例005

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E005)

向化合物18(0.87g,1.09mmol)在THF/MeOH(8.9mL/8.9mL)中的溶液中添加Pd/C(10%?Pd,122mg)。將該混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15h。通過過濾除去催化劑,然后真空濃縮濾液。剩余物通過制備型HPLC(反相)純化,得到化合物E005(0.11g,0.25mmol,23%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.22(d,J=6.4Hz,1H),3.99(ABq,ΔνAB=16.5Hz,JAB=15.2Hz,2H)),3.86(d,J=8.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.081(m,2H);[M+Na]+457。

實施例006

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氟-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E006)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.08(m3H),6.79(dt,J=8.0,2.5Hz,2H),4.20(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.83(m,3H),3.74(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.09(m,2H);[M+Na]+441。

實施例007

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(6-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫 -1H-茚-4-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E007)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),4.23(d,J=9.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.72(s,1H),3.68-3.64(m,1H),3.54(t,J=8.8Hz,1H),3.49-3.44(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.11-3.03(m,1H),3.00-2.92(m,1H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.08-2.00(m,5H);[M+Na]+437。

實施例008

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E008)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.21(d,J=9.6Hz,1H),4.04-3.94(m,4H),3.87(d,J=11.2Hz,1H),3.69-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.082(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例009

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E009)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),4.24(d,J=9.2Hz,1H),3.97(q,J=6.8Hz,2H),3.91(s,2H),3.88(d,J=12.4Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.55(t,J=8.8Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.13-3.04(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),2.09-2.02(m,5H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+451。

實施例010

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E010)

向化合物35(1.03g,1.30mmol)在THF/MeOH(30mL/30mL)中的溶液中添加Pd/C(10%?Pd,154mg)。將該混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15h。通過過濾除去催化劑,然后在真空下濃縮濾液。剩余物通過制備型HPLC(反相)純化,得到化合物E010(0.28g,0.64mmol,49%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),7.07(s,4H),4.61(sext,J=8.8Hz,2H),4.30(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.59(t,J=14.8Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.40(m,2H),3.23(t,J=8.4Hz,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+457。

實施例011

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E011)

在-78℃在氮氣氣氛下,向溴化物90(2.38g,6.24mmol)在甲苯/THF(30mL/15mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,在己烷中,2.5mL,6.24mmol),并將該混合物在同一溫度下攪拌40min。然后滴加TMS保護的葡糖酸內酯(2.30g,4.80mmol)的甲苯(15mL)溶液,并將該混合物在-78℃攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅該反應混合物。添加完成之后,將溶液逐漸升至室溫。將反應混合物在室溫攪拌1小時。分離有機層,用EtOAc(50mL)萃取水層。合并的有機層用鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮,得到化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3,4,5-三(三甲基甲硅烷氧基)-6-((三甲基甲硅烷氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-2-醇,其無需進一步純化而用于下一步驟(4.46g)。

在-78℃,向粗品醇(4.46g,5.79mmol)的THF(50mL)溶液中添加CH3SO3H(0.6N,在MeOH中,18mL,10.4mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-30℃。向混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(50mL)以淬滅該反應。用水稀釋后,將混合物在室溫下攪拌30min并用EtOAc(100mL?x2)萃取。有機層用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。粗品(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-2-甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(2.52g)可無需進一步純化而用于下一步驟。在-60℃,向三醇化合物(2.52g)在CH2Cl2/CH3CN(25mL/25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.7mL,10.2mmol)和三氟化硼二乙醚(1.3mL,10.2mmol)。將該混合物緩慢溫熱至-10℃。向混合物中添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)以淬滅該反應。將該反應混合物在室溫攪拌并真空蒸發,以除去CH2Cl2和CH3CN。將該混合物用EtOAc(100mL?x2)萃取。合并的有機層用MgSO4干燥,過濾,并真空濃縮。剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到標題化合物E011(81mg,2.8%(3-步))。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=3.5Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.04-4.95(m,1H),4.83(s,4H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.96-3.81(m,3H),3.69-3.62(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.25(m,4H),2.81(dd,J=16.0Hz,7.4Hz,2H),1.45(t,J=6.2Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+NH4]+482

實施例012

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E012)

在室溫,向化合物30(255mg,0.309mmol)在THF/MeOH(15mL/15mL)中的溶液中添加10%?Pd/C(71mg)。將該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,并過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到標題化合物E012(51mg,36%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),4.90(s,4H),4.66-4.55(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.93(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.6Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例013

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯 -5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E013)

在室溫,向化合物86(509mg,0.615mmol)在THF/MeOH(10mL/10mL)中的溶液中添加10%Pd/C(77mg)。將該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,并過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到標題化合物E013(75mg,10%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.88(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+489。

實施例014

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E014)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=3.5Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.6Hz,2H),5.04-4.95(m,1H),4.83(s,4H),4.31(t,J=8.6Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.96-3.81(m,3H),3.69-3.62(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.25(m,4H),2.81(dd,J=16.0Hz,7.4Hz,2H),1.45(t,J=6.2Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+NH4]+482。

實施例015

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E015)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.7Hz,2H),4.90(s,4H),4.66-4.55(m,1H),4.19-4.06(m,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.93(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.6Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例016

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E016)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.64-4.57(m,1H),4.21-4.07(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=10.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.71-3.60(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.79(t,J=6.6Hz,2H),2.04-1.96(m,2H);[M+Na]+473。

實施例017

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E017)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.09(s,4H),4.92(s,4H),4.68-4.61(m,1H),4.24-4.11(m,2H),4.02(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.87(d,J=10.6Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.43-3.31(m,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),2.07-2.01(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例019

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E019)

將化合物68(340mg,0.48mmol)和Pd/C(10%wt.,45mg)在THF(4.0mL)和MeOH(2.0mL)中的懸浮液在室溫和H2氣氛下攪拌24小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾,并在真空下濃縮。剩余物通過制備型HPLC(C18)純化,得到白色固體產物E019(15mg,7%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.09(m,2H),6.84(s,1H),6.81-6.79(m,2H),4.62(t,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=17.9Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.49-3.35(m,5H);[M+Na]+459。

實施例020

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E020)

將化合物72(490mg,0.61mmol)和Pd/C(10%wt.,74mg)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的懸浮液在室溫和H2氣氛下攪拌14小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾,并在真空下濃縮。剩余物通過制備型HPLC(C18)純化,得到棕色固體產物E020(25mg,8%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J=10.2,8.6Hz,4H),6.85(s,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H)3.49-3.35(m,5H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+457。

實施例021

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E021)

將化合物50(407mg,0.51mmol)和Pd/C(10%wt.,50mg)在THF(5.0mL)和MeOH(2.5mL)中的懸浮液在室溫和H2氣氛下攪拌24小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾,并在真空下濃縮。剩余物通過制備型HPLC(C18)純化,得到白色固體產物E021(65mg,27%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),7.04(dt,J=8.2,2.4Hz,2H),6.79(dt,J=8.2,2.4Hz,2H),4.65-4.54(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.85(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.46-3.35(m,3H),3.21(t,J=8.6Hz,2H);[M+Na]+459。

實施例022

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E022)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.55(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.94(m,4H),3.87-3.84(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.45-3.37(m,3H),3.2(t,J=8.6Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+473。

實施例023

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E023)

將84(170mg,0.21mmol)和Pd/C(10wt.%,25.5mg)在THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的懸浮液在室溫和H2氣氛下攪拌6小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾,并在真空下濃縮。剩余物通過制備型HPLC純化,得到白色固體產物E023(28mg,28%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(ABq,ΔνAB=7.4Hz,JAB=8.4Hz,2H),6.98(s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.02(ABq,ΔνAB=7.2Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86(d,J=12.2Hz,1H),3.65(dd,J=12.2,5.2Hz,1H),3.52-3.45(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.03-2.82(m,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),2.00-1.98(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例024

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E024)

將化合物81(2.0g,2.46mmol)和Pd/C(10%wt.,200mg)在THF(12mL)和MeOH(12mL)中的懸浮液在室溫和H2氣氛下攪拌16小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾,并在真空下濃縮。剩余物通過制備型HPLC(C18)純化,得到產物E024(514mg,46%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.82(s,1H),6.76(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.59(t,J=8.8,Hz,2H),4.11(d,J=9.2,Hz,1H),3.99-3.93(m,4H),3.89-3.83(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.47-3.37(m,4H),3.37-3.33(m,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+473。

實施例025

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(喹啉-6-基甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(E025)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.27(t,J=8.4Hz,1H),7.94(t,J=8.4Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.52-7.32(m,4H),4.33(ABq,ΔνAB=10.5Hz,JAB=15.6Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),3.87(d,J=10.4Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.48-3.38(m,4H);[M+H]+416。

實施例026

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(喹喔啉-6-基甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E026)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,2H),8.0(dd,J=4.0,3.2Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.51(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),4.33(ABq,ΔνAB=9.8Hz,JAB=15.6Hz,2H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.48-3.39(m,4H);[M+H]+417。

實施例029

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-7-基) 甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E029)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.36(m,2H),7.31(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),6.80-6.78(m,2H),4.14-4.11(m,5H),4.02(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.88(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.50-3.41(m,4H),2.14(quint,J=5.6Hz,2H);[M+NH4]+454。

實施例030

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-7-基)甲 基)-4-甲基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E030)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.22(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.74-6.70(m,2H),4.13-4.10(m,5H),3.92-3.89(m,3H),3.74-3.67(m,1H),3.52-3.42(m,4H),2.21(s,3H),2.14(quint,J=5.2Hz,2H);[M+Na]+439。

實施例031

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)-4-氯苯基)-6-(羥基甲基)四 氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E031)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J=5.6Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.26-7.23(m,1H),4.26(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.88(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.49-3.40(m,4H);[M+NH4]+438。

實施例032

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)甲基)苯基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E032)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.30(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.93-6.89(m,2H),4.08-4.03(m,2H),4.01-3.95(m,3H),3.87-3.83(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.18-3.14(m,2H);[M+Na]+445。

實施例033

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E033)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.97(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.32-7.27(m,5H),7.19-7.14(m,2H),5.61(s,2H),4.26-4.16(m,2H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),3.91-3.80(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.49-3.39(m,4H);[M+H]+495。

實施例034

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E034)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.33(m,3H),7.30-7.26(m,2H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.35(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),4.20(ABq,ΔνAB=24.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.78(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.37(m,4H);[M+Na]+440。

實施例035

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E035)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.89(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,4H),4.21(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.09(d,J=9.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.88-3.85(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.45-3.37(m,4H);[M+H]+419。

實施例036

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E036)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=0.4Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.21-4.15(m,5H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.46-3.35(m,4H);[M+H]+419。

實施例037

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-乙基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E037)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=0.8Hz,1H),7.48(t,J=0.8Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.18(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.06(d,J=9.6Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.43-3.32(m,4H),1.41(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+433。

實施例038

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-乙基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E038)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J=0.4Hz,1H),7.47(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=0.8Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.27(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.14(ABq,ΔνAB=18.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),4.06(d,J=9.6Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.43-3.32(m,4H),1.54(t,J=7.2Hz,3H);[M+H]+433。

實施例039

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-異丙基-1H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E039)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.30(dd,J=8.8,1.6Hz,2H),4.94-4.88(m,1H),4.20(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.88-3.85(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.46-3.38(m,4H),1.54(s,3H),1.52(s,3H);[M+H]+447。

實施例040

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-異丙基-2H-吲唑-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E040)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,2H),7.30(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.20(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.17(ABq,ΔνAB=18.7Hz,JAB=15.4Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.47-3.38(m,4H),1.63(s,3H),1.61(s,3H);[M+H]+447。

實施例041

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(羥基甲 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E041)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),7.01(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=1.6Hz,1H),6.79-6.77(m,2H),4.08-4.03(m,2H),4.00-3.95(m,3H),3.88(s,3H),3.86(d,J=2.0Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.47-3.33(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+NH4]+456。

實施例042

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-羥基苯基)-6-(羥基甲基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E042)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11-7.08(m,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),4.05-3.95(m,5H),3.89-3.86(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.36(m,4H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+447。

實施例043

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲 氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E043)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J=1.6Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),6.70(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.65-6.62(m,2H),4.18(s,4H),4.09(d,J=9.6,Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=22.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.86(m,4H),3.71(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.48-3.35(m,4H);[M+Na]+475。

實施例044

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯并 二氫吡喃-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E044)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),6.61-6.59(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.18(s,4H),4.15-4.11(m,2H),3.91(d,J=3.6,Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.47-3.45(m,2H),3.38-3.36(m,2H),2.77(t,J=6.8Hz,2H),2.04-1.98(m,2H);[M+NH4]+496。

實施例045

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E045)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ6.83(s,1H),6.79-6.67(m,1H),6.64-6.61(m,2H),4.61(t,J=8.6,Hz,2H),4.17(s,4H),4.14(d,J=9.2,Hz,1H),3.96-3.86(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.48-3.36(m,6H);[M+Na]+487。

實施例046

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E046)

在-78℃,向7-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯并[b]噻吩99(906mg,2.37mmol)在THF(30ml)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M,在己烷中,1.04mmol,2.61mmol),內部溫度不超過-70℃。在-78℃攪拌30min后,向該反應混合物中滴加全甲硅烷基化的葡萄糖酸內酯12(1.11g,2.38mmol)的THF(20mL)溶液。將其在-78℃攪拌10min,然后攪拌4小時同時緩慢升至室溫。所得溶液用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。用MgSO4干燥,用EtOAc收集有機相。除去揮發性溶劑并在真空下干燥后,粗產物可無需進一步純化而使用。

向粗品中間體溶液與MeOH(50mL)中添加甲磺酸(3mL),將反應溫度過夜升至90℃。蒸發并在真空下干燥后,粗品化合物可無需進一步純化而使用。

將粗品中間體溶于CH2Cl2(30mL)和CH3CN(30mL)的混合物。冷卻至-10℃后,滴加Et3SiH(0.77mL)和BF3·Et2O(0.39mL),保持內部溫度在-20~-10℃。在-10℃攪拌30min后,將該反應混合物溫熱至0℃并攪拌5小時。所得溶液用飽和NaHCO3溶液淬滅,用EtOAc進行常規后處理。使用制備型HPLC純化為灰白色固體的標題化合物(65mg,總產率6%)。

1H?NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.24-7.18(m,2H),4.96-4.60(m,2H),4.19(q,J=8.4Hz,2H),4.12-3.88(m,2H),3.77(s,2H),3.82-3.60(m,3H),3.57-3.49(m,1H),2.65-2.63(m,2H),2.41-2.35(m,2H),1.35(t,J=8.4Hz,3H);[M+Na]+488。

實施例047

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E047)

6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)四氫-2H-噻喃-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(126,204mg,0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中與BCl3(1.5mL)在0℃反應。將該反應混合物在0℃攪拌0.5h。用甲醇淬滅反應后,在減壓下蒸發掉溶劑。通過反相制備型HPLC(SunFireTM?Prep,5-50%的乙腈水溶液梯度)純化,得到白色固體標題化合物(E047,13mg,產率12%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),6.73-6.70(m,1H),6.65-6.63(m,2H),4.19(s,4H),3.95(s,2H),3.93(d,J=3.6Hz,1H),3.77-3.70(m,3H),3.59(dd,J=8.8,10.0Hz,1H),3.24(t,J=8.4Hz,1H),3.02-2.97(m,1H);[M+Na]+461。

實施例048

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E048)

化合物E048(17mg,產率3.4%;3步)根據用于合成E047所述的方法使用白色固體化合物123(600mg,1.08mmol)和130(880mg,2.38mmol)制備。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),6.98(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.61(dd,J=2.0,5.6Hz,2H),4.18(s,4H),3.92(dd,J=4.0,11.2Hz,1H),4.88(d,J=4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.73(dd,J=6.4,11.2Hz,1H),3.59(dd,J=9.2,10.0Hz,1H),3.24(t,J=8.8Hz,1H),3.00-2.95(m,1H);[M+Na]+491。

實施例049

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E049)

在0℃,向6-(2-氯-5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯(119)(501mg,0.640mmole)的溶液中添加BCl3(1M在DCM中,5.1mL,5.12mmole)。將反應混合物在0℃攪拌30min,之后用MeOH淬滅,并在在真空下濃縮。所得粗品剩余物通過反相制備型HPLC純化,得到為白色固體的標題化合物(89.4mg,0.211mmole,33%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.76-6.74(m,1H),6.65-6.63(m,2H),4.94(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),4.82(d,J=5.6Hz,1H),4.43(t,J=5.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.99(d,J=9.6Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.72-3.67(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.23-3.08(m,5H);[M+Na]+445。

實施例050

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-二甲氨基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E050)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.73-3.66(m,1H),3.45-3.33(m,4H),2.90(s,6H);[M+Na]+430。

實施例051

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四 氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E051)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.85-6.82(m,2H),6.73(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.09(d,J=9.2Hz,1H),4.04(ABq,ΔνAB=11.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.45-3.26(m,4H);[M+Na]+447。

實施例052

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-羥 基苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E052)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.25(s,1H),6.87(s,1H),6.71(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.54(d,J=9.2Hz,1H),4.20(s,4H),3.94-3.85(m,3H),3.74-3.70(m,1H),3.52-3.41(m,4H);[M+Na]+461。

實施例053

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E053)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=26.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.72-6.70(m,1H),6.65-6.61(m,2H),4.35-4.30(m,1H),4.21-4.20(m,4H),4.16(dd,J=3.2,1.2Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),3.93-3.89(m,2H),3.86(s,3H),3.84-3.82(m,1H),3.70-3.65(m,2H);[M+Na]+475。

實施例054

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-甲基苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E054)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.20-7.19(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),4.17(s,4H),4.08(d,J=9.2Hz,1H),3.90-3.87(m,3H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.18(s,3H);[M+Na]+425。

實施例055

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二羥基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E055)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(br?s,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.63(br?s,4H),3.98(d,J=9.2Hz,1H),3.87(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.69(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.44(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),3.28-3.09(m,5H);[M+Na]+419。

實施例056

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-氯苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E056)

向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(3,4-二羥基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E055)(30mg,0.0756mmole)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3和CH2I2(7.3μL)。該反應混合物在100℃攪拌過夜并過濾。所得粗品溶液通過反相制備型HPL純化,得到為棕色膠狀標題化合物(16mg,0.0401mmole,53%)。

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.71-6.65(m,3H),5.87(s,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=17.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.69(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.48-3.38(m,4H);[M+Na]+431。

實施例057

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E057)

在室溫,向溶液of(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苯甲氧基)-2-(苯甲氧基甲基)-6-(4-氯-3-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-四氫-2H-吡喃(122)(425mg,0.56mmol)在THF:MeOH(v/v=1:1)(8mL)中的溶液中添加Pd/C。將該混合物在H2下攪拌2h,通過過濾除去Pd/C,在減壓下除去溶劑。粗產物通過制備型HPLC純化,得到標題化合物(42mg,0.10mmol,18%)。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.40(m,3H),6.97-7.13(m,3H),4.07-4.14(m,3H),3.90-3.93(m,1H),3.71-3.75(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.39-3.52(m,3H),3.31-3.33(m,1H),2.82-2.89(m,4H),2.07(q,J=29.6Hz,2H);[M+Na]+427。

實施例058

6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)苯甲基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(E058)

1H?NMR(400MHz,CD3OD).δ7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),6.96-7.02(m,2H),6.89-6.93(m,1H),6.01-6.83(m,1H),5.28(d,J=17.2Hz,1H),5.17(d,J=16.8Hz,1H),4.75-4.76(m,2H),4.00-4.02(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.60-3.64(m,1H),3.32-3.40(m,3H),3.15(t,J=18.0Hz,1H);[M+Na]+458。

實施例059

6-(2-氯-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-2- 基)苯甲基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(E059)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.37(m,3H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(d,J=9.5Hz,1H),4.05(ABq,ΔνAB=16.0Hz,JAB=15.3Hz,2H),3.86-3.90(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.39-3.49(m,3H),3.35(s,1H),3.31(s,3H);[M+Na]+472。

實施例060

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((5,6,7,8-四氫萘-2-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲 基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E060)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.35(m,3H),6.85-6.92(m,3H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86-3.89(m,1H),3.69(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),3.38-3.45(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.69(d,J=5.2Hz,4H),1.75-1.78(m,4H);[M+Na]+441。

實施例061

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(硫代苯并二氫吡喃-6-基甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E061)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.35(m,3H),6.85-6.91(m,3H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=17.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.2,1.6Hz,1H),3.69(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.38-3.48(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.95-2.98(m,2H),2.71(t,J=6.0Hz,2H),2.01-2.07(m,2H);[M+Na]+459。

實施例063

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E063)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.42-7.35(m,3H),6.73-6.67(m,2H),6.58-6.53(m,2H),4.50(dd,J=30.0,16.8Hz,2H),4.28-4.25(m,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.43-3.35(m,5H),3.24(t,J=8.8Hz,1H)。MNa+444。

實施例064

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,2-二甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基) 甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E064)

1H?NMR(400MHz,MeOD).δ7.36-7.33(m,2H),7.27(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.74-6.58(m,3H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.89-3.84(m,3H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.27(m,4H),1.29(s,6H);[M+Na]+473。

實施例065

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E065)

1H?NMR(400MHz,MeOD).δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),4.07(d,J=9.2Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=20.8Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.47-3.27(m,4H),3.04-2.98(m,1H),2.92-2.86(m,1H);[M+H]+421。

實施例066

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[d][1,3]氧硫雜環戊二烯-5-基甲基)-4-氯苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E066)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.36-7.34(m,2H),7.29(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),6.84(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),5.64(s,2H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.48-3.28(m,4H);[M+Na]+447。

實施例067

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((4,4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)甲基)苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E067)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.84-6.47(m,2H),4.12-4.06(m,3H),4.00(ABq,ΔνAB=15.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.47-3.25(m,4H),1.81-1.77(m,2H),1.29(s,6H);[M+Na]+471。

實施例068

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4H-苯并[d][1,3]二噁烯-6-基)甲基)-4-氯苯 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E068)

1H?NMR(400MHz,MeOD).δ7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.82(s,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=14.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.48-3.26(m,4H);[M+Na]+445。

實施例069

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(羥基 甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E069)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),5.93(ABq,ΔνAB=4.4Hz,JAB=3.6Hz,2H),4.11(d,J=9.6Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.49-3.27(m,4H);[M+Na]+443。

實施例072

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯-6-基) 甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),6.67(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),4.34-4.32(m,2H),4.10(d,J=9.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=19.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.48-3.27(m,4H),3.12-3.09(m,2H);[M+Na]+461。

實施例073

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1,1-二氧代-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己 二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E073)

向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)(50mg,0.114mmole)在CH2Cl2中的溶液中添加mCPBA(76.6mg,0.342mmole)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌過夜并在真空下濃縮。所得粗品剩余物通過反相制備型HPLC純化,得到為灰白色固體的標題化合物(18.4mg,0.0391mmole,34%)。

1H?NMR(400MHz,MeOD).δ7.64-7.56(m,1H),7.40-7.31(m,4H),7.03-6.82(m,1H),4.78-4.75(m,2H),4.14-4.10(m,3H),3.88(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),3.70(dd,J=16.8,5.2Hz,1H),3.62-3.59(m,2H),3.47-3.27(m,4H);[M+Na]+493。

實施例074

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((1-oxo-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯 -6-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E074)

在0℃,向(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯-6-基)甲基)苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E072)(50mg,0.114mmole)的DCM溶液中添加mCPBA(25.5mg,0.114mmole)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜并在真空下濃縮。所得粗品剩余物通過反相制備型HPLC純化,得到白色固體標題化合物(21.4mg,0.0470mmole,31%)。

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.43-7.31(m,5H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),4.60-4.57(m,2H),4.13-4.11(m,3H),3.88(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.70(dd,J=22.4,5.2Hz,1H),3.49-3.24(m,4H),3.21-3.16(m,2H);[M+Na]+477。

實施例075

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲基聯苯基-3- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E075)

向(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(5-(4-乙基苯甲基)-4’-甲氧基-6-甲基聯苯基-3-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(450mg,0.696mmole)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(25wt%,在MeOH中,2.1mL,9.05mmole)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌2h,之后添加AcOH(3mL)。通過反相制備型HPLC進行純化,得到白色固體標題化合物(207mg,0.433mmole,62%)。1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.21-7.18(m,3H),7.10(d,J=3.2Hz,4H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.05(s,1H),3.91(dd,J=11.6,1.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.74-3.70(m,1H),3.50-3.42(m,4H),3.62(q,J=7.6Hz,2H),2.09(s,3H),1.23(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

實施例076

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲基)- 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E076)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26(d,J=6.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.10(q,J=7.6Hz,4H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),4.91(d,J=5.2Hz,2H),4.77(d,J=5.6Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.08(q,J=5.2Hz,1H),4.03-3.94(m,3H),3.68(dd,J=10.4,5.6Hz,1H),3.29-3.12(m,4H),2.56(q,J=7.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.15(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例077

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基甲 基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E077)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6MeOD)δ7.42(t,J=7.2Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.26(d,J=7.2Hz,2H),7.16(s,1H),7.09-7.04(m,3H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.91-4.89(m,2H),4.76(d,J=5.6Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.00-3.95(m,5H),3.71-3.67(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.29-3.12(m,4H),2.05(s,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例078

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(乙氧基苯甲基)-4’-氟-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E078)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.30-7.26(m,3H),7.17-7.06(m,5H),7.82(dt,J=8.8,2.0Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.04-3.98(m,5H),3.90(d,J=12.0Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.49-3.37(m,3H),2.07(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+505。

實施例079

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-溴-5-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基苯基)-6-(羥基甲基)- 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E079)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.23(s,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),4.09(d,J=9.6Hz,1H),4.05-3.97(m,4H),3.90(d,J=12.0Hz,1H),3.73(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.48-3.37(m,4H),2.28(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+489。

實施例081

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-乙氧基苯甲基)-4’,6-二甲基聯苯基-3-基)-6-(羥基 甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E081)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.25-7.21(m,3H),7.17-7.14(m,3H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.05-3.99(m,4H),3.91(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.50-3.42(m,4H),2.40(s,3H),2.08(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+501。

實施例083

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4’-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E083)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.23(m,3H),7.15(d,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.12(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.05(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+521。

實施例084

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-6-甲基聯 苯基-3-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E084)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.19-7.15(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.05-7.02(m,3H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),6.42-6.38(m,2H),3.97(s,4H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.67(d,J=12.0Hz,1H),3.50-3.46(m,1H),3.29-3.19(m,4H),1.84(s,3H);[M+Na]+501。

實施例085

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-溴-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-4-甲 基苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E085)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),6.36-6.32(m,2H),3.97(s,4H),3.86(d,J=9.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.68(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.50(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.25-3.18(m,4H),2.05(s,3H);[M+Na]+503。

實施例086

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6’-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-6-甲基聯苯基-3-基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E086)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.44(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.28(dd,J=14.4,2.0Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.47-3.38(m,4H),1.93(d,J=2.8Hz,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+521。

實施例087

3’-(4-乙氧基苯甲基)-2’-甲基-5’-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲 基)-四氫-2H-吡喃-2-基)聯苯基-3-腈(E087)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.70-7.68(m,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.30(d,J=1.6Hz,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.6Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.50-3.35(m,4H),2.06(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+512。

實施例088

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-5-(4-乙基苯甲 基)-4-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E088)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.6Hz,1H),7.07(dd,J=13.2,8.4Hz,4H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=1.6Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.25(s,4H),4.10(d,J=9.2Hz,1H),4.02(s,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.49-3.38(m,4H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.06(s,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+529。

實施例089

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)苯基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E089)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(dd,J=4.8,3.2Hz,1H),7.23-7.22(m,3H),7.08-7.04(m,3H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.48-3.39(m,4H),2.12(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+493。

實施例090

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-5-(噻吩-2-基)苯基)-6-(羥 基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E090)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.08-7.04(m,3H),6.96(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),4.01-3.96(m,4H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.47-3.35(m,4H),2.18(s,3H),1.36(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+493。

實施例091

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E091)

在室溫,向化合物138(50mg,0.09mmol)在CH3OH(5.0mL)中的懸浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,將所得混合物在真空中濃縮。粗品通過制備型HPLC(反相)純化,得到白色固體標題化合物(29mg,74%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.32(d,J=9.2Hz,1H),4.16(s,4H),4.09(d,J=8.8Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=23.1Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.61-3.58(m,1H),3.52-3.43(m,2H),2.11(s,3H);[M+Na]+461。

實施例092

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E092)

在室溫,向化合物140(40mg,0.07mmol)在CH3OH(5.0mL)中的懸浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,所得混合物在真空中濃縮。粗品通過制備型HPLC(反相)純化,得到白色固體標題化合物(18mg,62%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.22(m,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.73-6.70(m,1H),6.63-6.61(m,2H),4.19(d,J=7.2Hz,1H),4.10(s,4H),4.02(d,J=9.2Hz,1H),3.91(ABq,ΔνAB=27.6Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.54-3.51(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.35(s,3H);[M+Na]+445。

實施例093

(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯基)-6- 甲氧基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E093)

0.35M?HCl在CH3OH中的溶液通過在0℃向CH3OH(1.0mL)中添加AcCl(25μL,0.35mmol)并攪拌15min而制備。化合物136(50mg,0.11mmol)用該溶液在80℃在密封瓶中處理2h。該反應混合物冷卻至室溫,用K2CO3淬滅,直至呈堿性。將該混合物用CH2Cl2稀釋,過濾并在真空下濃縮。粗品通過制備型HPLC(反相)純化,得到白色固體標題化合物(22mg,48%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.77-6.74(m,1H),6.67-6.65(m,2H),4.79(d,J=4.0Hz,1Hα),4.38(d,J=9.6Hz,1Hα),4.27(d,J=7.6Hz,1Hβ),4.17(s,4H),4.10(d,J=9.2Hz,1Hβ),4.03-3.91(m,2H),3.81(t,J=9.2Hz,1Hα),3.64-3.58(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.46(s,3Hβ),3.37(s,3Hα);[M+Na]+445。

實施例094

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)苯 基)-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E094)

在室溫,向化合物143(40mg,0.07mmol)在CH3OH(5.0mL)中的懸浮液中添加NaOMe(100μL,25%,在CH3OH中的溶液)。1h后,將所得混合物在真空中濃縮。粗品通過制備型HPLC(反相)純化,得到白色固體標題化合物(12mg,42%)。

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(m,2H),7.14-7.12(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.63-6.61(m,2H),4.71(d,J=2.8Hz,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),4.11(s,4H),3.94-3.90(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.54(d,J=8.0Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.28(s,3H);[M+Na]+445。

實施例095

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-(甲硫基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E095)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.01(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.64-6.63(m,2H),4.63(d,J=9.6Hz,1H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.92-3.91(m,2H),3.82(s,3H),3.53(t,J=8.8Hz,1H),3.47(t,J=8.8Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),2.11(s,3H);[M+Na]+491。

實施例096

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-甲 氧基苯基)-6-甲氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E096)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),7.01(s,1H),6.70(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),6.65-6.63(m,2H),4.64(d,J=9.2Hz,1H),4.28(d,J=7.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.92(ABq,ΔνAB=8.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.52-3.42(m,2H),3.46(s,3H),3.28-3.25(m,1H);[M+Na]+475。

實施例097

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-溴-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲 氧基-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E097)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.09(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.29(d,J=7.6Hz,1H),4.23(d,J=8.8Hz,1H),4.03(ABq,ΔνAB=21.2Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.75(s,3H),3.65-3.61(m,2H),3.52-3.47(m,1H),3.51(s,3H),3.18-3.09(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),2.07(m,2H);[M+Na]+501。

實施例098

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2-羥 基苯基)-6-(甲硫基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E098)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),6.79(s,1H),6.70-6.68(m,1H),6.64-6.61(m,2H),4.63(d,J=9.2Hz,1H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),4.18(s,4H),3.863.85(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.13(s,3H);[M+Na]+477。

實施例099

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-乙基苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-6-(羥基甲 基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E099)

在室溫,向151(380mg,0.68mmol)在CH3OH(5.0mL)中的懸浮液中添加K2CO3(65mg,0.47mmol)。1.5h后,過濾所得混合物,然后通過制備型HPLC(反相)純化,得到灰白色固體標題化合物(145mg,55%)。

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.22(m,4H),7.20-7.18(m,2H),6.98(d,J=19.6Hz,1H),6.09(br?s,1H),5.26(dt,J=12.4,3.6Hz,1H),5.08(d,J=11.6Hz,1H),4.81(br?s,4H),3.98(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25-3.01(m,4H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.17(t,J=7.6Hz,3H);[M+H]+387。

實施例100

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-苯基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E100)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.32(m,4H),7.31-7.26(m,3H),6.99(d,J=20.0Hz,1H),6.13(br?s,1H),5.29(dt,J=12.4,2.8Hz,1H),5.10(d,J=11.6Hz,1H),4.75(br?s,4H),3.98(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),3.65(ddd,J=11.6,4.8,1.6Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.25-3.01(m,4H);[M+H]+359。

實施例101

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃 -5-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E101)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.22(m,4H),6.97-6.89(m,3H),6.07(br?s,1H),5.23(dq,J=12.6,2.4Hz,1H),5.06(d,J=11.6Hz,1H),4.92-4.89(m,2H),4.74-4.70(m,1H),4.41(br?s,1H),3.98(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.67-3.64(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.25-3.02(m,4H);[M+H]+389。

實施例102

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-(4-(甲硫基)苯基)-1,3-二氫異苯并呋 喃-5-基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E102)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.22(m,6H),6.98(d,J=18.4Hz,1H),6.09(br?s,1H),5.26(dt,J=11.6,2.8Hz,1H),5.08(d,J=11.6Hz,1H),4.91(br?s,2H),4.74(br?s,1H),4.42(br?s,1H),3.98(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),3.66(dd,J=11.2,3.6Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.25-3.02(m,4H),2.46(s,3H);[M+H]+405。

實施例103

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E103)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),6.74-6.61(m,3H),4.88(s,4H),4.61-4.56(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.31-4.24(m,2H),4.20(s,3H),3.92(ABq,ΔνAB=11.5Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.41-3.31(m,3H);[M+Na]+503。

實施例104

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯 -5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E104)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.88(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.31-4.25(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.73-3.64(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.41-3.35(m,2H);[M+Na]+475。

實施例105

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-5- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E105)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),4.86(s,5H),4.62-4.54(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+473。

實施例106

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E106)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),6.72(d,J=8.0Hz,2H),6.68-6.64(m,2H),4.21(d,J=9.2Hz,1H),4.21(s,4H),3.98(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.90(d,J=11.2Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.23-3.14(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.98(t,J=7.4Hz,2H),2.12(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+485。

實施例107

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-甲基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E107)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,2H),6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),4.27(d,J=9.2Hz,1H),4.20(s,4H),3.93-3.89(m,3H),3.73-3.67(m,1H),3.59(t,J=7.0Hz,1H),3.53-3.48(m,1H),3.44-3.40(m,2H),3.16-3.08(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.12-2.05(m,5H);[M+Na]+465。

實施例108

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基) 甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E108)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),6.93(t,J=54.4Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.64-6.56(m,2H),4.33(d,J=9.2Hz,1H),4.22(s,4H),4.06(ABq,ΔνAB=12.0Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.92(d,J=12.4Hz,1H),3.74-3.70(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.19-3.08(m,3H),3.03-2.95(m,1H),2.17-2.08(m,2H);[M+Na]+501。

實施例109

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲氧基四 氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E109)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),7.08(d,J=6.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.79(d,J=6.8Hz,2H),4.63(d,J=9.6Hz,1H),4.27(d,J=7.6Hz,1H),4.01-3.95(m,4H),3.82(s,3H),3.51-3.42(m,5H),3.28-3.24(m,1H),1.36(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+461。

實施例110

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E110)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.12-6.02(m,1H),5.43(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.26(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.63(d,J=10.0Hz,1H),4.58-4.57(m,2H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),3.97(br?s,2H),3.75(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.36-3.33(m,2H),2.10(s,3H);[M+Na]+489。

實施例111

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲硫基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E111)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),3.99-3.91(m,4H),3.77(s,3H),3.40-3.24(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.00(s,3H),1.29(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+477。

實施例112

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲氧基苯基)-6-(甲基磺酰 基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E112)

1H?NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H),7.09-7.06(m,3H),6.81(d,J=6.8Hz,2H),4.60(d,J=9.2Hz,1H),4.46(d,J=9.6Hz,1H),3.99-3.92(m,4H),3.78(s,3H),3.64-3.59(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.90(s,3H),1.30(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+509。

實施例113

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-5-甲 氧基苯基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E113)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.71-6.69(m,1H),6.66-6.63(m,2H),4.40(d,J=9.6Hz,1H),4.18(br?s,4H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=13.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.46(t,J=8.8Hz,1H),3.37(t,J=9.6Hz,1H),2.15(s,3H);[M+Na]+491。

實施例114

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基)-5-甲氧基苯基)-6-(甲硫基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E114)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.06-3.96(m,4H),3.88(s,3H),3.47-3.42(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.14(s,3H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na]+477。

實施例115

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)苯基)-6-甲氧 基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E115)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),6.12-6.03(m,1H),5.44(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.27(dq,J=10.8,1.6Hz,1H),4.65(d,J=9.6Hz,1H),4.60-4.57(m,2H),4.27(d,J=7.6Hz,1H),3.97(br?s,2H),3.75(s,3H),3.56(t,J=9.2Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.29-3.25(m,2H);[M+Na]+473。

實施例116

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E116)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,2H),4.22-4.19(m,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.47-3.44(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.19-3.10(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.86(s,6H),2.12-2.04(m,2H);[M+H]+448。

實施例117

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E117)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.68(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.70(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.15(d,J=11.2Hz,1H),4.24-4.21(m,1H),4.06(ABq,ΔνAB=16.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.12-2.05(m,2H);[M+Na]+453。

實施例118

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E118)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.23-4.20(m,1H),4.01(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.12-2.05(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H);[M+Na]+467。

實施例119

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E119)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.14-7.12(m,3H),6.68(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.70(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.15(dd,J=11.2,0.8Hz,1H),4.67-4.56(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.23(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+455。

實施例120

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E120)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.64-4.57(m,2H),4.29(d,J=9.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.60(t,J=8.8Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H),1.87-1.81(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H);[M+Na]+469。

實施例121

((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E121)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),4.63-4.60(m,1H),4.18-4.08(m,2H),3.96(ABq,ΔνAB=13.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.39-3.35(m,2H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.04-1.98(m,2H),1.87-1.80(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.58(m,2H);[M+Na]+483。

實施例122

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E122)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.20(s,1H),4.67-4.56(m,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.15-4.07(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.47-3.36(m,3H),3.23(t,J=8.6Hz,2H);[M+Na]+497.

實施例123

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-氯苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E123)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.21(m,2H),7.17-7.14(m,3H),4.67-4.56(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=8.9Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.46-3.36(m,3H),3.23(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+463。

實施例124

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E124)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),6.91(s,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.17-4.13(m,3H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.48-3.41(m,3H),3.38-3.34(m,3);[M+Na]+497。

實施例125

(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6- 甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E125)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.06(m,2H),6.79-6.76(m,3H),4.61(t,J=8.6Hz,2H),4.11-4.09(m,1H),4.01-3.95(m,4H),3.44-3.36(m,4H),3.11-3.07(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.28(d,J=6.0Hz,3H);[M+Na]+457。

實施例126

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E126)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),6.80-6.77(m,3H),4.68-4.55(m,3H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),4.00-3.95(m,3H),3.53-3.39(m,4H),3.26-3.24(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+475。

實施例127

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(1-羥基乙基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E127)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10-7.06(m,2H),6.88(s,1H),6.79-6.76(m,2H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.12-4.07(m,2H),4.01-3.95(m,4H),3.62(t,J=9.4Hz,1H),3.47-3.40(m,3H),3.47-3.34(m,1H),3.15(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H),2:1mixture;[M+Na]+487。

實施例128

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E128)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.07(m,2H),6.80-6.76(m,3H),6.04(td,J=54.0,0.8Hz,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=2.0Hz,1H),4.01-3.95(m,4H),3.66-3.34(m,6H),3.29-3.27(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+493。

實施例129

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E129)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01-6.99(m,2H),6.77-6.75(m,3H),4.51(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.89-3.87(m,3H),3.69-3.65(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.27-3.18(m,1H),1.99(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+453。

實施例130

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E130)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.82-6.78(m,3H),5.00-4.94(m,1H),4.11(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.45-3.36(m,5H),3.06-3.00(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)1:1mixture;[M+Na]+473。

實施例131

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E131)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.12-7.07(m,3H),6.80-6.78(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.61(t,J=9.0Hz,1H),3.93(ABq,ΔνAB=13.7Hz,JAB=15.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.74(s,3H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.49(m,4H),2.84-2.78(m,1H),1.45(d,J=6.2Hz,3H)1:1mixture;[M+Na]+473。

實施例132

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E132)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.10-7.04(m,4H),5.02-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=8.4Hz,JAB=16.8Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.46-3.37(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+471。

實施例133

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E133)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.11(s,1H),7.05-7.03(m,2H),6.95-6.93(m,2H),5.02-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=12.0Hz,JAB=16.4Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.35(m,4H),2.85-2.79(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.45(d,J=6.2Hz,3H),0.92-0.87(m,2H),0.63-0.59(m,2H)1:1混合物;[M+Na]+483。

實施例134

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-2-甲基-5-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E134)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.09-7.03(m,4H),5.00-4.94(m,1H),4.31(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=19.0Hz,JAB=13.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.39-3.35(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),1.65-1.56(m,2H),1.45(d,J=6.0Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+485。

實施例135

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E135)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.09-7.07(m,2H),6.82-6.77(m,3H),5.00-4.94(m,1H),4.11(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),4.00-3.95(m,4H),3.90-3.86(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.93-2.87(m,1H),1.46(d,J=6.0Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+487。

實施例136

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E136)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.10-7.05(m,4H),6.84(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.11(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),3.99(ABq,ΔνAB=19.5Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.46-3.35(m,4H),2.93-2.87(m,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+471。

實施例137

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-2-甲基-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E137)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),5.71(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.16(dd,J=10.8,0.8Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.12(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.46-3.35(m,4H),2.94-2.88(m,1H),1.46(d,J=6.0Hz,3H)1:1混合物;[M+Na]+469。

實施例138

((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E138)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),6.83(s,1H),5.02-4.94(m,1H),4.10(dd,J=8.8,3.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=19.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.45-3.42(m,5H),2.93-2.87(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.63-0.59(m,2H)1:1混合物;[M+Na]+483。

實施例139

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E139)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.17(s,1H),7.07-7.02(m,4H),4.23-4.20(m,1H),4.02(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.48-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.95(t,J=12.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.12-2.04(m,2H);[M+Na]+441。

實施例140

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(E140)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.40-7.32(m,4H),7.25(s,1H),4.29-4.23(m,1H),4.14(s,2H),3.98-3.86(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.07-3.02(m,1H),3.05(s,3H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.13-2.06(m,2H);[M+Na]+456。

實施例141

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇2,2,2-三氟乙酸酯(E141)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.41-7.34(m,4H),6.91(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.18-4.10(m,3H),3.98-3.87(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.48-3.42(m,3H),3.39-3.36(m,3H),3.04(s,3H);[M+Na]+458。

實施例142

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻 吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E142)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.13-7.08(m,3H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.10(dd,J=9.4,4.2Hz,1H),4.02-3.96(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.75(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.31-3.06(m,1H),2.99-2.92(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)1.5:1混合物;[M+Na]+489。

實施例143

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻 吩-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E143)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.13-7.06(m,3H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),4.10(dd,J=9.4,4.4Hz,1H),4.02-3.96(m,4H),3.88-3.85(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.99-2.92(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)1.5:1混合物;[M+Na]+503。

實施例144

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b]噻吩 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E144)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)7.13(s,1H),7.08-7.04(m,4H),4.09(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),4.03-3.94(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)2:1混合物;[M+Na]+487。

實施例145

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E145)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),5.05-4.94(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.94-3.89(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.39-3.30(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.15(d,J=3.2Hz,3H),1.45(d,J=7.4Hz,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)2:1混合物;[M+Na]+503。

實施例146

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(甲基磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E146)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)7.04-7.02(m,3H),6.73(d,J=7.2Hz,2H),4.88-4.82(m,1H),4.55-4.49(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.92-3.85(m,6H),3.24-3.22(m,1H),2.80(s,3H),2.74-2.71(m,1H),1.35-1.32(m,6H)2:1混合物;[M+Na]+535。

實施例147

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-((S)-甲基亞磺酰基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E147)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)7.03-7.01(m,3H),6.74(d,J=6.8Hz,2H),4.92-4.88(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.23-4.08(m,1H),3.95-3.80(m,6H),3.34-3.22(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.64(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.37-1.33(m,6H)2:1混合物;[M+Na]+519。

實施例148

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁 烯-5-基)-6-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E148)

1H?NMR(400MHz,CDCl3)7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.81(s,1H),6.79(d,J=2.4Hz,2H),4.67(d,J=9.6Hz,1H),4.38-4.34(m,3H),4.31-4.25(m,2H),4.02-3.97(m,4H),3.70-3.62(m,2H),3.55-3.51(m,1H),2.78(br.s,1H),2.49(br.s,1H),2.14(s,3H),2.10(br.s,1H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+505。

實施例149

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E149)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=4.2Hz,1H),7.07(s,4H),4.99-4.91(m,1H),4.29(t,J=9.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.83(d,J=11.9Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.55(t,J=9.2Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.30(m,3H),3.28(quint,J=1.6Hz,4H),2.84-2.76(m,2H),1.42(t,J=6.28Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,6H);M+Na+485。

實施例150

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E150)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,4H),6.82(d,J=7.0Hz,1H),4.09(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),3.97(ABq,J=15.26Hz,2H),3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.65-3.62(m,1H),3.55(q,J=8.1Hz,1H),3.40-3.37(m,2H),3.33-3.98(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.91-2.78(m,2H),1.44(d,J=6.24Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,6H);M+Na+485。

實施例151

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二甲氧基苯基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E151)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.56(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.94(m,4H),3.93-3.84(m,7H),3.67(dd,J=11.9Hz,5.7Hz,1H),3.59-3.45(m,2H),3.42-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+491。

實施例152

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-羥基-2-甲氧基苯 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E152)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),4.87(s,4H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.97(m,4H),3.91-3.83(m,4H),3.66(dd,J=12.0Hz,5.6Hz,1H),3.59(t,J=9.2Hz,1H),3.50(t,J=8.4Hz,1H),3.46-3.34(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+477。

實施例153

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E153)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.07(m,4H),6.98(s,0.7H),6.92(s,0.3H),4.87(s,4H),4.68-4.55(m,1H),4.33-4.24(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.90(dd,J=12.7Hz,0.9Hz,1H),3.81-3.60(m,2H),3.51-3.33(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.39(d,J=6.9Hz,0.9H),1.33(d,J=7.0Hz,2.1H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例154

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E154)

使用與制備E015類似的方法。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),4.85(s,4H),4.68-4.60(m,1H),4.21-4.11(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.52-3.46(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.09-2.00(m,2H);[M+Na]+489。

實施例155

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E155)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.00(s,1H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),4.90(s,4H),4.43-4.37(m,1H),4.38-4.16(m,2H),4.03(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.66-0.61(m,2H);[M+Na]+483。

實施例156

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E156)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),4.91(s,4H),4.42-4.36(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=10.0Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.91-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.33(m,4H),3.05-2.97(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.05-1.99(m,2H);[M+Na]+473。

實施例157

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-乙氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-5-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E157)

使用與制備E156類似的方法。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.7Hz,2H),7.00(s,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.95(s,4H),4.42-4.37(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.06-3.95(m,4H),3.92-3.85(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.07-2.97(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例158

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E158)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.0Hz,2H),4.85(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=10.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.60(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.33(m,3H),1.93-1.81(m,1H),0.97-0.89(m,2H),0.68-0.60(m,2H);[M+Na]+471。

實施例159

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E159)

實施與制備E158類似的方法得到化合物E159,不同在于使用化合物197。

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17-7.09(m,4H),6.89(s,1H),6.06(dd,J=7.4Hz,1.1Hz,2H),4.87(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=12.0Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.52-3.23(m,3H),2.94-2.79(m,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H);[M+Na]+473。

實施例160

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E160)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.87(s,1H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.06(dd,J=6.9Hz,1.1Hz,2H),4.86(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=12.1Hz,JAB=7.0Hz,2H),3.96(d,J=3.6Hz,2H),3.89(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);[M+Na]+473。

實施例161

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊 烯-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E161)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.88(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),6.06(dd,J=7.1Hz,1.1Hz,2H),4.89(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.97(ABq,ΔνAB=11.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.49-3.32(m,3H);[M+Na]+461。

實施例162

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E162)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),6.89(s,1H),6.06(dd,J=7.0Hz,1.1Hz,2H),4.86(s,4H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=10.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(dd,J=12.0Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+459。

實施例163

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁 烯-5-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E163)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),6.95(s,1H),4.86(s,4H),4.63-4.54(m,1H),4.36-4.31(m,2H),4.30-4.22(m,2H),3.99(ABq,ΔνAB=13.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=11.5Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,2H),1.90-1.82(m,1H),0.96-0.89(m,2H),0.66-0.59(m,2H);[M+Na]+485。

實施例164

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二 氧雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E164)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.82(d,J=8.7S?Hz,2H),4.85(s,4H),4.63-4.55(m,1H),4.31-4.17(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.05-3.93(m,4H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.6Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.43(m,2H),3.41-3.34(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.38(t,J=7.0Hz,1H);[M+Na]+503。

實施例165

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-氯-8-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧 雜環庚烯-6-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E165)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,4H),4.86(s,4H),4.63-4.56(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.17-4.07(m,2H),4.01(ABq,ΔνAB=11.8Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.88(dd,J=11.9Hz,1.4Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.52-3.44(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),2.31-2.11(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例166

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-苯甲基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E166)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.89(s,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.38(m,2H),3.36-3.30(m,2H);[M+Na]+429。

實施例168

1-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃 -2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙酮(E168)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(dt,J=8.4,1.6Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.95(s,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),4.21(d,J=9.2Hz,1H),4.17(d,J=5.2Hz,2H),3.94-3.91(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.55-3.47(m,3H),3.45-3.38(m,3H),2.61(s,3H);[M+H]+449,[M+Na]+471。

實施例169

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-羥基乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E169)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.91(s,1H),4.82(q,J=6.4Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.54-3.44(m,3H),3.42-3.31(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H);[M+Na]+473。

實施例170

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1-氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E170)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.91(s,1H),4.81(q,J=6.4Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),3.74-3.69(m,1H),3.54-3.44(m,3H),3.42-3.39(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,1H);[M+Na]+475。

實施例171

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙烯基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E171)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.90(s,1H),6.72(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.74(dd,J=17.6,1.2Hz,1H),5.19(dd,J=10.8,1.2Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(dd,J=11.6,1.2Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.53-3.44(m,3H),3.41-3.31(m,3H),1.45(d,J=6.4Hz,1H);[M+Na]+455。

實施例172

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E172)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.92(d,J=8.0Hz,2H),6.81(s,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=19.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87-3.84(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.47-3.37(m,3H),3.35-3.33(m,3H),1.85-1.79(m,1H),0.91-0.86(m,2H),0.61-0.57(m,2H);[M+Na]+469。

實施例173

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-環丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E173)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.42-4.41(m,1H),4.01-4.36(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.15(s,2H),4.12-4.10(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.77-3.73(m,1H),1.92-1.85(m,1H),0.97-0.92(m,2H),0.68-0.64(m,2H);[M+Na]+467。

實施例174

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-丙基苯甲基)苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基) 四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E174)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.10(s,4H),6.96(d,J=0.8Hz,1H),4.43(d,J=10.0Hz,1H),4.17(s,2H),3.92(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.78(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.54-3.44(m,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),1.63(sect,J=7.2Hz,2H),0.94(t,J=7.6Hz,2H);[M+Na]+469。

實施例175

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋 喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E175)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.64(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.05(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.48-3.45(m,3H),3.40-3.38(m,3H),1.53(s,6H);[M+Na]+487。

實施例176

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二氟甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E176)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.72(t,J=56.4Hz,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,2H),4.13(d,J=6.0Hz,2H),3.93-3.89(m,1H),373-3.68(m,1H),3.51-3.45(m,3H),3.43-3.37(m,3H);[M+Na]+479。

實施例177

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E177)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),6.92(s,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),4.11(d,J=6.0Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,3H),1.90(t,J=18.4Hz,3H);[M+Na]+493。

實施例178

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-環丙基苯甲基)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E178)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.54(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=8.8Hz,1H),3.92(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.43-3.37(m,4H),2.01(s,3H),1.90-1.83(m,1H),0.95-0.90(m,2H),0.65-0.61(m,2H);[M+Na]+449,[M+K]+465。

實施例179

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-羥基丁-3-炔-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并 呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E179)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),6.87(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.15(d,J=8.8Hz,1H),4.04(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.49-3.42(m,3H),3.41-3.35(m,3H),2.98(s,1H),1.68(s,3H);[M+Na]+449,[M+K]+497。

實施例180

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E180)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.31-5.30(m,1H),5.01-5.00(m,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.02(ABq,ΔνAB=17.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.37-3.26(m,3H),2.10-2.09(m,3H);[M+Na]+469。

實施例181

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E181)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,4H),6.88(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.03(ABq,ΔνAB=18.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.90(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.42(m,3H),3.40-3.33(m,3H),2.87(sept,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H);[M+Na]+471。

實施例182

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙炔基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E182)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.18(d,J=9.2Hz,2H),4.07(ABq,ΔνAB=15.3Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.92-3.90(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.52-3.45(m,3H),3.44-3.38(m,3H);[M+Na]+453。

實施例183

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-((甲氨基)甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸鹽(E183)

[M+H]+450,[M+Na]+472。

實施例184

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-((二甲氨基)甲基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋 喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸鹽(E184)

[M+H]+464,[M+Na]+486。

實施例185

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮丙啶-1-基甲基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋 喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇三氟乙酸鹽(E185)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.89(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.18(s,2H),4.15(d,J=9.2Hz,2H),4.09(d,J=4.4Hz,2H),3.90-3.87(m,1H),3.80-3.77(m,2H),3.70-3.66(m,1H),3.50-3.41(m,3H),3.39-3.34(m,3H),3.11-3.08(m,2H);[M+H]+462,[M+Na]+484。

實施例186

4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-2- 基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基氰(E186)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.17(ABq,ΔνAB=24.7Hz,JAB=36.0Hz,2H),4.14(d,J=3.2Hz,2H),3.90-3.87(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.51-3.41(m,3H),3.39-3.33(m,3H);[M+Na]+454。

實施例187

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E187)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.84(s,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,2H),3.99(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.86(dd,J=11.6,0.8Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.48-3.38(m,3H),3.36-3.25(m,3H),2.52(t,J=7.2Hz,2H),1.59(sept,J=7.2Hz,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例188

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-噻喃-3,4,5-三醇(E188)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.76(s,1H),4.63(td,J=8.0,1.6Hz,2H),3.95(s,2H),3.92(d,J=3.6Hz,1H),3.79-3.75(m,3H),3.74(s,3H),3.71(d,J=6.4Hz,1H),3.56(dd,J=10.0,8.8Hz,1H),3.42-3.35(m,2H),3.24-3.20(m,1H),3.01-2.96(m,1H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+475。

實施例189

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(甲硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E189)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.87(s,1H),6.65-6.60(m,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=16.9Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.48-3.36(m,6H),2.44(s,3H);[M+Na]+475。

實施例190

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E190)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.63(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=8.8Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=20.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.90(dd,J=12.4Hz,1.2Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.51-3.3.83(m,6H),2.88(s,6H);[M+H]+450。

實施例191

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-2,3- 二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E191)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.14(s,1H),6.73-6.71(m,1H),6.67-6.64(m,2H),4.70-4.59(m,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.21(s,4H),3.92(ABq,ΔνAB=8.6Hz,JAB=11.8Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.63(t,J=9.2Hz,1H),3.49-3.38(m,3H),3.26(t,J=8.8Hz,2H);[M+Na]+487。

實施例192

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-羥基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥 基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E192)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.84(s,1H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),4.63(t,J=8.6Hz,2H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=19.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.89(dd,J=12.2,1.4Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.50-3.38(m,6H);[M+Na]+445。

實施例193

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(3-羥基丙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E193)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.86(s,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,2H),4.00-3.94(m,2H),3.90(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.75(t,J=6.2Hz,2H),3.71-3.67(m,1H),3.51-3.38(m,5H),2.01-1.95(m,2H);[M+Na]+503。

實施例194

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E194)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.87(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.17(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.1Hz,JAB=15.1Hz,2H),3.93-3.89(m,3H),3.72-3.68(m,1H),3.52-3.40(m,6H),1.84-1.75(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例195

4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基) 四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E195)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),4.76(s,2H),4.52(d,J=9.6Hz,1H),4.09(ABq,ΔνAB=20.1Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.89(d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.53-3.43(m,3H);[M+H]+451。

實施例196

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羥基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E196)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.30(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),5.41-5.37(m,1H),4.59-4.52(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.70-3.66(m,1H),3.61(td,J=9.1,2.7Hz,1H),3.49-3.39(m,3H);[M-H2O]+434。

實施例197

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-(二甲氨基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E197)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.66-4.57(m,2H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),3.93-3.86(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.61(d,J=9.6Hz,1H),3.48-3.37(m,3H),3.25(t,J=8.8Hz,2H),2.88(s,6H);[M+H]+450。

實施例198

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并 呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E198)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz,2H),4.62(t,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=8.8Hz,1H),4.073-4.05(m,2H),3.98(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.91(d,J=13.6Hz,1H),3.84-3.82(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.50-3.36(m,7H),0.59-0.54(m,2H),0.53-0.47(m,2H);[M+Na]+529。

實施例199

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E199)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ6.97(d,J=8.6Hz,2H),6.82(s,1H),6.58(d,J=8.6Hz,2H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),3.96-3.86(m,3H),3.69-3.66(m,3H),3.49-3.39(m,6H),3.16(t,J=7.0Hz,2H)1.85-1.78(m,2H);[M+Na]+480。

實施例200

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E200)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.90(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.16(d,J=8.8Hz,1H),4.07(ABq,ΔνAB=13.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.50-3.33(m,6H);[M+Na]+513。

實施例201

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E201)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.24(s,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.60(d,J=9.6Hz,1H),4.10(ABq,ΔνAB=15.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=11.8,1.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.71-3.65(m,2H),3.50(t,J=8.8Hz,1H),3.44-3.42(m,2H),2.40(s,3H);[M+H]+479。

實施例202

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-甲氧基-5-(4-甲氧基苯甲基)苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E202)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.51(s,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),4.59(d,J=9.6Hz,1H),4.10(ABq,ΔνAB=17.5Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,5H),3.74(s,3H),3.69-3.64(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.43-3.39(m,2H);[M+Na]+487。

實施例203

2-(4-((7-氯-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃 -2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)苯基)乙腈(E203)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.19(q,J=7.6Hz,4H),6.84(s,1H),4.58(t,J=8.8Hz,2H),4.11(d,J=8.8Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=15.8Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.80(s,2H),3.66-3.61(m,1H),3.46-3.11(m,6H);[M+H]+446。

實施例204

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(氧雜環丁-3-基氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并 呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E204)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.81(s,1H),6.60(d,J=8.6Hz,2H),5.21-5.16(m,1H),4.95(t,J=6.8Hz,2H),4.64-4.56(m,4H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.94(ABq,ΔνAB=16.4Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.84(d,J=11.6Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),3.45-3.35(m,4H),3.34-3.30(m,2H);[M+Na]+501。

實施例205

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-異丙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E205)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),4.57(t,J=8.8Hz,2H),4.51-4.45(m,1H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.92(ABq,ΔνAB=18.0Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.84(d,J=11.2Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.43-3.35(m,4H),3.33-3.31(m,2H),1.23(d,J=6.0Hz,6H);[M+Na]+487。

實施例206

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環丙硫基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E206)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(d,J=8.2Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.83(s,1H),4.58(t,J=8.6Hz,2H),4.11(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=17.0Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.84(d,J=11.6Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.45-3.31(m,5H),2.18-2.12(m,1H),1.02-0.98(m,2H),0.56-0.52(m,2H);[M+Na]+501。

實施例207

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E207)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ6.88(s,1H),6.37(d,J=4.0Hz,1H),5.96(d,J=4.0Hz,1H),4.61(t,J=8.6Hz,2H),4.96(d,J=8.8Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=18.6Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88-3.85(m,1H),3.78(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.48-3.35(m,6H);[M+H]+443。

實施例208

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)苯并二氫吡喃-8-基)-6-(甲 硫基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E208)

1H?NMR(400MHz,CDCL3)δ7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.07(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),4.72(d,J=9.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99(ABq,ΔνAB=10.5Hz,JAB=15.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.71(t,J=9.0Hz,1H),3.592-3.513(m,2H),3.49(brs,1H),2.82-2.78(m,2H),2.52(brs,1H),2.31(brs,1H),2.14(s,3H),2.06-2.02(m,2H);[M+Na]+489。

實施例209

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E209)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.01(ABq,ΔνAB=13.7Hz,JAB=17.2Hz,2H),3.92-3.89(m,1H),3.78(s,3H),3.74-3.67(m,2H),3.50-3.39(m,5H),3.37-3.36(m,2H);[M+Na]+475。

實施例210

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(二乙氨基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E210)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.49(q,J=18.6,8.6Hz,4H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),4.21(s,2H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.41-3.39(m,2H),1.29(s,4H),1.13(t,J=7.8Hz,6H);[M+H+]436。

實施例211

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-嗎啉基苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H- 吡喃-3,4,5-三醇(E211)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.35-7.26(m,3H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.01(ABq,J=19.1Hz,2H),(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),3.80(t,J=4.8Hz,4H),3.69(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),3.48-3.35(m,3H),3.29-3.27(m,1H),3.07(t,J=4.8Hz,4H);[M+Na+]472。

實施例212

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁 嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E212)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.08(d,J=8.8Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),6.68(s,1H),4.60(d,J=9.2Hz,1H),4.22-4.15(m,2H),3.98(ABq,J=12.0Hz,2H),3.92(d,J=3.2Hz,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.68-3.64(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.44(t,J=4.4Hz,2H),3.38-3.37(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.30(s,1H);[M+H+]465。

實施例213

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E213)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.08-7.06(m,3H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.64-4.62(m,1H),4.21-4.18(m,2H),4.00-3.95(m,4H),3.85(d,J=12.0Hz,1H),3.67-3.63(m,1H),3.49-3.47(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.09(q,J=2.8Hz,2H),2.80(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H);[M+H+]480。

實施例214

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-氯-6-(4-乙基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 -8-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E214)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.06(d,J=2.4Hz,4H),6.68(s,1H),4.58(d,J=9.2Hz,1H),4.19-4.17(m,2H),3.94(d,J=2.0Hz,2H),3.86-3.83(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.49-3.43(m,5H),3.37-3.35(m,2H),2.58(d,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H);[M+H+]450。

實施例215

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E215)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.18(d,J=4.0Hz,1H),7.09(s,4H),4.65-4.57(m,1H),4.36(t,J=10.8Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.00(ABq,J=10.4Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.60-3.40(m,4H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na+]471。

實施例216

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E216)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.14(d,J=4.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.63-4.55(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.94(ABq,J=10.5Hz,2H),3.85(d,J=12.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.35(m,4H),1.32(d,J=6.8Hz,3H);[M+Na+]473。

實施例217

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E217)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.18(s,1H),7.10(s,4H),4.37.d,J=9.6Hz,1H),4.26.ABq,J=10.2Hz,2H),4.01.ABq,J=11.1Hz,2H),3.88.d,J=11.6Hz,1H),3.71-3.60(m,2H),3.40-3.50(m,3H),2.61(dd,J=15.2,7.6Hz,2H),1.48(s,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na+]485。

實施例218

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E218)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.14(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),4.38(d,J=9.6Hz,1H),4.24(ABq,J=8.9Hz,2H),3.87-3.84(m,1H),3.74(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.59(t,J=9.4Hz,1H),3.44-3.36(m,3H),1.46(s,6H);[M+Na+]487。

實施例219

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E219)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.15(s,1H),7.08(d,J=7.2Hz,2H),6.78(d,J=7.2Hz,2H),4.34(d,J=9.2Hz,1H),3.93-3.84(m,3H),3.71-3.66(m,4H),3.57-3.46(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.02(s,2H),1.46(d,J=4.0Hz,6H);[M+Na+]487。

實施例220

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E220)

1H?NMR(400MHz,CD3OD3)δ7.15(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),4.34(d,J=9.2Hz,1H),3.97-3.92(m,4H),3.85(d,J=11.6Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.02(s,2H),1.46(d,J=5.2Hz,6H),1.34(t,J=6.8Hz,3H);[M+Na+]501。

實施例221

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲基)-6-(羥基甲基)-四氫 -2H-吡喃-3,4,5-三醇(E221)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.31(m,2H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),6.70(br?s,2H),4.08(d,J=9.6Hz,1H),4.01(d,J=10.0Hz,1H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.71-3.66(m,1H),3.49-3.27(m,9H),2.07-2.04(m,4H);[M+Na]+456。

實施例222

步驟1:(3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-3-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃

向2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(500mg,0.579mmole)在丙酮(15mL)中的溶液中連續添加K2CO3(120mg,0.869mmole)和烯丙基溴化物(75μL,0.869mmole)。所得溶液在60℃攪拌過夜,用飽和NaHCO3稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌、然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到無色膠狀標題化合物(325mg,62%)。

[M+Na]+925。

步驟2:4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃

向(3S,4R,5R,6R)-2-(2-(烯丙氧基)-3-溴-4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)苯基)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃(325mg,0.359mmole)在甲苯(15mL)中的溶液中一次性添加三丁基氫化錫(0.29mL,1.08mmole)和AIBN(5.9mg,0.0359mmole)。所得溶液回流過夜。將該反應混合物在KF墊上過濾,之后在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到無色膠狀標題化合物(102mg,34%)。

[M+Na]+847。

步驟3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室溫,向4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(102mg,0.124mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%?Pd/C(50mg)。將該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,并過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到白色固體標題化合物(24mg,42%)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E222)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(d,J=4.0Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.78(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.62(dd,J=18.4,8.8Hz,1H),4.31(ABq,ΔνAB=6.4Hz,JAB=9.6Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),3.95(d,J=4.0Hz,1H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.55(m,3H),3.46-3.35(m,3H),1.37-1.29(m,6H);[M+Na]+487。

實施例223按與制備實施例222相同的方法使用3-溴-2-甲基丙烷而不是烯丙基溴來合成。

實施例223

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E223)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.13(s,1H),7.07(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),6.79(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),4.33(d,J=9.6Hz,1H),4.24(ABq,ΔνAB=8.8Hz,JAB=8.4Hz,2H),4.01-3.95(m,4H),3.85(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.67-3.56(m,2H),3.49-3.36(m,3H),1.46(d,J=0.8Hz,6H),1.36(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

實施例224和225按與制備實施例222和223相同的方法使用2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚而不是2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚來合成。

實施例224

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E224)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.10-7.08(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.79-6.77(m,2H),4.63-4.55(m,1H),4.30-4.22(m,2H),4.01-3.96(m,4H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.77-3.57(m,2H),3.49-3.39(m,4H),1.37-1.29(m,6H);[M+Na]+487。

實施例225

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E225)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.45(d,J=9.6Hz,1H),4.23(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=8.8Hz,2H),4.01-3.96(m,4H),3.84(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.66-3.61(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.39-3.37(m,2H),1.46(d,J=10.0Hz,6H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+501。

實施例226

步驟1:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

向2-溴-3-氯-4-(4-乙氧基苯甲基)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯酚(1.00g,1.16mmole)在丙酮(15mL)中的溶液中連續添加K2CO3(240mg,1.74mmole)和烯丙基溴化物(0.19mL,1.74mmole)。所得溶液在60℃攪拌過夜,用飽和NaHCO3稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到無色膠狀標題化合物(1.09g,99%)。

[M+Na]+971。

步驟2:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸

向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(1.09g,1.14mmole)在THF/MeOH/H2O(12mL/4mL/4mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(144mg,3.42mmole)。所得溶液在室溫攪拌過夜。該反應混合物在真空中濃縮并用水稀釋。所得溶液用1N-HCl溶液酸化,之后用乙酸乙酯萃取。將有機層用MgSO4干燥,過濾,并在真空下濃縮,得到棕色膠狀標題化合物(1.03g,98%)。

[M+Na]+943。

步驟3:2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)乙酸(1.03g,1.12mmole)在DMF(20mL)中的溶液中連續添加二甲羥胺、HCl(131mg,1.34mmole)、EDC(257mg,1.34mmole)、HOBt(181mg,1.34mmole)和NMM(0.44mL,4.03mmole)。所得溶液在室溫下攪拌過夜,用飽和NaHCO3稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到無色膠狀標題化合物(1.02g,94%)。

[M+Na]+986。

步驟4:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

在-78℃,向2-(2-溴-6-氯-5-(4-乙氧基苯甲基)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.02g,1.06mmole)在THF(15mL)中的溶液中添加nBuLi(1.3mL,3.18mmole,2.5M,在己烷中)。所得溶液溫熱至室溫并攪拌過夜,用飽和NH4Cl稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用掛鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到黃色膠狀標題化合物(429mg,49%)。

[M+Na]+847。

步驟5:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮

在室溫,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(144mg,0.174mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(14mg)。該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,并過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到黃色固體標題化合物(32mg,39%)。

7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)- 四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E226)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.25(s,1H)7.13(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),5.06(d,J=9.2Hz,1H),4.85-4.74(m,2H),4.12(ABq,ΔνAB=16.8Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.99(q,J=7.2Hz,2H),3.84(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),3.53-3.43(m,4H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+487。

實施例227

步驟1:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇

在0℃,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(285mg,0.345mmole)在THF/MeOH(9mL/3mL)中的溶液中添加NaBH4(39.2mg,1.04mmole)。所得溶液在0℃攪拌1hr,用1N-HCl稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到黃色膠狀標題化合物(260mg,91%)。

[M+Na]+849。

步驟2:7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃

在0℃,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(260mg,0.314mmole)和碘甲烷(40μL,0.628mmole)在DMF(10mL)中的混合物溶液中添加NaH(25.1mg,0.628mmole)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜,用飽和NaHCO3稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到黃色膠狀標題化合物(238mg,90%)。

[M+Na]+863。

步驟3:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室溫,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(124mg,0.147mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(12mg)。將該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,然后過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到白色固體標題化合物(38mg,54%)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃 -4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E227)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.93(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,2H),5.46(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),4.66(dd,J=11.2,1.6Hz,1H),4.45(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.26(d,J=9.6Hz,1H),4.06-3.87(m,5H),3.72(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),3.55-3.50(m,1H),3.46-3.37(m,3H),3.36(s,3H),1.35(t,J=7.6Hz,3H);[M+Na]+503。

實施例228

步驟1:7-環丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃

向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(235mg,0.290mmole)在甲苯(10mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(49.8mg,0.580mmole),Pd(OAc)2(19.5mg,0.0290mmole),2-雙環己基膦基-2’,6’-二甲氧基二苯基(23.8mg,0.0580mmole),和K3PO4(246mg,1.16mmole)。所得溶液在110℃攪拌過夜,用水稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾并在真空下濃縮。粗品剩余物在純化設備上純化,得到黃色膠狀標題化合物(102mg,43%)。

[M+Na]+839。

步驟2:(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-環丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇

在室溫,向7-氯-6-(4-乙氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃(102mg,0.125mmol)在THF/MeOH(4mL/2mL)中的溶液中添加10%Pd/C(10mg)。該反應混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌15小時,并過濾。在真空下濃縮濾液,剩余物使用反相制備型HPLC純化,得到白色固體標題化合物(17mg,29%)。

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-環丙基6-(4-乙氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E228)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.77(s,1H),6.75(d,J=9.2Hz,2H),4.46(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=9.2Hz,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.97(q,J=6.8Hz,2H),3.88(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.20-3.12(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.35(t,J=7.2Hz,3H),0.76-0.74(m,4H);[M+Na]+456。

在制備實施例228的過程中,實施例229作為副產物被分離出。

實施例229

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-乙氧基苯甲基)-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E229)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.10-6.96(m,2H),6.80-6.74(m,3H),4.50(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.90-3.85(m,3H),3.73-3.65(m,1H),3.53-3.42(m,2H),3.38-3.33(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.37-1.33(m,5H),0.84(t,J=7.2Hz,3H);[M+Na]+481。

實施例230

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋 喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E230)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),6.76(d,J=7.6Hz,2H),6.41(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),6.34(d,J=1.2Hz,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),3.87(dd,J=26.0,14.8Hz,3H),3.69-3.65(m,1H),3.48-3.40(m,3H),3.37-3.35(m,4H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),2.68(t,J=6.4Hz,2H),1.90-1.84(m,2H);[M+Na]+484。

實施例231

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-((3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲 基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E231)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.41(m,2H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.15-4.12(m,3H),3.91-3.85(m,4H),3.69-3.65(m,2H),3.49-3.35(m,7H);[M+Na]+486。

實施例232

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-(環戊氧基)苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E232)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),4.75-4.73(m,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),3.96(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.88(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.33(m,6H),1.94-1.85(m,2H),1.80-1.72(m,4H),1.66-1.59(m,2H);[M+Na]+513。

實施例233

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環戊基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E233)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(dd,J=13.6,8.4Hz,4H),6.85(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.49-3.33(m,6H),3.01-2.86(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.60-1.51(m,2H);[M+Na]+497。

實施例234

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E234)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.83(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,2H),4.63-4.59(m,3H),4.13(d,J=8.8Hz,1H),3.95(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.88(d,J=11.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.47-3.35(m,6H),2.49-2.39(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.89-1.64(m,2H);[M+Na]+499。

實施例235

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-叔丁基苯甲基)-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E235)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=9.2Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.4Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.35(m,6H),1.28(s,9H);[M+Na]+485。

實施例236

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-環丁基苯甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-4- 基)-6-(羥基甲基)-四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E236)

1H?NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(s,4H),6.84(s,1H),4.61(t,J=8.8Hz,2H),4.14(d,J=8.8Hz,1H),4.00(ABq,ΔνAB=18.2Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.87(dd,J=12.0,1.2Hz,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54-3.33(m,6H),2.34-2.27(m,2H),2.16-1.95(m,3H),1.89-1.80(m,1H);[M+Na]+483。

實施例237

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E237)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=54.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),4.33(d,J=9.2Hz,1H),4.11(ABq,ΔνAB=12.7Hz,JAB=16.0Hz,2H),3.92(d,J=11.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.16-3.08(m,3H),3.03-2.95(m,1H),2.17-2.07(m,2H);[M+Na]+473。

實施例238

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-(羥基 甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E238)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.11(d,J=3.2Hz,4H),4.26(d,J=9.2Hz,1H),4.06(ABq,ΔνAB=15.9Hz,JAB=15.2Hz,2H),3.90(d,J=12.8Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.53-3.46(m,2H),3.43-3.39(m,2H),3.21-3.15(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.98(t,J=3.2Hz,2H),2.62(q,J=3.2Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例239

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(二氟甲基)-6-(4-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E239)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),7.13-7.10(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.87(d,J=54.4Hz,1H),4.33(d,J=12.0Hz,1H),4.14(ABq,ΔνAB=12.3Hz,JAB=16.8Hz,2H),3.91(d,J=12.4Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.17-3.09(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.62(q,J=7.5Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.23(t,J=9.0Hz,3H);[M+Na]+471。

實施例240

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(氮雜環丁-1-基)苯甲基)-7-氯-2,3-二氫-1H-茚-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E240)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),4.20(d,J=9.0Hz,1H),3.92(ABq,ΔνAB=18.9Hz,JAB=14.8Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,1H),3.66(t,J=6.2Hz,2H),3.65-3.63(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.38-3.35(m,2H),3.18-3.10(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.11-2.04(m,2H),1.83-1.77(m,2H);[M+NH4]+478。

實施例241

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-氯-6-(4-甲氧基苯甲基)-2,3-二氫苯并[b]噻吩-4- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E241)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),4.20(d,J=8.8Hz,1H),3.91(ABq,ΔνAB=15.8Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86(d,J=11.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.47-3.39(m,3H),3.38-3.32(m,4H);[M+Na]+=475。

實施例242

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)硫代苯并二氫吡喃-5- 基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E242)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.48(d,J=8.8Hz,1H),3.98(ABq,ΔνAB=9.6Hz,JAB=15.0Hz,2H),3.86(d,J=12.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.67-3.62(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.07-2.96(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.12-2.06(m,2H);[M+Na]+=489。

實施例243

(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羥基甲基)-6-(3-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5,6,7,8-四 氫萘-1-基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇(E243)

1H?NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),4.53(d,J=9.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.91(d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.72-3.67(m,1H),3.66(t,J=9.2Hz,1H),3.57-3.52(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.69(t,J=5.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.88-1.77(m,4H);[M+Na]+=451。

體外測試(In?vitro?assay)

測試1:人SGLT2的克隆和細胞系構建

來自成人正常組織腎(Invitrogen)的人SGLT2(hSGLT2)基因通過PCR擴增。將hSGLT2序列克隆到用于哺乳動物表達的pcDNA3.1(+)中,并穩定轉染到中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。表達SGLT2的克隆根據對G418抗生素(遺傳霉素)的抗性和在14C-α-甲基-d-吡喃葡糖苷(14C-AMG)攝取試驗中的活性來選擇。

測試2:抑制劑對人體SGLT2活性的影響

對于鈉依賴性葡萄糖轉運實驗,表達hSGLT2的細胞以5x104個細胞/孔的密度接種到含有10%胎牛血清的RPMI培養基1640的96孔培養板中。在板上放置1天后,使用所述細胞。將它們在預處理緩沖液(10mM?HEPES,5mM?Tris,140mM氯化膽堿,2mM?KCl,1mM?CaCl2,1mM?MgCl2,pH7.4)中在37℃培育10min。然后將它們在含14C標記的AMG(8μM)和本發明化合物或二甲亞砜(DMSO)載體的攝取緩沖液(10mM?HEPES,5mM?Tris,140mM?NaCl,2mM?KCl,1mM?CaCl2,1mM?MgCl2,and1mM14C未標記的AMG?pH7.4)中在37℃培育2h。細胞用洗滌緩沖液(含有10mM?AMG的預處理緩沖液,在室溫)洗滌兩次,然后使用液體閃爍計數器測定放射活性。IC50是使用GraphPad?PRISM通過非線性回歸分析測得[Katsuno,K.et?al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,323-330;Han,S.et?al.Diabetes,2008,57,1723-1729]。本發明化合物和它們的IC50示于下表1中。

表1.hSGLT2的抑制活性

*參照化合物達格列凈IC50=1.35±0.15nM(室內測試)。

**這些數據是通過單次測定得到的。

活體測試

測試3:正常動物尿中的葡萄糖排泄

動物

雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠由Charles?River實驗室購買。所有的動物都被安置在23±2℃的室內,光/暗周期為12小時(7:00點亮燈),喂食標準食物和水,自由采食。

正常動物尿中的葡萄糖排泄

為進行糖尿評估,將隔夜禁食的SD大鼠(5周齡)放入代謝籠中,進行超過24小時的基線尿液收集。對大鼠進行稱重,隨機分成實驗組(n=4),并口服給藥50%葡萄糖水溶液(2g/kg)和本發明化合物(E005,E010,和E020)。將大鼠放回代謝籠,進行24小時尿液收集。測量尿量后,使用LabAssayTM(Wako?Pure?Chemicals)確定尿中的葡萄糖濃度。每200克體重的數據進行回歸處理[Katsuno,K.et?al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,320,323-330;Han,S.et?al.糖尿病,2008,57,1723-1729]。

結果如圖2所示。圖2表示的是單次口服給藥達格列凈以及本發明化合物(E005,E010,和E020)對正常SD大鼠尿中葡萄糖排泄(A)及尿量(B)的影響。所有結果都用平均值±S.E.M表示。統計學分析使用單向ANOVA、隨后進行Dunnett事后檢驗(Dunnett’s?post?hoc?test)而進行。*P<0.05,**P<0.01,與載體相比。

如上所示,本發明化合物對鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)表現出抑制活性,因此可有效用作SGLT2抑制劑。

關于本文
本文標題:作為SGLT2抑制劑的新的二苯基甲烷衍生物.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6940808.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大