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藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201180044588.5

申請日:

20110915

公開號:

CN103547266A

公開日:

20140129

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4985 主分類號: A61K31/4985
申請人: VIIV保健公司
發明人: D.B.蒙赫拉,R.潘
地址: 美國北卡羅來納州
優先權: 61/383,541
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 劉健;梁謀
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180044588.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺的藥物組合物,其用于治療或防止人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染。

權利要求書

1.腸胃外藥物組合物,其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽,和包含聚山梨醇酯和聚乙二醇的表面活性劑系統。2.按照權利要求1的藥物組合物,用于皮下給藥。3.按照權利要求1的藥物組合物,用于肌內給藥。4.按照權利要求1-3的任一項的藥物組合物,每月給藥一次。5.按照權利要求1-3的任一項的藥物組合物,每兩個月給藥一次。6.按照權利要求1-3的任一項的藥物組合物,每三個月給藥一次。7.按照權利要求1-3的任一項的藥物組合物,在30和365天之間的任何間隔時間給藥。8.按照權利要求1-7的任一項的藥物組合物,其中式(I)化合物的數量為:每ml劑型大約10?mg至大約500?mg。9.按照權利要求1-8的任一項的藥物組合物,其中粒徑小于或等于200nm。10.按照權利要求1-8的任一項的藥物組合物,其中粒徑在0.1-0.5微米范圍之內。11.按照權利要求1-10的任一項的藥物組合物,其可以通過γ射線照射進行最終消毒。12.治療人的HIV感染的方法,該方法包括:給予按照權利要求1-11的任一項的藥物組合物。13.預防人的HIV感染的方法,該方法包括:給予按照權利要求1-11的任一項的藥物組合物。14.按照權利要求1-11的任一項的藥物組合物在醫學治療中的用途。15.按照權利要求1-11的任一項的藥物組合物在治療或預防HIV感染中的用途。

說明書

發明背景

WO?2006/116764公開了用于治療HIV感染和AIDS的化合物。但仍然需要適合于長期治療的藥物組合物。我們發現,(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺的藥物組合物,其具有長效作用,因此,適合于在治療HIV感染的過程中給予患者。

患者不依從(non-compliance)是伴隨復雜的HIV治療方案的眾所周知的問題。在治療HIV過程中,患者的不依從是關鍵問題,這是因為,這種不依從可以導致HIV的多重耐藥株的出現。

本發明將(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺配制為適合于給藥的長效腸胃外組合物形式來解決不依從的問題,例如,每月給藥一次,每2個月給藥一次,每3個月給藥一次,每6個月給藥一次或每12個月給藥一次。

本發明的組合物提供了每月或更長時間給藥一次的劑量,由此解決了患者的不依從和藥片負荷(pill?burden)的問題。

本發明概述

本發明涉及(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺的藥物組合物,其用于治療或防止人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染。

附圖的簡要說明

圖1是式(I)化合物的血漿濃度-時間曲線∶在個體雄性或雌性大鼠中,在5、30或100?mg/kg的額定劑量下,在單一皮下注射式(I)化合物之后、而后經過至少74天非治療時間。

圖2是式(I)化合物的血漿濃度-時間曲線∶在個體雌性大鼠中,在5、30或100?mg/kg的額定劑量下,在單一皮下注射式(I)化合物之后、而后經過至少74天非治療時間。

圖3是式(I)化合物的血漿濃度-時間曲線∶在個體雄性或雌性大鼠中,在2.5、10或75?mg/kg的額定劑量下,在單一肌內注射式(I)化合物之后、而后經過至少74天非治療時間。

圖4是式(I)化合物的血漿濃度-時間曲線∶在個體雌性大鼠中,在2.5、10或75?mg/kg的額定劑量下,在單一肌內注射式(I)化合物之后、而后經過至少74天非治療時間。

本發明的詳細說明

(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺,式(I)的化合物,還稱為化合物(I),針對人類免疫缺陷性病毒(HIV)具有被證實的抗病毒活性。

本發明的特征在于:包含活性組分(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺或其可藥用鹽的藥物組合物,其適合于每月給藥一次或更長時間給藥一次。

本發明的進一步的特征在于:使用這些藥物組合物的方法。

本發明的特征在于:包含(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺或其可藥用鹽和表面活性劑系統的藥物組合物。

本發明的特征在于:包含治療有效量的(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二氧代-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺或其可藥用鹽和表面活性劑系統的藥物組合物。

可藥用鹽包括但不局限于:鈣、鎂、鈉或鉀鹽和溶劑化物,例如水合物或醇化物。

本文使用的術語“治療有效量”是指藥物、化合物、組合物、產品或藥劑足以減輕或逆轉或治療人或其它哺乳動物疾病的數量。

本發明的特征在于:給予患者(例如人)的腸胃外藥物組合物。

本發明的特征在于:包含式(I)化合物或其可藥用鹽和表面活性劑系統的長效腸胃外藥物組合物,每月給藥一次。

本發明的特征在于:包含式(I)化合物或其可藥用鹽和表面活性劑系統的長效腸胃外藥物組合物,每兩個月給藥一次(每兩個月一次)。

本發明的特征在于:包含式(I)化合物或其可藥用鹽和表面活性劑系統的長效腸胃外藥物組合物,每三個月給藥一次(每三個月一次)。

本發明的特征在于:包含式(I)化合物或其可藥用鹽和表面活性劑系統的長效腸胃外藥物組合物,每六個或十二個月或在該范圍之內的任何時間點給藥一次。

本發明的組合物可以緩慢釋放式(I)的化合物。因此,為了獲得藥物的治療水平,優選,在大約一個至三個月之內,或在該范圍之內的任何時點,式(I)的化合物從組合物中釋放。

本發明的一個實施方案是適合于腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,表面活性劑系統包含聚合物的組合物,可以使式(I)的化合物在一個至三個月期間內釋放。合適的聚合物的組合是,例如,聚山梨醇酯20和聚乙二醇(PEG)3350。

聚合物的合適的組合,即濕潤劑和穩定劑,被要求產生穩定懸浮體。潤濕劑可以選自非離子和離子表面活性劑類別。潤濕劑的代表性的例子包括:聚氧乙烯蓖麻油衍生物,聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯),脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(SPAN),泊洛沙姆,例如LUTROLTM?F68、F108和F127,其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物,十二烷基硫酸鈉和十二烷基磺酸鈉。

代表性的穩定劑包括但不局限于:聚乙二醇,羧甲纖維素鈣,羧甲基纖維素鈉,甲基纖維素,羥乙基纖維素,羥丙基纖維素,羥基甲基丙基纖維素,多醣,透明質酸(hyarluronic?acid),聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

聚合物的組合的例子包括:聚山梨醇酯,例如,作為濕潤劑的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯60,和作為穩定劑的聚乙二醇(PEG),例如,PEG?3350、PEG4000或PEG8000。

本發明的特征在于:包含式(I)化合物或其可藥用鹽和聚山梨醇酯20和聚乙二醇(PEG)3350的藥物組合物。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,可以納米碾磨(nanomilled)至200nM。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,可以在球磨機上、在10小時以內納米碾磨至200nM。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其粒徑可以減小至0.1-1.0μm的平均粒徑。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其粒徑可以減小至0.1-0.5μm或0.2-0.4μm的平均粒徑。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,可以使用濕式球磨機將其粒徑減小至0.1-1.0μm的平均粒徑。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,可以使用高壓碾磨技術例如微射流納米均質機或其它轉子-定子類型的碾磨或噴射磨將其粒徑減小至0.1-1.0μm的平均粒徑。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其適合于通常已知的殺菌技術,例如γ射線照射、電子束照射和高壓滅菌器殺菌。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其可以使用無菌技術生產。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其適合于γ射線照射殺菌。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其包含式(I)的化合物和表面活性劑系統,其適合于電子束照射和反應釜殺菌的殺菌技術。

本發明的一個實施方案是腸胃外給藥的藥物組合物,其可以以“即可使用”的無菌混懸劑或用于重組的親液體(lyophile)形式存在。

通常,本發明的藥物組合物包含0.1-50%重量的式(I)的化合物。通常,本發明的藥物組合物包含0.1-5%聚山梨醇酯20作為表面活性劑和0.1-5%聚乙二醇。本發明的藥物組合物可以包含0.1-10%聚山梨醇酯20作為表面活性劑和0.1-10%聚乙二醇。

可以利用皮下或肌內注射形式來給予本發明的組合物。可以利用皮內或玻璃體內(intravitreal)針劑或植入物形式給予本發明的組合物。可以利用其它腸胃外的給藥途徑來給予本發明的組合物。

可以使用濕式球磨機進行碾磨,并利用γ射線照射進行消毒,由此制備本發明的組合物。

本發明的另一個特征在于:通過提供含有治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽的簡單劑型,簡化HIV的治療方案,以便提高患者的依從性。

本發明的特征還在于:治療人的HIV感染的方法,該方法包括:給予所述人按照本發明的組合物。本發明的特征在于:按照本發明的藥物組合物在治療HIV感染中的用途。本發明的特征在于:制備按照本發明的藥物,用于醫學治療。

本發明的特征還在于:治療人的HIV感染的方法,該方法包括:在用片劑或溶液劑形式的式(I)化合物治療之前、期間或之后,給予所述人按照本發明的組合物。

本領域技術人員可以理解,本文談到的“治療”擴展至所形成的疾病、感染或其癥狀的治療。

本發明的特征還在于:預防人的HIV感染的方法,該方法包括:給予所述人按照本發明的組合物。本發明的特征在于:按照本發明的藥物組合物在預防HIV感染中的用途。本發明的特征在于:制備按照本發明的藥物,用于預防性醫學治療。

本發明的特征還在于:治療或預防人的HIV感染的方法,該方法包括:在用片劑或溶液形式的式(I)化合物治療之前、期間或之后,給予所述人按照本發明的組合物。

WO?2006/116764、WO?2010/011814、WO?2010/068262和WO?2010/068253中描述了制備式(I)化合物的方法,本文以引證的方式結合它們。

本發明的藥物組合物是以適合于腸胃外給藥的藥物組合物形式提供的。該組合物還可以包含安全和有效量的其它活性組分,例如抗菌劑、抗病毒劑或防腐劑。

本領域技術人員可以理解,治療所需要的活性組分數量將根據各種因素而變化,包括所治療病癥的性質、患者的年齡和條件,并最終由主治醫師、獸醫或衛生保健醫師決定。

本發明的組合物能夠使患者具有更大的自由度,以擺脫多重給藥方案,并且使記憶復雜的日給藥次數和時間表所需要的勤奮得到減輕。本發明的組合物尤其適合于每月一次、每兩個月一次或每三個月一次單劑量給藥,或在30和365天之間的任何間隔進行單劑量給藥,包括每六個或十二個月一次。

優選,可以每月給予一次本發明的組合物。

本發明的組合物可以方便地以單位劑型給藥,每個單位劑型含有,例如,從大約1?mg至大約800?mg、100?mg至大約800?mg的式(I)化合物,從大約100?mg至大約600?mg或從大約100?mg至大約400?mg。

本發明的組合物可以與作為多重藥物治療方案的組成部分的其它藥物制劑聯合使用。

還可以將本發明的組合物包裝成為制品形式,包含:治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽;和治療有效量的一或多種下列藥劑∶核苷逆轉錄酶抑制劑,非核苷逆轉錄酶抑制劑,蛋白酶抑制劑,整合酶抑制劑。非核苷逆轉錄酶抑制劑的一個例子是鹽酸利匹韋林(rilpivirine)(TMC-278)。

在包裝材料上,還可以印上與藥物組合物相關的標志和信息。另外,制品可以包括帶有產品信息的小冊子、報告、注意事項、單行本或活頁。這種形式的藥物信息在制藥工業中稱為“包裝說明書”。包裝說明書可以附著于藥物制品上,或與藥物制品一起被包括在內。包裝說明書和任何制品標簽提供與藥物組合物有關的信息。信息和標簽提供健康護理專家和患者使用的各種形式的信息,其描述管理機構(例如,the?United?States?Food?and?Drug?Agencies)需要的組成、它的劑量和各種其它參數。

本發明進一步提供了下列實施方案∶

(a)?包含有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽的腸胃外藥物組合物,用于長期治療HIV感染,或在處于被HIV感染的危險的個體中預防HIV感染,其中以至少一周的時間間隔周期性地給予該組合物。

(b)?按照(a)的組合物,其中每兩周給予一次該組合物。

(c)?按照(a)的組合物,其中每月給予一次該組合物。

(d)?按照(a)至(c)的任一項的組合物,其中選擇式(I)化合物或其可藥用鹽的有效量,使得在持續很久的時間周期期間,患者的式(I)化合物的血漿濃度保持在最高血漿水平和最低血漿水平之間的水平,其中最高血漿水平是導致大量副作用的血漿水平,最低血漿水平是使式(I)化合物可有效治療或預防HIV感染的最低血漿水平。

(e)?按照(d)的組合物,其中患者的血漿水平保持在等于或高于大約150?ng/ml的水平,尤其是等于或高于大約600?ng/ml。

(f)按照(a)至(e)的任一項的組合物,其中皮下或肌肉內給予該組合物。

(g)按照(a)至(f)的任一項的組合物,其包含上述表面活性劑系統,表面活性劑系統包括聚山梨醇酯和/或聚乙二醇。

(h)?治療或預防人的HIV感染的方法,該方法包括:按照上述(a)至(g)的任一項的藥物組合物。

可以選擇式(I)化合物的給予劑量,其是用在本發明的腸胃外組合物中的化合物(I)的數量,使得患者的化合物(I)的血漿濃度在持續很長的時間周期期間保持高于最低血漿水平。本文中關于術語“最低血漿水平”(或Cmin.),是指最低有效血漿水平,即能夠有效預防或治療HIV感染的化合物(I)的血漿水平。在從感染HIV的個體將HIV傳染給沒有感染HIV的個體的情況下,這是有效抑制所述傳染的最低血漿水平。

患者的化合物(I)血漿水平可以保持在高于大約170?ng/ml、大約700?ng/ml或大約1000?ng/ml的最低血漿水平。患者的化合物(I)血漿水平可以保持在高于這些最低血漿水平的原因是,在低水平時,藥物可能不再有效,由此提高傳染HIV感染的危險,并且可能對于治療HIV感染的患者來說不能達到最佳標準。為了避免形成HIV突變,同時保持安全限度,化合物(I)的血漿水平可以保持在高水平。

化合物(I)的給藥模式的優點是:可以獲得高Cmin水平,同時沒有相應的高Cmax,這可以減輕與Cmax相關的潛在副作用。

可以選擇所給予的式(I)化合物的有效量,使得患者的血漿濃度在持續很久的時間周期期間保持在最高血漿水平(或Cmax)和最低血漿水平(或Cmin)之間。

在一些實施方案中,患者的化合物(I)血漿水平可以保持在化合物(I)的最低血漿水平(或上面敘述的Cmin)和低于最高血漿水平(或Cmax)之間,其定義為:與化合物(I)起治療作用時的最低血漿水平相對應的水平。化合物(I)起到治療作用的最低水平是可有效抑制HIV在感染HIV的個體中復制、使得HIV的病毒載量相對低的最低血漿水平,例如,病毒載量(表示為病毒RNA在具體體積的血清中的復制數目)低于大約200個復制品/ml,尤其是低于大約100個復制品/ml,更尤其低于50個復制品/ml,具體地說,低于HIV試驗的檢測限。

如上所述,化合物(I)的血漿水平取決于所給予的每個腸胃外劑量中的活性組分數量。然而,它還取決于給藥頻率(即,在每次給藥之間的時間間隔)。兩個參數都可用于控制血漿水平達到期望值。如果以較低頻率給藥,則劑量可以更高。

雖然化合物(I)的血漿水平應該保持低于最高值或高于最低值,但在相對短的時間周期內,它們可以超過最高值或低于最低值,時間要盡可能地短。因此,最高和最低血漿水平可以用某一時段期間的平均血漿水平來表示。

在有些情況下,在給藥之后不久,可能會短時間的出現初始血漿濃度峰值,而后,血漿水平達到穩定狀態。

可以以大約1?mg/天至大約50?mg/天(優選3?mg/天至大約30?mg/天)為基礎,計算要給予的藥劑量。這相當于每周大約7?mg至大約350?mg的劑量,優選大約20?mg至大約200?mg,或相當于大約30?mg至大約1500?mg的每月劑量,優選大約90?mg至大約900?mg。日劑量與每次給藥之間的天數相乘,可以容易地計算其它給藥方案的劑量。

可以基于大約0.001?mg/kg/天至大約1?mg/kg/天(優選0.05?mg/kg/天至大約0.5?mg/kg/天),計算要給予的藥劑量。這相當于每周大約0.5?mg至大約500?mg的劑量,優選大約20?mg至大約200?mg,或相當于大約30?mg至大約1500?mg的每月劑量,優選大約90?mg至大約900?mg。日劑量與每次給藥之間的天數相乘,可以容易地計算其它給藥方案的劑量。

一旦給藥,患者的化合物(I)血漿水平可以程度不同地保持穩定。血漿水平初始升高之后,可以在持續很久的時間周期內達到穩定狀態模式。“穩定狀態”是指存在于患者血漿中的藥物數量在持續很久時間內保持在大約相同水平下的狀態。然后,可以隨著時間的推移逐漸地降低化合物(I)的血漿水平,當達到最低血漿水平時,可以給予下一個劑量的化合物(I)。術語“保持在大約相同水平”不排除血漿濃度在可接受的范圍內的小波動,例如,在大約30%、大約20%或大約10%之內。

可以通過靜脈注射給予化合物(I)的腸胃外組合物,或優選,皮下或肌內給藥。

本發明基于使用活性組分化合物(I)的腸胃外組合物,因此,選擇性質適合腸胃外給藥的載體。雖然載體可以包括其它組分,例如,有助于溶解度,但在大多數情況下,載體包括無菌水。可以制備例如注射溶液劑或混懸劑,其中載體包括鹽水溶液、葡糖溶液或鹽水和葡糖溶液的混合物。進一步的,載體可以包括上述表面活性劑系統,例如,聚山梨醇酯和聚乙二醇。

本發明的效果

包含本發明化合物(I)的腸胃外藥物組合物是長效藥物組合物。相應地,該組合物可有效用于治療或預防HIV感染,與常規組合物或化學結構類似于化合物(I)的其它化合物相比較,給藥間隔時間長。可以周期性地給予患者本發明的組合物,例如,每周一次,每月一次,每2個月一次,或每3個月一次。因此,本發明的組合物和使用它進行皮下(SC)或肌內(IM)注射給藥,可以顯著地降低藥物(丸劑)載量或患者依從性的困難。進一步的,這種周期性給予本發明的組合物,可以在合適的依從性條件下有助于保持治療,防止出現對HIV耐藥性,并且在長時間內保持治療效果。

實施例

下列實施例進一步描述和說明了本發明范圍內的具體實施方案。這些實施例僅僅用于舉例說明,并不認為具有限制性,在沒有背離本發明的精神和范圍的條件下,可以進行許多改變。

實施例1∶藥物組合物

表1:式(I)化合物的組合物的注射混懸劑

組分 數量(mg/ml) 功能 式(I)的化合物 200.0 活性 甘露糖醇 45.0 滲透劑(Tonicity agent) 聚山梨醇酯20 20.0 濕潤劑 聚乙二醇(PEG)3350 20.0 穩定劑 注射用水 適量至1.0 mL 溶劑

制備方法

將式(I)的化合物、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、PEG?3350和注射用水混合,并使用濕式球磨機進行碾磨。將得到的混懸劑填充入3?mL?USP?I型玻璃管中,填充體積1.5mL,將該管瓶塞住并密封,然后利用γ射線照射進行最終消毒。

實施例2∶粒徑

將利用實施例1所述方法制備的式(I)化合物注射混懸劑的樣品用29.9-31.5?kGy劑量的γ射線進行照射。碾磨時間是5小時。用激光衍射技術測定的粒徑如下∶

X10=75?nm

X50=157?nm

X90=646?nm

獲得小于200nm的X50。

實施例3∶γ射線照射

將利用實施例1所述方法制備的式(I)化合物注射混懸劑的樣品用29.9-31.5?kGy劑量的γ射線進行照射。利用HPLC,檢驗γ射線照射前和γ射線照射后樣品的與藥物相關的雜質。

總的與藥物相關的雜質:%面積/面積

γ射線照射前:0.19

γ射線照射后:0.16

經過γ射線照射,制劑保持穩定。

實施例4∶使用高壓微射流納米均質機的制備方法

表2:式(I)化合物的組合物的注射混懸劑

組分 數量(mg/ml) 功能 式(I)的化合物 200.0 活性 甘露糖醇 45.0 滲透劑 聚山梨醇酯20 20.0 濕潤劑 聚乙二醇(PEG)3350 20.0 穩定劑 注射用水 適量至1.0 mL 溶劑

制備方法

將式(I)的化合物、甘露糖醇、聚山梨醇酯20、PEG?3350和注射用水混合,并使用高壓微射流納米均質機M-110P進行微流化。使該懸浮液通過最小內部尺寸為87μm的互作用腔(G10Z),通過50次之后,獲得下列粒徑∶

X10=82?nm

X50=221?nm

X90=726?nm。

實施例5∶大鼠藥物動力學

皮下(SC)注射給予雄性和雌性大鼠(10個/性別/組)一次式(I)的化合物,劑量為0(載體)、5、30或100?mg/kg,或肌內(IM)注射給予一次,劑量為0(載體)、2.5、10或75?mg/kg。給藥之后,使大鼠保持75至76天(SC,包括頭5個對照大鼠/性別)或84至85天(IM,最后5個對照大鼠/性別;IM)非治療時間。SC和IM注射給予載體對照大鼠。圖1-4顯示了給藥途徑和性別呈現的血漿濃度-時間曲線。

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