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粘彈性流體在生產用于通過手術治療眼的藥物產品中的應用.pdf

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粘彈性 流體 生產 用于 通過 手術 治療 藥物 產品 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201280011250.4

申請日:

20120305

公開號:

CN103547257A

公開日:

20140129

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K47/36,A61K47/38 主分類號: A61K9/08,A61K47/36,A61K47/38
申請人: 克羅馬藥品有限責任公司
發明人: O.芬德
地址: 奧地利萊奧本多夫
優先權: A288/2011
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 劉維升;林森
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280011250.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及含水的粘彈性流體在生產用于通過手術治療眼的藥物產品中的應用,該流體在從可處理的容器涂覆到眼的表面后放大晶狀體和瞳孔。所述粘彈性流體以0.01-30%的濃度包含選自以下的聚合物:羥丙基甲基纖維素,羧甲基纖維素,羥乙基纖維素,透明質酸,海藻酸鈉,羥丙基瓜爾膠聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸(卡波姆),聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)和聚乙二醇。

權利要求書

1.含水的粘彈性流體在生產用于通過手術治療眼的藥物產品中的應用,該流體在從單劑量容器涂覆到眼的表面后產生晶狀體和瞳孔的放大效果,其特征在于粘彈性流體具有a)?0.01-30%濃度的至少一種增加粘度的、生理可接受的選自以下的聚合物:羥丙基甲基纖維素,羧甲基纖維素,羥乙基纖維素,透明質酸,海藻酸鈉,羥丙基瓜爾膠聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸(卡波姆),聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)和聚乙二醇,b)?從6到8.5,優選從6.5到8,更優選從6.8到7.6的pH值,和c)?從200到400mosmol/l,優選從280到330mosmol/l的同滲濃度。

說明書

本發明涉及粘彈性流體在生產的用于通過手術治療眼藥物產品中的應用,該流體在涂覆到眼的表面后產生晶狀體和瞳孔的放大效果。

本粘彈性流體用于在眼手術,例如白內障手術,青光眼手術,除去異物或者眼的后方區域的手術(后段手術,例如玻璃體切除術,濾簾切除術)期間保護角膜免受干燥和免受對上皮細胞層的損害。

在手術期間,為了防止角膜干燥眼通常定期用鹽溶液潤濕眼。然而,該方法打斷了外科醫生的活動,損害手術的進程并且破壞淚膜的內環境平衡。進一步的結果,淚膜的重要的成分,例如,抗炎的酶,脂質,粘多糖由此被洗掉。

在白內障的手術之前使用粘彈性流體潤濕眼是已知的,在手術期間該流體有效地保護角膜以免干燥。在這種情況下,該流體由噴射器擠出,并且如果為了最佳分布有必要的話,通過調藥刀或者微海綿分布在角膜上。

本發明的目的是提供具有粘彈性流體的藥物產品,其在涂覆到眼上后應該產生晶狀體和瞳孔的放大效果。

已經顯示具有以下組成的粘彈性流體產生晶狀體和瞳孔10-15%的放大效果:

該制劑以0.01-30%的濃度包含至少一種對潤濕眼的表面是已知的、增加粘度的、生理可接受的聚合物,例如,羥丙基甲基纖維素,羧甲基纖維素,羥乙基纖維素,透明質酸,海藻酸鈉,羥丙基瓜爾膠聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸(卡波姆),聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆),聚乙二醇,

或者兩種或者多種所說的聚合物的組合。

根據本發明的組合物用于眼。因此,該組合物優選具有從6到8.5,優選從6.5到8,更優選從6.8到7.6的pH值。

在將組合物給眼服用中,所說的組合物具有與淚液的同滲濃度可比的同滲濃度是有利的。因此,根據本發明的組合物的同滲濃度優選從200到400mosmol/l,更優選從280到330mosmol/l的范圍。

在這里需要的助劑,例如,緩沖鹽,穩定劑,用于調節需要的同滲濃度的助劑和用于增加耐受性的助劑,取決于各個制劑并且被本領域技術人員充分知曉。

粘彈性流體的例子:

角膜保護組合物:

●?注射用水

●?氫氧化鈉

●?90%乳酸

●?氯化鈉

●?氯化鉀

●?氯化鈣×2H2O

●?羥丙基甲基纖維素

填充體積:2ml

pH值:6.8-7.6

同滲濃度:265-330mosmol/kg。

根據本發明的具體的制劑如下,其中顯示的物質的量基于1ml注射用水:

氫氧化鈉:????????????????????1.15?mg

90%乳酸?????????????????????????2.40?mg

氯化鈉:????????????????????????6.00?mg

氯化鉀:????????????????????????0.40?mg

氯化鈣×2H2O:???????????0.27?mg

羥丙基甲基纖維素:????22.00?mg。

替換羥丙基甲基纖維素,透明質酸也可以優選以0.01-10%,特別地15.4mg/ml的量存在。在這種情況下,還可以存在以下:

氯化鈉:????????????????????????????????8.15?mg/ml

十二水合磷酸氫二鈉:????????0.70?mg/ml

二水合磷酸二氫鈉:????????????0.056?mg/ml。

pH值優選在從6.8到7.6的范圍,并且同滲濃度在280-330范圍。

在以下實施例中,晶狀體和瞳孔的光學放大效果通過人工眼闡明。

實施例

2ml以上描述的粘彈性流體涂覆到模型眼上。與未未處理的模型眼相比,光學放大效果是大約10%。

粘彈性流體可以包含在封入于保護殼中的容器中,該容器用作用于眼外科的藥物產品。此外,本發明涉及封入于保護殼中的容器。

設計該容器以便該液體可以通過預定的破損點由該容器取出,由此生產方法特征在于以下特征的組合

-?根據本發明使用的粘彈性流體裝入容器,隨之密閉所說的容器,

-?密閉的容器封入于保護殼中,隨之

-?包括保護殼的封入的容器經過熱滅菌。

容器封入保護殼中后,通過產物的最終滅菌確保產物的內外無菌。根據本發明本方法進一步的優點是不需要向粘彈性流體中加入防腐劑。

在使用期間,根據本發明生產的容器保證對外科醫生更方便,而且對患者更安全。

根據本發明本方法的優選實施方案是容器是單劑量容器。

容器或者單劑量容器分別優選由聚丙烯,或者聚乙烯或聚丙烯與乙烯和丙烯的共聚物的混合物,或者由層壓物制造。

保護殼優選由可滅菌的藥用紙和復合薄膜(例如來自Sengewald的Medipeel??Pouch)或者Tyvek?材料(制造商杜邦)組成。

熱滅菌可以在80-140℃溫度下進行。

本發明還涉及可以根據本方法生產并且照此封入于保護殼中的容器。

單劑量容器優選由藥用級的聚丙烯(PP)組成。優選用于單劑量容器的生產的聚丙烯原料具有以下性質:

熔點(根據ISO?3146測定):100℃-260℃

維卡軟化溫度(10N,每小時50℃;根據ISO?306測定):80℃-240℃;

熔體流動指數(230℃/2.16kg;根據ISO?1133測定):0.1g/10min-50g/10min;

屈服拉伸應變(50mm/min;根據ISO?527-2測定):1%-30%;

夏氏(Charpy)缺口沖擊強度(在23℃下;根據ISO?179測定):1kj/m2-20kj/m2。

用于單劑量容器的保護殼優選由可滅菌的藥用紙和特殊的復合薄膜組成,其中一面是透明的(例如來自Sengewald的Medipeel??Pouch),并且保證單劑量容器的外部無菌。

滅菌說明

由于粘彈性流體在單劑量容器和覆蓋保護殼中的特殊包裝,因此保證了產品在單個-最終(terminalen)-滅菌步驟中的內外無菌。滅菌的優選類型是通過在從80℃到140℃溫度范圍加熱,例如通過熱水噴淋,飽和蒸汽滅菌或者用蒸汽-空氣混合物滅菌的物理滅菌法。

令人驚訝地,已經顯示在目前的情況下用離子射線的最終滅菌是不合適的,因為它在流體中導致增加粘度的聚合物不受控制的分解,并且因此產物在滅菌后不再顯示必要的粘彈性質。所有其它的滅菌方法具有不能作為在最終容器中的最終滅菌進行滅菌,但是為了內外無菌需要兩個滅菌步驟的缺點。

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