鬼佬大哥大
  • / 28
  • 下載費用:30 金幣  

局部一氧化氮系統及其使用方法.pdf

關 鍵 詞:
局部 一氧化氮 系統 及其 使用方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201280023503.X

申請日:

20120317

公開號:

CN103547258A

公開日:

20140129

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/127,A61K47/10,A61K47/14,A61K47/24,A61K45/06,A61K9/00 主分類號: A61K9/127,A61K47/10,A61K47/14,A61K47/24,A61K45/06,A61K9/00
申請人: 特蘭斯德梅爾生物工藝股份有限公司
發明人: N.V.佩里科恩,Y.A.賽伊德
地址: 美國康涅狄格州
優先權: 61/453,836
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 張平元
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201280023503.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明大體涉及用于透皮藥物遞送的組合物和方法。所述組合物可用于多種應用中,包括治療勃起功能障礙或性功能障礙、治療創傷,或者引起或促進毛發生長。例如,在一個方面中,本發明大體涉及用于透皮遞送一氧化氮和/或將一氧化氮遞送至粘膜表面的組合物。所述組合物可包含一氧化氮。所述一氧化氮可存在于包含卵磷脂(如磷脂酰膽堿)的第一相中。在某些實施方案中,所述卵磷脂存在于含一氧化氮的脂質體、膠束或其它囊泡中。所述組合物可呈凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、溶液劑、固體“棒”等形成,其可被擦涂或噴灑至皮膚上,例如至陰莖、外陰或其它適宜的皮膚部分上。在一些情況中,所述組合物還可施用至粘膜表面。在一些實施方案中,含一氧化氮的組合物出乎意料的穩定并可長期貯存。因此,例如,本發明的組合物可顯示長保質期且幾乎無一氧化氮損失或反應。這可特別用于某些應用中,如消費產品(包括本文所述的那些)。本發明的其它方面大體涉及制備或使用該組合物的方法、促進該組合物的方法、包含該組合物的試劑盒等。

權利要求書

1.透皮遞送一氧化氮的組合物,其包含:截留一氧化氮的磷脂酰膽堿載體,其中所述磷脂酰膽堿載體使所述一氧化氮在等于或低于80℃的溫度穩定。2.權利要求1的組合物,其中所述磷脂酰膽堿載體使所述一氧化氮在25℃時穩定。3.權利要求1或2任一項的組合物,其中所述磷脂酰膽堿載體使所述一氧化氮在4℃時穩定。4.權利要求1-3任一項的組合物,其中所述組合物還包含一種或多種輔助成分。5.權利要求1-4任一項的組合物,其中所述組合物包括含所述磷脂酰膽堿的液晶結構。6.權利要求5的組合物,其中所述液晶結構至少一部分是多層的。7.治療疾病的方法,其包括:將包含有效量的一氧化氮和載體的組合物施用至皮膚,所述載體具有截留一氧化氮的磷脂酰膽堿組分。8.用于透皮遞送一氧化氮的組合物,其包括:包含第一相和第二相的乳劑,該第一相包含一氧化氮和卵磷脂,且第二相包含乳化劑,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,且其中所述第一相包含不超過組合物重量的約250ppm的水。9.權利要求8的組合物,其中所述第一相形成包含于所述第二相中的離散的囊泡。10.權利要求9的組合物,其中所述第一相形成包含于所述第二相中的脂質體。11.權利要求10的組合物,其中所述第一相形成包含于所述第二相中的多層脂質體。12.權利要求8-11任一項的組合物,其中所述第一相形成液晶。13.權利要求8-12任一項的組合物,其中所述第一相包含不超過組合物重量的約100ppm的水。14.權利要求8-13任一項的組合物,其中所述一氧化氮以組合物的至少約0.5重量%存在。15.權利要求8-14任一項的組合物,其中至少一些一氧化氮以氣體存在于所述第一相中。16.權利要求8-15任一項的組合物,其中至少一些一氧化氮以與卵磷脂結合的形式存在于所述第一相中。17.權利要求8-16任一項的組合物,其中至少一些一氧化氮以與磷脂酰膽堿結合的形式存在于所述第一相中。18.權利要求8-17任一項的組合物,其中所述卵磷脂以至少約0.5重量%存在。19.權利要求8-18任一項的組合物,其中所述卵磷脂以至少約1重量%存在。20.權利要求8-19任一項的組合物,其中所述卵磷脂以組合物的約0.25重量%至約8重量%存在。21.權利要求8-20任一項的組合物,其中所述卵磷脂以至少約30重量%存在。22.權利要求8-21任一項的組合物,其中所述卵磷脂以至少約60重量%存在。23.權利要求8-22任一項的組合物,其中所述卵磷脂包括磷脂酰膽堿。24.權利要求23的組合物,其中所述磷脂酰膽堿以組合物的約8重量%至約65重量%存在。25.權利要求23或24任一項的組合物,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。26.權利要求23-25任一項的組合物,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的棕櫚酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。27.權利要求23-26任一項的組合物,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的油酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。28.權利要求23-27任一項的組合物,其中至少一些磷脂酰膽堿包括多烯磷脂酰膽堿。29.權利要求28的組合物,其中所述多烯磷脂酰膽堿以組合物的0重量%至約15重量%存在。30.權利要求28或29任一項的組合物,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括亞油酸。31.權利要求28-30任一項的組合物,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括二亞油酰磷脂酰膽堿。32.權利要求28-31任一項的組合物,其中至少約30重量%的磷脂酰膽堿為多烯磷脂酰膽堿。33.權利要求8-32任一項的組合物,其中所述第一相還包含透皮滲透促進劑。34.權利要求33的組合物,其中所述透皮滲透促進劑以組合物的至少約5重量%存在。35.權利要求8-34任一項的組合物,其中所述第一相包含脂肪酸酯。36.權利要求8-35任一項的組合物,其中所述第一相包含棕櫚酸抗壞血酸酯。37.權利要求36的組合物,其中所述棕櫚酸抗壞血酸酯以組合物的0重量%至約15重量%存在。38.權利要求8-37任一項的組合物,其中所述第一相包含棕櫚酸異丙酯。39.權利要求38的組合物,其中所述棕櫚酸異丙酯以組合物的0重量%至約18重量%存在。40.權利要求8-39任一項的組合物,其中所述第一相還包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。41.權利要求40的組合物,其中所述1,3-二甲基-2-咪唑烷酮以組合物的0重量%至約5重量%存在。42.權利要求8-41任一項的組合物,其中所述第二相還包含1,2-丙二醇。43.權利要求42的組合物,其中所述1,2-丙二醇以組合物的0重量%至約9重量%存在。44.權利要求8-44任一項的組合物,其中所述組合物為凝膠劑。45.權利要求8-44任一項的組合物,其中所屬組合物為乳膏劑。46.權利要求8-45任一項的組合物,其中所述組合物基本上透明。47.權利要求8-46任一項的組合物,其中所述組合物具有至少約20000cP的粘度。48.權利要求8-47任一項的組合物,其中所述組合物具有至少約50000cP的粘度。49.方法,其包括將權利要求8-48任一項的組合物與受試者的皮膚接觸。50.權利要求49的方法,其包括將所述組合物與受試者的頭皮接觸。51.方法,其包括將權利要求8-48任一項的組合物與受試者的粘膜表面接觸。52.權利要求51的方法,其中所述粘膜表面為鼻表面。53.權利要求51的方法,其中所述粘膜表面為雌性生殖器表面。54.方法,其包括將權利要求8-48任一項的組合物與雄性受試者的陰莖接觸。55.方法,其包括將權利要求8-48任一項的組合物與雌性受試者的外陰接觸。56.方法,其包括將權利要求8-48任一項的組合物與受試者皮膚上的創傷接觸。57.權利要求56的方法,其中所述創傷為肛裂。58.權利要求56的方法,其中所述創傷為手術部位。59.權利要求56的方法,其中所述創傷為外傷部位。60.權利要求56的方法,其中所述創傷為燒傷。61.權利要求56的方法,其中所述創傷為擦傷。62.權利要求56的方法,其中所述創傷為曬傷。63.權利要求56的方法,其中所述創傷為割傷或裂傷。64.制品,其包括:含有權利要求8-48任一項的組合物的容器。65.權利要求64的制品,其中所述容器為管。66.權利要求64的制品,其中所述容器為瓶。67.權利要求64-66任一項的制品,其中所述容器是密封的。68.權利要求64-67任一項的制品,其中所述容器基本上是不透水的。69.方法,其包括將組合物與受試者的生殖器區接觸,該組合物包括:包含第一相和第二相的乳劑,該第一相包含一氧化氮和卵磷脂,且第二相包含乳化劑,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,且其中所述第一相包含不超過組合物重量的約250ppm的水。70.權利要求69的方法,其中所述生殖器區為會陰區。71.權利要求69的方法,其中所述生殖器區為陰莖表面區。72.權利要求69的方法,其中所述生殖器區為陰道表面區。73.權利要求69-72任一項的方法,其中所述第一相形成包含于第二相中的離散的囊泡。74.權利要求73的方法,其中所述第一相形成包含于第二相中的脂質體。75.權利要求74的方法,其中所述第一相形成包含于第二相中的多層脂質體。76.權利要求69-75任一項的方法,其中所述第一相形成液晶。77.權利要求69-76任一項的方法,其中所述第一相包含不超過組合物重量的約100ppm的水。78.權利要求69-77任一項的方法,其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的組合物的至少約0.5重量%存在。79.權利要求69-78任一項的方法,其中所述一氧化氮以濃度為約500mg/kg至約800mg/kg存在。80.權利要求69-79任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以氣體形式存在于所述第一相內。81.權利要求69-80任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與卵磷脂結合的形式存在于所述第一相內。82.權利要求69-81任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與磷脂酰膽堿結合的形式存在于所述第一相內。83.權利要求69-82任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約0.5重量%存在。84.權利要求69-83任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約1重量%存在。85.權利要求69-84任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約30重量%存在。86.權利要求69-85任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約60重量%存在。87.權利要求69-86任一項的方法,其中所述卵磷脂包括磷脂酰膽堿。88.權利要求87的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。89.權利要求87或88任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的棕櫚酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。90.權利要求87-89任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的油酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。91.權利要求87-90任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括多烯磷脂酰膽堿。92.權利要求91的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括亞油酸。93.權利要求91或92任一項的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括二亞油酰磷脂酰膽堿。94.權利要求91-93任一項的方法,其中至少約30重量%的磷脂酰膽堿為多烯磷脂酰膽堿。95.權利要求69-94任一項的方法,其中所述第一相還包含透皮滲透促進劑。96.權利要求95的方法,其中所述透皮滲透促進劑以組合物的至少約5重量%存在。97.權利要求69-96任一項的方法,其中所述第一相包含脂肪酸酯。98.權利要求69-97任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸抗壞血酸酯。99.權利要求69-98任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸異丙酯。100.權利要求69-99任一項的方法,其中所述第一相還包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。101.權利要求69-100任一項的方法,其中所述第二相還包含1,2-丙二醇。102.權利要求69-101任一項的方法,其中所述組合物為凝膠劑。103.權利要求69-101任一項的方法,其中所述組合物為乳膏劑。104.權利要求69-103任一項的方法,其中所述組合物基本上是透明的。105.權利要求69-104任一項的方法,其中所述組合物具有至少約20000cP的粘度。106.權利要求69-105任一項的方法,其中所述組合物具有至少約50000cP的粘度。107.方法,其包括將組合物與受試者皮膚上的創傷接觸,該組合物包括:包含第一相和第二相的乳劑,該第一相包含一氧化氮和卵磷脂,且第二相包含乳化劑,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,且其中所述第一相包含不超過組合物重量的約250ppm的水。108.權利要求107的方法,其中所述創傷為肛裂。109.權利要求107的方法,其中所述創傷為手術部位。110.權利要求107的方法,其中所述創傷為外傷部位。111.權利要求107的方法,其中所述創傷為燒傷。112.權利要求107的方法,其中所述創傷為擦傷。113.權利要求107的方法,其中所述創傷為曬傷。114.權利要求107的方法,其中所述創傷為割傷或裂傷。115.權利要求107-114任一項的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的離散的囊泡。116.權利要求115的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的脂質體。117.權利要求116的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的多層脂質體。118.權利要求107-117任一項的方法,其中所述第一相形成液晶。119.權利要求107-118任一項的方法,其中所述第一相包含不超過組合物重量的約100ppm的水。120.權利要求107-119任一項的方法,其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的組合物的至少約0.5重量%存在。121.權利要求107-120任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以氣體形式存在于所述第一相內。122.權利要求107-121任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與卵磷脂結合的形式存在于所述第一相內。123.權利要求107-122任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與磷脂酰膽堿結合的形式存在于所述第一相內。124.權利要求107-123任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約0.5重量%存在。125.權利要求107-124任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約1重量%存在。126.權利要求107-125任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約30重量%存在。127.權利要求107-126任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約60重量%存在。128.權利要求107-127任一項的方法,其中所述卵磷脂包括磷脂酰膽堿。129.權利要求128的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。130.權利要求128或129任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的棕櫚酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。131.權利要求128-130任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的油酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。132.權利要求128-131任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括多烯磷脂酰膽堿。133.權利要求132的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括亞油酸。134.權利要求132或133任一項的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括二亞油酰磷脂酰膽堿。135.權利要求132-134任一項的方法,其中至少約30重量%的磷脂酰膽堿為多烯磷脂酰膽堿。136.權利要求107-135任一項的方法,其中所述第一相還包含透皮滲透促進劑。137.權利要求136的方法,其中所述透皮滲透促進劑以組合物的至少約5重量%存在。138.權利要求107-137任一項的方法,其中所述第一相包含脂肪酸酯。139.權利要求107-138任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸抗壞血酸酯。140.權利要求107-139任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸異丙酯。141.權利要求107-140任一項的方法,其中所述第一相還包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。142.權利要求107-141任一項的方法,其中所述第二相還包含1,2-丙二醇。143.權利要求107-142任一項的方法,其中所述組合物為凝膠劑。144.權利要求107-142任一項的方法,其中所述組合物為乳膏劑。145.權利要求107-144任一項的方法,其中所述組合物基本上是透明的。146.權利要求107-145任一項的方法,其中所述組合物具有至少約20000cP的粘度。147.權利要求107-146任一項的方法,其中所述組合物具有至少約50000cP的粘度。148.方法,其包括將組合物與受試者皮膚希望毛發生長的部位接觸,該組合物包括:包含第一相和第二相的乳劑,該第一相包含一氧化氮和卵磷脂,且第二相包含乳化劑,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,且其中所述第一相包含不超過組合物重量的約250ppm的水。149.權利要求148的方法,其中所述部位為頭皮。150.權利要求148或149任一項的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的離散的囊泡。151.權利要求150的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的脂質體。152.權利要求151的方法,其中所述第一相形成包含于所述第二相內的多層脂質體。153.權利要求148-152任一項的方法,其中所述第一相形成液晶。154.權利要求148-153任一項的方法,其中所述第一相包含不超過組合物重量的約100ppm的水。155.權利要求148-154任一項的方法,其中所述一氧化氮以不含一氧化氮的組合物的至少約0.5重量%存在。156.權利要求148-155任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以氣體形式存在于第一相內。157.權利要求148-156任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與卵磷脂結合的形式存在于第一相內。158.權利要求148-157任一項的方法,其中至少一些一氧化氮以與磷脂酰膽堿結合的形式存在于第一相內。159.權利要求148-158任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約0.5重量%存在。160.權利要求148-159任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約1重量%存在。161.權利要求148-160任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約30重量%存在。162.權利要求148-161任一項的方法,其中所述卵磷脂以至少約60重量%存在。163.權利要求148-162任一項的方法,其中所述卵磷脂包括磷脂酰膽堿。164.權利要求163的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。165.權利要求163或164任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的棕櫚酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。166.權利要求163-165任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括含與磷酸的膽堿酯連接的油酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。167.權利要求163-166任一項的方法,其中至少一些磷脂酰膽堿包括多烯磷脂酰膽堿。168.權利要求167的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括亞油酸。169.權利要求167或168任一項的方法,其中所述多烯磷脂酰膽堿包括二亞油酰磷脂酰膽堿。170.權利要求167-169任一項的方法,其中至少約30重量%的磷脂酰膽堿為多烯磷脂酰膽堿。171.權利要求148-170任一項的方法,其中所述第一相還包含透皮滲透促進劑。172.權利要求171的方法,其中所述透皮滲透促進劑以組合物的至少約5重量%存在。173.權利要求148-172任一項的方法,其中所述第一相包含脂肪酸酯。174.權利要求148-173任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸抗壞血酸酯。175.權利要求148-174任一項的方法,其中所述第一相包含棕櫚酸異丙酯。176.權利要求148-175任一項的方法,其中所述第一相還包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。177.權利要求148-176任一項的方法,其中所述第二相還包含1,2-丙二醇。178.權利要求148-177任一項的方法,其中所述組合物為凝膠劑。179.權利要求148-178任一項的方法,其中所述組合物為乳膏劑。180.權利要求148-179任一項的方法,其中所述組合物基本上是透明的。181.權利要求148-180任一項的方法,其中所述組合物具有至少約20000cP的粘度。182.權利要求148-181任一項的方法,其中所述組合物具有至少約50000cP的粘度。183.用于透皮遞送一氧化氮的組合物,其包括:包含第一相和第二相的乳劑,該第一相包含氣體和卵磷脂,且第二相包含乳化劑,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,其中所述氣體以組合物的至少約0.5重量%存在,且其中所述第一相包含不超過組合物重量的約250ppm的水。184.用于透皮遞送一氧化氮的組合物,其包括:包含于含脂肪酸酯的第二相中的第一相,其中所述第一相包含一氧化氮和占組合物至少約0.25重量%的磷脂酰膽堿。185.用于透皮遞送一氧化氮的組合物,其包括:第一相和基本上在第一相中不混溶的第二相,其中所述第一相包含一氧化氮和磷脂酰膽堿。186.用于透皮遞送一氧化氮的組合物,其包括:包含一氧化氮的凝膠劑或乳膏劑,其中所述凝膠劑包含不超過約250ppm的水。187.權利要求186的組合物,其中所述凝膠劑或乳膏劑基本上是透明的。188.用于配制局部用一氧化氮組合物的方法,所述方法包括:將聚二醇和磷脂酰膽堿混合以形成磷脂酰膽堿溶液;和將一氧化氮遞送至磷脂酰膽堿溶液中。189.權利要求188的方法,其中所述磷脂酰膽堿溶液還包含硅氧烷化的聚醚。190.權利要求188或189任一項的方法,其中所述磷脂酰膽堿溶液還包含聚二甲基硅氧烷。191.權利要求188-190任一項的方法,其還包括將對羥基苯甲酸甲酯添加至所述磷脂酰膽堿溶液。192.權利要求188-191任一項的方法,其包括將一氧化氮鼓泡入磷脂酰膽堿溶液中。

說明書

相關申請

本申請要求享有由Nicholas?V.Perricone于2011年3月17日提交的、名為“局部一氧化氮系統”的美國臨時專利申請序列號61/453,836的優先權,其在此引入作為參考。

發明領域

本申請大體涉及用于透皮藥物遞送的組合物和方法。

發明背景

局部藥物遞送系統是已知的。該系統透皮遞送藥物或其他治療劑,或其他所需的物質;且可經設計以局部作用于施用位點,或一旦進入身體血液循環就作用于全身。在該系統中,遞送可通過如以軟膏劑形式等直接局部施用物質或藥物的技術,或通過具有儲庫等(其保存藥物(或其他物質)并以時間控制的方式將其釋放到皮膚)的貼劑的粘附來實現。

用于物質如藥物、疼痛緩解化合物、維生素和皮膚改善化合物的局部遞送系統已經使用多年。已研發使用乳膏的透皮遞送系統以與鎮痛藥和皮膚凈化化合物(skin?refining?compound)合用。然而,該遞送系統并非對所有化合物均有效。

發明內容

本發明大體涉及用于透皮藥物遞送的組合物和方法。這些組合物可用于多種應用中。例如,在一些實施方案中,提供了透皮系統和方法以用于治療勃起功能障礙或性功能障礙。在其他實施方案中,提供了透皮系統和方法以用于治療創傷。在其他實施方案中,提供了透皮系統和方法以用于引起或促進毛發生長。在一些情況中本發明的主題涉及具體問題的相關產品,替代解決方案,和/或一種或多種系統和/或制品的多種不同用途。

在一些實施方案中,本發明的方面涉及用于透皮遞送一氧化氮的方法和組合物。在一方面中,本發明大體涉及用于透皮遞送的組合物,其包括可含有或截留(“trap”)一氧化氮的卵磷脂如磷脂酰膽堿。磷脂酰膽堿或卵磷脂可包含在第二相中,所述第二相使得磷脂酰膽堿或卵磷脂形成囊泡(vesicle),例如膠束或脂質體。這些組合物可用于多種應用中,例如治療性功能障礙。例如,在一項實施方案中,組合物可施用至生殖器區,例如患者的會陰區和/或其它生殖器區。

在另一方面中,本發明涉及用于一氧化氮透皮遞送的組合物,其包含截留(“entrapping”)一氧化氮的卵磷脂(例如磷脂酰膽堿)組分,其中所述卵磷脂組分在室溫、冷藏溫度(例如4℃)或等于或小于80℃下使一氧化氮穩定從而使貯存期延長。該組合物可進一步包含一種或多種輔助成分。

在另一方面中,本發明涉及治療多種疾病的方法,其包括將組合物施用于皮膚,其中所述組合物包含有效量的一氧化氮和具有截留一氧化氮的卵磷脂(例如,磷脂酰膽堿)組分的相。

在一些實施方案中,本發明的方面涉及治療性功能障礙或異常的方法,其通過使組合物與患者的生殖器區接觸,其中所述組合物包括乳劑,其具有包含一氧化氮和卵磷脂的第一相和包含乳化劑的第二相,其中所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在,且其中所述第一相包含不超過所述組合物重量的約250ppm的水。

在一些實施方案中,所述生殖器區為會陰區。在一些實施方案中,所述生殖器區為陰莖表面區。在一些實施方案中,所述生殖器區為陰道表面區。

在一些實施方案中,所述第一相形成包含于所述第二相中的分離的囊泡。例如,所述第一相可形成包含于所述第二相中的脂質體。在一些實施方案中,所述第一相形成包含于所述第二相中的多層脂質體。在一些實施方案中,所述第一相形成液晶(liquid?crystal)。

在一些實施方案中,所述第一相包含不超過所述組合物重量的約100ppm的水。

在一些實施方案中,所述一氧化氮以組合物的至少約0.5重量%存在。在其它情況中,所述一氧化氮可以約400mg/kg至約1000mg/kg的濃度存在,而在一些情況中,以約500mg/kg至約800mg/kg的濃度存在。

在一些實施方案中,至少一些一氧化氮以氣體形式存在于所述第一相中。在一些實施方案中,至少一些一氧化氮以與卵磷脂結合的形式存在于所述第一相中。在一些實施方案中,至少一些一氧化氮以與磷脂酰膽堿結合的形式存在于所述第一相中。

在一些實施方案中,所述卵磷脂以至少約0.5重量%存在。在一些實施方案中,所述卵磷脂以至少約1重量%存在。在一些實施方案中,所述卵磷脂以至少約30重量%存在。在一些實施方案中,所述卵磷脂以至少約60重量%存在。

在一些實施方案中,所述卵磷脂包括磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,至少一些磷脂酰膽堿包括含有與磷酸的膽堿酯連接的硬脂酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,至少一些磷脂酰膽堿包括含有與磷酸的膽堿酯連接的棕櫚酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,至少一些磷脂酰膽堿包括含有與磷酸的膽堿酯連接的油酸甘油二酯的磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,至少一些磷脂酰膽堿包括多烯磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,所述多烯磷脂酰膽堿包含亞油酸。在一些實施方案中,所述多烯磷脂酰膽堿包括二亞油酰磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,至少約30重量%的磷脂酰膽堿為多烯磷脂酰膽堿。

在一些實施方案中,所述第一相進一步包含透皮滲透促進劑。在一些實施方案中,所述透皮滲透促進劑以組合物的至少約5重量%存在。

在一些實施方案中,所述第一相包含脂肪酸酯。在一些實施方案中,所述第一相包含棕櫚酸抗壞血酸酯。在一些實施方案中,所述第一相包含棕櫚酸異丙酯。在一些實施方案中,所述第一相進一步包含1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)。

在一些實施方案中,所述第二相進一步包含1,2-丙二醇。在一些實施方案中,所述第二相進一步包含聚二醇。在一些實施方案中,所述聚二醇包括聚乙二醇。

在一些實施方案中,所述組合物為凝膠劑。在一些實施方案中,所述組合物為乳膏劑。在一些實施方案中,所述組合物基本上為透明的。

在一些實施方案中,所述組合物具有至少約20,000cP的粘度。在一些實施方案中,所述組合物具有至少約50,000cP的粘度。

在另一方面中,本發明涵蓋制備一項或多項本文所述實施方案的方法。

在一些實施方案中,在脂質為流體狀態的條件下,可通過使一氧化氮氣體穿過脂質組合物而使脂質組合物裝載一氧化氮。在一些實施方案中,鼓泡一氧化氮氣體穿過流體狀態的脂質。在一些實施方案中,鼓泡一氧化氮氣體約5小時或更少,例如約4-5小時、約3-4小時、約2-3小時、約1-2小時、約30-60分鐘、約15-30分鐘,或約5-15分鐘。

在另一方面中,本發明大體涉及治療疾病的方法,例如通過將組合物施用至皮膚,所述組合物包含有效量的一氧化氮和具有截留一氧化氮的磷脂酰膽堿組分的載體。

在再一方面中,本發明大體涉及包括將組合物接觸受試者生殖器區的方法,所述組合物包括含有第一相和第二相的乳劑,其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂,所述第二相包含乳化劑。在一些情況中,所述卵磷脂以組合物的0.25重量%存在。在某些實施方案中,所述第一相包含不超過組合物的約250ppm重量的水。

根據再另一方面,本發明大體涉及包括將組合物與受試者皮膚上的創傷接觸的方法,所述組合物包括含有第一相和第二相的乳劑,其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂,所述第二相包含乳化劑。在一些情況中,所述卵磷脂以組合物的約0.25重量%存在。在某些實施方案中,所述第一相包含不超過組合物的約250ppm重量的水。

根據再另一方面,本發明大體涉及包括將組合物與患者的皮膚在希望毛發生長的部位接觸的方法,所述組合物包括含有第一相和第二相的乳劑,其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂,所述第二相包括乳化劑。根據某些實施方案,所述卵磷脂以組合物的約0.25重量%存在。在一些情況中,所述第一相包含不超過組合物的約250ppm重量的水。

本發明的再另一方面大體涉及調配局部一氧化氮組合物的方法。例如,在一些實施方案中,所述方法包括混合聚二醇和磷脂酰膽堿以形成磷脂酰膽堿溶液并遞送一氧化氮至該磷脂酰膽堿溶液中的步驟。

本發明的另一方面大體涉及用于一氧化氮透皮遞送的組合物。在一組實施方案中,所述組合物包含截留一氧化氮的磷脂酰膽堿載體。在一些情況中,所述磷脂酰膽堿載體在溫度等于或低于80℃下使一氧化氮穩定。

在另一組實施方案中,所述組合物包括含有第一相和第二相的乳劑,其中所述第一相包含一氧化氮和卵磷脂,所述第二相包含乳化劑。在一些情況中,所述卵磷脂以組合物的至少約0.25重量%存在。在某些實施方案中,所述第一相包含不超過組合物的約250ppm重量的水。

根據另一組實施方案,所述組合物包括含有第一相和第二相的乳劑,其中所述第一相包含氣體和卵磷脂,所述第二相包含乳化劑。在一些情況中,所述卵磷脂可以組合物的約0.25重量%存在。在不同的實施方案中,所述氣體以組合物的至少約0.5重量%存在。此外,在一些情況中,所述第一相包含不超過組合物的約250ppm重量的水。

在再另一組實施方案中,所述組合物包括包含于第二相的第一相,其中所述第二相包含脂肪酸酯。在某些情況中,所述第一相包含一氧化氮和占組合物的至少約0.25重量%的磷脂酰膽堿。

另一組實施方案大體涉及包含第一相和第二相組合物,其中所述第二相基本上在第一相中不混溶。在某些實施方案中,所述第一相可包含一氧化氮和磷脂酰膽堿。

在另一組實施方案中,所述組合物大體涉及包含一氧化氮的凝膠劑或乳膏劑。在一些情況中,所述凝膠劑包含不超過約250ppm的水。在一些實施方案中,所述組合物的第一相和第二相各自包含不超過約250ppm的水。在在一些實施方案中,用于制備含有一氧化氮的組合物的一種或多種物料各自包含不超過約250ppm的水。在一些實施方案中,如本文所述制備的含有一氧化氮的組合物包含不超過250ppm的水。

在再另一方面中,本發明涵蓋使用一種或多種本文所述的實施方案的方法。

當與附圖結合考慮時,根據以下詳述的本發明的各種非限制性實施方案,本發明的其他優勢和新特征將變得清楚。如果本發明的說明書和引入作為參考的文件包括相矛盾和/或不一致的內容,以本發明的說明書為準。如果引入作為參考的兩篇或多篇文件彼此包括相矛盾和/或不一致的內容,則以具有較近生效期的文件為準。

發明詳述

本發明大體涉及用于透皮藥物遞送的組合物和方法。所述組合物可用于多種應用中,包括治療勃起功能障礙或性功能障礙,治療創傷,或引起或促進毛發生長。例如,在一方面中,本發明大體涉及用于一氧化氮遞送(透皮和/或至粘膜表面)的組合物。所述組合物可包含一氧化氮。所述一氧化氮可存在于包含卵磷脂(如磷脂酰膽堿)的第一相內。在某些實施方案中,所述卵磷脂以包含一氧化氮的脂質體、膠束或其它囊泡存在。所述組合物可呈凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、溶液、固體“棒(stick)”等可被涂抹或噴灑至皮膚上(例如陰莖、外陰、或皮膚的其它適宜部位上)的形式。在一些情況中,所述組合物還可施用至粘膜表面。在一些實施方案中,包含一氧化氮的組合物出乎意料的穩定且可長期保存。因此,例如,本發明的組合物可表現出長保質期且一氧化氮幾乎不損失或反應。這可特別用于某些應用中,如消費產品(包括本文所述的那些)。本發明的其它方面大體涉及制備或使用該組合物的方法、促進該組合物的方法、包含該組合物的試劑盒等。

不同于現有技術僅采用一氧化氮供體作為一氧化氮來源,本發明的一些實施方案中,一氧化氮氣體本身被截留或包含于本文所述的各種組合物中,例如,在液晶多層磷脂酰膽堿中。此外,在以下討論的某些實施方案中,所述組合物可以是穩定的且可保存長周期而包含其中的一氧化氮很少或無損失或反應。

在一方面中,本發明用于治療勃起功能障礙或性功能障礙。例如,所述組合物可施用至受試者的雄性或雌性生殖器區的皮膚上或附近以治療性功能障礙和/或增強性行為或體驗。在一些實施方案中,將組合物施用至會陰區(例如,陰莖)、至外陰等,以在將所述組合物經局部應用至受試者后直接釋放一氧化氮至皮膚和下面的組織。例如,本發明的組合物可施用至雄性患者生殖器會陰區或陰莖或其部分以治療勃起功能障礙,施用至雌性受試者的外陰以治療性功能障礙(或施用至雄性或雌性受試者生殖器會陰區上或附近的其它任何部分)。

在再另一方面中,所述組合物可施用至受試者的皮膚,例如,施用至創傷以促進創傷愈合。在一些實施方案中,通過將所述組合物施用至已有的創傷,本發明的組合物可用于促進任何創傷愈合。應當理解,本發明的組合物可用于治療或促進任何類型的創傷愈合,包括割傷、擦傷、其它外傷性創傷、燒傷或其它意外創傷。創傷的非限制性實施例包括肛裂、手術部位、外傷部位、燒傷、擦傷、曬傷、皮膚上的割傷或裂傷,或皮膚的任何其它損傷區。在一些實施方案中,將所述組合物施用至患者的粘膜表面,例如施用至鼻。因此,本發明的組合物也可用于治療由外科手術引起的創傷(例如,需要創傷愈合作為恢復過程的一部分的任何醫療干預或手術)。應理解本發明的組合物可預防地用于預期有創傷的部位(例如手術部位)。因此,在一些實施方案中,本發明的組合物可用于在創傷前(例如手術前)和/或創傷后(例如和/或手術后)預備組織位點以用于創傷愈合。在一些實施方案中,本發明的組合物可施用至創傷表面或在創傷前施用至皮膚。

在一些實施方案中,本發明的組合物可施用至外科手術設備、工具或其它底物(substrate)。例如,本發明的組合物可施用至縫合線、移植物、外科手術工具、或在手術中可與創傷組織(例如切口組織)接觸的其它底物。在一些實施方案中,可以以本文更詳述的乳膏劑或軟膏劑提供本發明的組合物。還應當理解本發明的組合物可提供至外科敷料、繃帶或其它將與手術創傷接觸的物料上。在一些實施方案中,可在用于受試者前將組合物立即施用至物料或底物。然而,在一些實施方案中,可在使用前制備(例如,包裝、儲存或其它方式制備)物料或底物以使其含有本發明的組合物。例如,預包裝的繃帶或手術設備、縫合線或移植物可使用本發明的組合物的涂覆制備或包裝。本發明的組合物可用于人類或其它動物受試者(雄性或雌性)。

在再另一方面,本發明的組合物可施用于受試者以促進毛發生長,例如在希望毛發生長的區域。在一些實施方案中,組合物可施用于受試者的皮膚,例如,以預防或減少毛發脫落,例如在不希望毛發脫落的區域。在一些實施方案中,毛發生長和/或減少毛發脫落的靶區可以是頭皮的皮膚表面。在一些實施方案中,受試者可為人。該患者可為雄性或雌性。在一些實施方案中,受試者可以是已經脫發的(例如,已禿、正在變禿或頭發稀疏)和/或可以是有脫發風險的(例如,由于年齡、遺傳風險和/或毛發脫落家族史)。在一些實施方案中,該患者可由于損傷(例如,創傷或燒傷)或由于疾病和/或治療(例如化療)已脫發或有脫發危險。

根據本發明的一些方面,一氧化氮作為用于促進健康細胞和組織的治療劑是有用的,因為一氧化氮能夠作用以增加局部血流。通常認為一氧化氮的治療效應大部分歸功于其細胞信號傳導功能,盡管也可能有其它作用方式。因為一氧化氮是高反應性的(其壽命僅為幾秒鐘),但可自由擴散穿過細胞膜,所以一氧化氮經常充當暫時的旁分泌(在相鄰細胞之間)或自分泌(在單個細胞內)信號傳導分子。一個細胞產生的一氧化氮能夠穿透細胞膜調節其它細胞的功能,這可導致生物系統中的級聯效應。這也被稱為所謂的一氧化氮通路。例如,血管內皮(襯里)可使用一氧化氮向周圍平滑肌發出放松的信號,從而導致血管擴張和血流增加。一氧化氮也可通過抑制血管平滑肌收縮和生長、血小板聚集和白細胞粘附至內皮而促成脈管穩態。

人體按需要自然產生一氧化氮。一氧化氮可由L-精氨酸、氧和/或NADPH通過各種一氧化氮合成酶內源性生物合成。一氧化氮也可作為人免疫應答的部分通過吞噬細胞(單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞)產生。然而,經常存在需要提供額外量的一氧化氮用于治療原因或飲食補充。例如,可引入一氧化氮至受試者以刺激或支持血管擴張、抗炎、抗菌、神經傳遞、毛發周期調節、肛門病癥和陰莖勃起的治療(通過一氧化氮擴張血管的能力)等。作為飲食補充,一氧化氮訓練凝膠(training?gels),如General?Nutrition?Centers(GNC)所銷售的被運動員和其他相信一氧化氮能增加肌肉強度和耐力、減少熱身相關的損傷或減少恢復時間的人所服用。

因為一氧化氮是一種不穩定且反應性的氣體,治療性遞送一氧化氮通常是通過服用一氧化氮前藥(也稱為一氧化氮供體)來完成的,盡管在一些情況中,一氧化氮本身可通過吸入給予。該一氧化氮供體通常調配于用于口服、局部或其它給藥途徑的可藥用載體中,而且該一氧化氮供體在給藥之后隨后釋放一氧化氮。這種一氧化氮供體的實例包括L-精氨酸、硝酸甘油和亞硝酸戊酯。對于患有表現在皮膚(例如,肛裂)或頭皮(例如,禿頭)上的癥狀的患者而言,直接遞送一氧化氮至受累的皮膚或頭皮能更有效且方便,尤其是如果需要長期治療。局部應用一氧化氮也可減少或消除與人體內持續升高的一氧化氮水平相關的副作用。例如,已經發現高水平的一氧化氮可導致直接組織損傷和/或造成與感染性休克相關的血管崩潰。

迄今,本領域在局部一氧化氮治療上尚有不足。本發明的一些方面通過提供各種局部遞送一氧化氮的組合物和方法解決了本領域的缺陷和治療需求。在一些情況中,這些組合物和方法刺激一氧化氮吸收進入細胞和組織,和/或促進皮膚組織擴張。因此,本發明的某些方面容許各種癥狀如勃起功能障礙、毛發脫落或創傷愈合的治療或預防。

因為一氧化氮是一種不穩定且反應性的氣體,在本發明的一些實施方案中,一氧化氮的截留、保存和釋放需要謹慎的配制。例如,一氧化氮易與水反應生成亞硝酸(HNO2),因此本發明的某些實施方案包括基本上無水的組合物或相。作為另一個例子,在一組實施方案中,一氧化氮可包含于含有卵磷脂如磷脂酰膽堿的第一相內,該第一相可存在于含有乳化劑的第二相內,如本文所討論的。其它組分,例如,透皮滲透促進劑、佐劑、表面活性劑、潤滑劑等也可存在于某些情況中。

因此,在某些方面中,本發明的組合物包括含有磷脂酰膽堿和/或其它卵磷脂的相,其中一氧化氮包含于或“截留”于該相中。所述磷脂酰膽堿或卵磷脂可包含于第二相(例如,包含乳化劑)中,這可促使磷脂酰膽堿或卵磷脂形成囊泡,例如,膠束或脂質體。在一些實施方案中,所述磷脂酰膽堿或卵磷脂組合物可為單層的或多層的。在一些情況中,第二相的存在促使所述磷脂酰膽堿或卵磷脂形成液晶排列。

所述一氧化氮通常是氣態的,且可作為小氣泡存在于組合物內和/或與組合物內的卵磷脂或磷脂酰膽堿結合。例如,所述一氧化氮可與卵磷脂或磷脂酰膽堿中存在的雙鍵結合。據信磷脂酰膽堿可穩定和/或包含一氧化氮。在一些情況中,所述組合物的穩定性可在室溫(約25℃)、和/或如本文所述的其它溫度實現。不希望受限于任何理論,據信在該條件下所述磷脂酰膽堿呈液晶結構,其因此可包含一氧化氮,例如作為小氣泡,和/或通過與卵磷脂或磷脂酰膽堿結合。

一氧化氮通常與水反應(例如,形成亞硝酸),這導致一氧化氮在身體或其它水性環境內相對短的壽命。因此,在本發明的某些實施方案中,包含一氧化氮的組合物或組合物的至少一相(和/或第二相,和/或一種或多種用于制備一氧化氮組合物的物料、和/或如本文所述制備的一氧化氮組合物)基本上無水,例如,包含不超過約10重量%、不超過約3重量%、不超過約1重量%、不超過約0.3重量%,或不超過約0.1重量%的水(即,相對于總組合物的重量)。組合物也可具有不超過約1000ppm、不超過約750ppm、不超過約500ppm、不超過約400ppm、不超過約300ppm、不超過約250ppm、不超過約200ppm、不超過約150ppm、不超過約100ppm、不超過約50ppm、不超過約25ppm,或不超過約10ppm的水。在某些實施方案中,無法檢測的水可能存在于組合物中,或至少存在于包含一氧化氮的組合物的一相內。任何適宜的技術可用于測定組合物中存在的水的量,例如,卡爾-費休滴定法(Karl-Fisher?titration)。在一些情況中,組合物也可無任何通常含有水的液體,例如生理緩沖液、體液、鹽水等。

任何適宜量的一氧化氮可存在于如本文所述制備的組合物中。例如,組合物的至少約0.3重量%、至少約0.5重量%、至少約0.7重量%、至少約1重量%、至少約1.5重量%、至少約2重量%、至少約2.5重量%、至少約3重量%、至少約5重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約100重量%、至少約110重量%,或至少約120重量%可為一氧化氮,其中重量百分數的基礎是添加一氧化氮前所述組合物的重量。例如,所述一氧化氮可以組合物的70重量%至約120重量%存在。在一些實施方案中,所述一氧化氮可存在的濃度為至少約400mg/kg、至少約450mg/kg、至少約500mg/kg、至少約550mg/kg、至少約570mg/kg、至少約600mg/kg、至少約650mg/kg、至少約700mg/kg、至少約750mg/kg、至少約800mg/kg、至少約850mg/kg、至少約950mg/kg,或至少約1000mg/kg的組合物。在一些情況中,所述一氧化氮可存在的濃度不超過約2000mg/kg、不超過約1500mg/kg、不超過約1000mg/kg、不超過約960mg/kg、不超過約900mg/kg、不超過約800mg/kg、不超過約700mg/kg、或不超過約600mg/kg。例如,所述一氧化氮可存在的濃度為約570mg/kg至約960mg/kg。

在一些實施方案中,一氧化氮存在于包含卵磷脂(如磷脂酰膽堿)的第一相內。磷脂酰膽堿(本文簡稱為“PC”)是細胞膜雙分子層的基本組分和血漿中循環的主要磷脂。磷脂酰膽堿通常具有磷脂結構,其具有膽堿頭基和甘油磷酸尾基。所述尾基可為飽和或不飽和的。在一些情況中,在所述磷脂酰膽堿中可存在不止一個尾基,且所述尾基可為相同或不同的。可使用的磷脂酰膽堿的具體的非限制性實例包括與膽堿酯頭基連接的硬脂酸的、棕櫚酸的、十七烷酸的、和/或油酸的甘油二酯中的一個或混合物。

磷脂酰膽堿是一類稱為卵磷脂的化合物的成員。通常,卵磷脂由磷酸、膽堿、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和/或磷脂組成。在一些情況中,除磷脂酰膽堿外或代替磷脂酰膽堿,可使用其它卵磷脂。其它卵磷脂的非限制性實例包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或磷脂酸。很多市售卵磷脂產品可用,例如和卵磷脂廣泛地用于食品行業。在一些實施方案中,本發明的某些組合物可包含合成的或天然的卵磷脂,或其混合物。在一些情況中,使用天然的制劑,因為它們顯示出理想的物理特征,和/或可以是經濟的或無毒的。然而,在其它實施方案中,使用非天然的制劑,或該組合物可包括天然的或非天然的制劑兩者。

任何適宜量的磷脂酰膽堿或卵磷脂可存在于組合物內。例如,全部組合物的至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%、至少約3重量%、至少約5重量%、至少約8重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%可為磷脂酰膽堿或卵磷脂。在一些情況中,所述磷脂酰膽堿或卵磷脂可存在的濃度不超過約95重量%、不超過約90重量%、不超過約80重量%、不超過約70重量%、不超過約65重量%、不超過約60重量%、不超過約50重量%、不超過約40重量%、不超過約30重量%、不超過約20或不超過約10重量%。例如,所述磷脂酰膽堿或卵磷脂可以約8重量%至約65重量%、或0重量%至約10重量%等存在。可存在一種或多于一種類型的磷脂酰膽堿或卵磷脂。

本發明的一些遞送組合物可包含多烯磷脂酰膽堿(本文簡稱為“PPC”)。在一些情況中,PPC可用于增強表皮穿透。本文所用的術語“多烯磷脂酰膽堿”是指任何具有兩個脂肪酸部分的磷脂酰膽堿,其中所述兩個脂肪酸的至少一個為結構中具有至少兩個雙鍵的不飽和脂肪酸,如亞油酸。

某些類型的大豆卵磷脂和大豆級分,例如,可包含比傳統的食品級卵磷脂更高水平的多烯磷脂酰膽堿,其中以二亞油酰磷脂酰膽堿(18:2-18:2磷脂酰膽堿)作為最豐富磷脂酰膽堿種類。這樣的卵磷脂可用于調配某些遞送組合物。在一些實施方案中,傳統大豆卵磷脂可富含多烯磷脂酰膽堿,例如,通過添加含有高水平多烯磷脂酰膽堿的大豆提取物。如本文所使用的,這種類型的磷脂酰膽堿被稱為“富含多烯磷脂酰膽堿的”磷脂酰膽堿(下文稱為富含PPC的磷脂酰膽堿),甚至該術語涵蓋由天然來源獲得的卵磷脂,所述卵磷脂表現出多烯磷脂酰膽堿水平高于普通大豆種類。這些產品可從例如美國卵磷脂公司(American?Lecithin?Company)、Rhone-Poulenc和其它卵磷脂賣主購得。美國卵磷脂公司出售的產品帶有字母“U”標識,指示高水平的不飽和度;Rhone-Poulenc的產品為包含約42%二亞油酰磷脂酰膽堿和約24%棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿(16:0至18:2的PC)作為主要磷脂酰膽堿組分的大豆提取物。適宜的多烯磷脂酰膽堿的另一實例為NAT8729(也可從賣主如Rhone-Poulenc和美國卵磷脂公司購得)。

任何適宜量的多烯磷脂酰膽堿可存在于所述組合物內。例如,組合物的至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%、至少約3重量%、至少約5重量%、至少約8重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%或至少約90重量%可為多烯磷脂酰膽堿。在一些情況中,所述多烯磷脂酰膽堿可以以不超過約95重量%、不超過約90重量%、不超過約80重量%、不超過約70重量%、不超過約65重量%、不超過約60重量%、不超過約50重量%、不超過約40重量%、不超過約30重量%、不超過約20重量%或不超過約10重量%的濃度存在。例如,所述多烯磷脂酰膽堿可以以約8重量%至約65重量%存在。在一些實施方案中,在組合物中全部的磷脂酰膽堿或卵磷脂的至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%或約100重量%為多烯磷脂酰膽堿。

盡管不希望受限于任何理論,據信所述富含PPC的磷脂酰膽堿形成封裝一氧化氮(在一些實施方案中,和其它添加成分,如果存在的話)的雙層以產生藥物遞送組合物。所述富含PPC的磷脂酰膽堿被認為例如通過使一氧化氮與水隔離、和/或通過增強其對皮膚或其它區域(例如粘膜表面)的穿透性,促進了一氧化氮的穩定性。

在本發明的一些實施方案中,第一相還包含脂肪酸酯。非限制性實例包括棕櫚酸抗壞血酸酯或棕櫚酸異丙酯。在一些情況中,所述脂肪酸酯用作防腐劑或抗氧化劑。所述組合物可包含任何適宜量的脂肪酸酯,例如,至少約1重量%、至少約3重量%、至少約5重量%、至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%等。在一些情況中,不超過約60重量%、不超過約50重量%、不超過約40重量%、不超過約30重量%、不超過約20重量%、不超過約18重量%、不超過約15重量%、不超過約12重量%、不超過約10重量%的組合物為脂肪酸酯。例如,所述組合物可含有約0重量%至約10重量%脂肪酸酯。所述組合物可包含一種或多于一種脂肪酸酯。

在某些實施方案中,可將如本文所述的藥物遞送組合物調配成包括第二相。通常,所述第二相與包含磷脂酰膽堿或卵磷脂的第一相基本上不混溶。當在環境條件(例如,25℃和1atm)下兩相暴露于彼此較長時間(例如,至少約一天)時,基本上不混溶的兩相能夠形成離散的相。這些相可以是單獨的可辨認的相(例如,一相可漂浮在另一相上),或在一些情況中,這些相是混合的,例如在乳劑中。在不同的實施方案中,所述離散的相的穩定性本質上可以是動力學穩定性和/或熱力學穩定性。

在一組實施方案中,所述第二相可包含乳化劑,該乳化劑促使包含磷脂酰膽堿或卵磷脂的第一相形成液晶和/或囊泡如膠束或脂質體。通常,在液晶相中,可形成囊泡結構如膠束、脂質體、六角相或脂質雙層。在一些情況中,多層結構可存在于所述液晶相中,盡管在其它情況中,可能只有單層結構存在。例如,在某些情況中,所述富含PPC的磷脂酰膽堿可以多層方式疏松排列,且一氧化氮和任選的輔助成分與其結合或截留或包含于其中所形成的脂質雙層中。在一些情況中,所述第一相(例如,包含富含PPC的磷脂酰膽堿)和所述第二相可形成如Perricone等人的美國專利7,182,956中所公開的結構。這被認為(不希望受限于任何理論)形成了疏松排列但穩定的富含PPC的磷脂酰膽堿-藥物復合物,其可允許一氧化氮和任選的輔助成分滲透和遞送至皮膚,例如至真皮脈管系統,或至粘膜表面。

在一組實施方案中,所述第二相包含乳化劑。在一項實施方案中,所述乳化劑為能夠通過增強乳劑動力學穩定性使乳劑穩定的物質。在一些情況中,還可選擇相對于皮膚或粘膜表面相對惰性或無毒性的乳化劑。

在一些實施方案中,所述第二相可包含聚二醇。所述聚二醇可包括單體二醇的多元醇,如聚乙二醇(PEG)和/或聚丙二醇(PPG)。例如,所述PEG或PPG可為PEG或PPG200、300、400、600、1,000、1,450、3,350、4,000、6,000、8,000、和20,000,其中數字指示所述PEG或PPG的近似平均分子量。如本領域的技術人員所理解的,聚二醇組合物常包含一個分子量范圍,盡管近似分子量用于鑒別聚二醇的類型。在某些情況中,還可存在多于一種PEG和/或PPG。

在一些實施方案中,所述第二相可包含表面活性劑。表面活性劑的非限制性實例包括硅氧烷化的聚醚,其包括從賣主如Dow?Corning購得的二甲基,甲基(丙基聚氧乙烯氧丙烯,乙酸酯)硅氧烷(dimethyl,methyl(propylpolyethylene?oxide?propylene?oxide,acetate)siloxane)(Dow?Corning190表面活性劑)。可用作第二相(或用于第二相中)的物料的其它實例包括但不限于1,2-丙二醇或包含低粘度聚二甲基硅氧烷聚合物、尼泊金甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)的聚硅氧烷流體,該聚硅氧烷流體可從賣主如Dow?Corning購得(Dow?Corning200聚硅氧烷流體)。其它實例包括各種硅氧烷(siloxane)或聚硅氧烷(silicone)化合物,例如六甲基二硅氧烷、氨端聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷(phenyltrimethicone)等。

此外,在一些實施方案中,可添加純化水至第二相中,盡管在其它情況中,很少或無水存在于第二相中。例如,相對于各相或全部組合物的重量,第一相、第二相可包含少于10%、少于5%、少于2%、少于1%或少于0.05%(例如,重量%)的水。在一些情況中,第二相還可包含輔助成分,如本文所述的那些。

第二相可包含上述物料中的任何一種或多于一種。此外,可根據本發明的不同實施方案使用任何適宜量的第二相。例如,所述第二相可以以組合物的至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%或至少約90重量%存在。在一些情況中,所述第一相(例如,包含磷脂酰膽堿或卵磷脂)與所述第二相的比例可為至少約1:3、至少約1:2、至少約1:1、至少約2:1、至少約3:1或至少約4:1等。

在另一組實施方案中,所述組合物還可包含一種或多種透皮滲透促進劑。透皮滲透促進劑的實例包括但不限于1,3-二甲基-2-咪唑烷酮或1,2-丙二醇。其它實例包括陽離子、陰離子或非離子型表面活性劑(例如,十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆等);脂肪酸和醇(例如,乙醇、油酸、月桂酸、脂質體等);抗膽堿能藥(例如,苯咯溴銨、奧芬溴銨);烷酮(例如,正庚烷);酰胺(例如,脲、N,N-二甲基-間甲苯酰胺);有機酸(例如,檸檬酸);亞砜(例如,二甲亞砜);萜(例如,環己烯);脲;糖;碳水化合物或其它試劑。組合物內可存在任何適宜量的透皮滲透促進劑。例如,組合物的至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%或至少約50重量%可包括一種或多種透皮滲透促進劑。在一些情況中,組合物的不超過約60重量%、不超過約50重量%、不超過約40重量%、不超過約30重量%、不超過約20重量%、不超過約10重量%、不超過約9重量%或不超過約5重量%包括透皮滲透促進劑。例如,所述組合物可含有約0重量%至約5重量%的一種或多種透皮滲透促進劑。

作為一組實施方案的一個具體的非限制性實例,多烯磷脂酰膽堿包含商標名為NAT8729的某種物質和任選的至少一種聚二醇(單體二醇的多元醇如聚乙二醇200、300、400、600、1,000、1,450、3,350、4,000、6,000、8,000和20,000)。所述組合物還可包含存在于第一或第二相中的富含PPC的磷脂酰膽堿物料,例如包含一氧化氮。第二相還可包含表面活性劑例如從賣主如Dow?Corning購得的二甲基,甲基(丙基聚氧乙烯氧丙烯,乙酸酯)硅氧烷(Dow?Corning190表面活性劑)和潤滑劑如包含低粘度聚二甲基硅氧烷聚合物、尼泊金甲酯(對羥基苯甲酸甲酯)的聚硅氧烷流體,該聚硅氧烷流體可從賣主如Dow?Corning購得(Dow?Corning200聚硅氧烷流體)。

在一些實施方案中,本發明的各種組合物被調配成基本上澄清或基本上透明的。透明度是可用的,例如,對于市場上產品驗收,例如,當施用至患者皮膚時。然而,在一些實施方案中,所述組合物不必是透明的。對于提供基本上透明的組合物,一些物質是可用的,例如脂肪酸酯如棕櫚酸抗壞血酸酯或棕櫚酸異丙酯。在一組實施方案中,所述組合物可以是基本上透明的從而使入射的可見光(例如波長為約400nm至約700nm)可透過1cm的組合物且相對于入射光強度損失不超過約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一些實施方案中,組合物所吸收的波長可能無實質上的不同(即,通過組合物的白光顯示白色),盡管在其它情況中,在不同的波長下可有更多得吸收(例如,從而使通過組合物的白光可能顯示顏色)。

根據本發明的一些實施方案,組合物內還可存在其它組分。例如,所述組合物可包含揮發性有機流體、脂肪酸、揮發性芳族環狀化合物、高分子量烴等。

根據本發明的某些方面,所述組合物可通過將第一相和第二相混合在一起,然后將一氧化氮通過該混合物來制備。如上所討論的,所述第二相可包含乳化劑,或本文所討論的任何其它組分。所述第一相可包含卵磷脂如磷脂酰膽堿和/或多烯磷脂酰膽堿,例如本文所述的富含PPC的磷脂酰膽堿。在一些實施方案中,在加入一氧化氮之前或之后(或同時)還將其它組分混合入組合物中,例如本文所述的透皮滲透促進劑、佐劑、聚二醇(例如,PEG和/或PPG)、表面活性劑、潤滑劑等。然而,在一些實施方案中,可在將第一相與第二相混合前,將一氧化氮通過第一相。

在一組實施方案中,在形成混合物后,一氧化氮可穿進或穿過該混合物,例如經鼓泡一氧化氮穿過該混合物。一氧化氮可在以下壓力和/或溫度下遞送至該混合物:如約3,000Pa至約15,000Pa、約5,000Pa至約10,000Pa或約6,000Pa至約8,000Pa,如約0℃至約50℃、約20℃至約35℃或約25℃至約30℃。然而,由于本發明的方面不限于這一點,更高或更低的壓力也可用于一些實施方案中。

在一些實施方案中,鼓泡一氧化氮穿過混合物直至所述混合物開始至少部分凝固。作為實例,所述混合物的粘度可升高到至少約1,000cP、至少約2,000cP、至少約3,000cP、至少約5,000cP、至少約7,000cP、至少約10,000cP、至少約12,000cP、至少約15,000cP、至少約20,000cP、至少約30,000cP、至少約40,000cP、至少約50,000cP、至少約60,000cP、至少約70,000cP、或至少約80,000cP。所述一氧化氮可作為純一氧化氮和/或與其它氣體(例如,惰性氣體,例如氬氣)一起通過混合物。在一些情況中,可將一氧化氮供體通入混合物中,且其中所述一氧化氮供體至少一些可轉化成一氧化氮。然而,在其它實施方案中,最終組合物可具有較低粘度,例如,從而使組合物為液體,或可以噴灑到皮膚上或粘膜表面上。

在一組實施方案中,可鼓泡所述一氧化氮通過混合物以促使混合物的粘度增加。例如,粘度可增加直至混合物開始形成凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、固體“棒”等。乳膏劑可以是,例如半固體乳劑,例如包含第一相和第二相。第一相可以是不連續的(例如,包含小液滴或囊泡,如本文所述)且第二相可以是連續的,或相反。然而,在一些情況中,第一相和第二相在混合物內是雙連續的(co-continuous)。

在本發明的一些實施方案中,可如上所討論的制備組合物,然后例如用稀釋劑稀釋,以產生最終組合物。例如,可首先制備“儲備”組合物,例如具有相對高一氧化氮濃度,然后將儲備組合物稀釋以產生最終組合物,例如在使用前、在貯藏前、在包裝前等。在一些實施方案中,所使用的稀釋劑可以是本文所討論的組分(例如,形成第二相的至少一部分),而且可使用初始組合物中可能存在的相同或不同物料。稀釋比例(相對于初始組合物所添加的稀釋劑的量)可以為至少約2、至少約3、至少約5、至少約10、至少約15、至少約20、至少約25、至少約30、至少約50或至少約100或任何其它適合的數值。

組合物可在任何適宜的溫度和任何適宜的條件下制備和/或貯藏。在一些實施方案中,例如,組合物可在有限的氧或無氧條件下制備和/或貯藏,因為氧氣可不利地與一氧化氮反應。組合物還可在有限的或無氮氣和/或二氧化碳下制備和/或貯藏,因為這兩者也可不利地與一氧化氮反應。例如,組合物可在密封環境中制備和/或貯藏(例如,貯藏在密封容器中)。所述密封環境(例如,容器)可至少基本上沒有氣體,和/或含有除去或至少耗盡氧氣的氣態混合物。在一些實施方案中,耗盡氧氣的環境可含有少于約20%、少于約15%、少于約10%、少于約5%、約1%或更少、約0.1%或更少、約0.01%或更少、約0.001%或更少的氧氣(例如,以每體積的重量%或摩爾%計)。例如,所述氣態組合物可包含惰性氣體,如氬氣、氦氣、氖氣等。在一組實施方案中,所述容器可包含多層金屬的和/或聚合物的屏障,例如由(American?Can?Company)形成的。例如,所述容器可具有管狀形狀。因此,在某些實施方案中,所述容器基本上抵抗氧氣滲透、氮氣滲透和/或二氧化碳滲透。在某些實施方案中,所述容器基本上是不透水的,例如,從而基本上沒有水被容器吸收,或從而沒有水能通過所述容器即使所述容器裝滿了水。

如前所討論的,一氧化氮可與水反應,因此本文所述的組合物可在基本上無水存在的條件下制備和/或貯藏。例如,一氧化氮和/或本文所述的含一氧化氮的制劑可在相對低的相對濕度(例如,低于約50%RH、低于約40%RH、低于約30%RH、低于約20%RH或低于約10%RH),和/或在適宜的干燥劑(如五氧化二磷或硅膠)存在下制備和/或貯藏。

在某些實施方案中,如果需要,混合物可與輔助成分混合或包含輔助成分,而且可將一氧化氮引入到該混合物中,例如可將一氧化氮氣泡吹入混合物中直至混合物變硬以獲得所需的最終組合物。作為具體的非限制性實例,可通過制備非脂質體多層液晶磷脂酰膽堿相(例如,通過提供聚二醇,然后在室溫下將磷脂酰膽堿引入至二醇中形成磷脂酰膽堿溶液)形成一氧化氮組合物。磷脂酰膽堿常以固體(例如,作為物料“塊”)出現,且磷脂酰膽堿可分解成更小的碎片以有助于混合,例如,通過“刮削”或研磨磷脂酰膽堿固體。混合磷脂酰膽堿溶液直至磷脂酰膽堿溶液基本上澄清,然后可將磷脂酰膽堿溶液溫熱至40℃,攪拌溫熱的溶液(即,在最初混合后緩慢攪拌),將硅氧烷化的聚醚和聚二甲基硅氧烷混合以形成流體,將該流體添加至溫熱的溶液中并攪拌至該溶液澄清,向該溶液中添加對羥基苯甲酸甲酯或其它適宜的潤滑劑并攪拌至對羥基苯甲酸甲酯在溶液中溶解,將水溫熱至40℃并將該溫熱的水慢慢添加至溶液中,然后停止攪拌該溶液并“吹掃”(sweeping)該溶液(例如,使用吹掃混合器(sweep?mixer))以使其冷卻到室溫。然后可將一氧化氮鼓泡或以其他方式引入到該溶液中,同時冷卻該溶液至該溶液開始變硬或變得稠厚,例如具有凝膠或乳膏的稠度,如前所述。在一些情況中,所述生成的組合物被密封在容器中,例如,如本文所討論的。可使用任何適宜的容器,例如管或瓶。此外,可將所述組合物(例如,在容器內)保存在室溫,或任何其它適宜的溫度。例如,可將本發明的組合物貯藏于80℃或低于80℃,例如于室溫或低于室溫(約25℃)或在冰箱中(例如,于4℃)以延長貯存期,例如,以預防一氧化氮泄露或變性。

出乎意料的是,根據一些實施方案,一氧化氮不僅能夠被截留在磷脂酰膽堿或卵磷脂組合物(如本文所述的那些)中,而且這樣的截留組合物可具有長保質期,尤其是在冷藏時。預期在延長冷藏貯藏過程中無一氧化氮損失或反應,至少在某些條件下如此。例如,在某些實施方案中,可將組合物保存于低于約80℃、低于約70℃、低于約60℃、低于約50℃、低于約40℃、低于約30℃、低于約25℃、低于約20℃、低于約15℃、低于約10℃、低于約5℃、低于約0℃的溫度等,達延長的期限,例如至少約一天、至少約一周、至少約4周、至少約6個月等。

不希望受限于任何理論,據信一氧化氮與磷脂酰膽堿或其它卵磷脂分子(例如,包含一個或多個雙鍵)形成可逆的物理結合,類似于氫鍵或范德華力,這可以允許一氧化氮截留在其中從而使其在持續的一段時間中(例如,在貯存過程中)保持完整。然而,這些物理結合被認為不是非常穩定的,且在一些情況中可容易地斷裂,例如,在各種物理攪拌如將組合物擦涂于皮膚或粘膜表面時,從而釋放出截留的一氧化氮。盡管其他人已在磷脂酰膽堿或卵磷脂組合物或囊泡內穩定了其它物質或藥物,例如蛋白質藥物如胰島素,但出乎意料的是,高反應性的小分子如NO也可類似地被穩定,尤其是原先預期如NO一樣小的分子會容易地從這類組合物中擴散出去和/或會與通常存在于這類組合物內的水反應。

在一些實施方案中,據信其它與水反應的物質也可類似地被穩定,例如在本文所述的組合物內。在這類組合物內,任何通常與水反應的物質可被穩定。這類物質的實例包括但不限于,鋰或具有易于水解的不穩定鍵的藥物或聚合物,例如某些肽、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸等。

在本發明的某些方面中,可通過將組合物擦涂至患者的皮膚或粘膜表面(例如在位于或至少在所需靶區附近的區域)上將組合物(如本文所述的那些)給予患者(如人類患者)。不希望受限于任何理論,據信磷脂酰膽堿提供或促進一氧化氮遞送至皮膚或粘膜表面,和/或至皮膚或粘膜表面下的組織,從而允許將一氧化氮遞送至靶區。在一些實施方案中,可通過將組合物局部擦涂于皮膚或粘膜表面來施用組合物,這允許組合物(或至少,一氧化氮)被皮膚或粘膜表面吸收。所述組合物可被施用一次或多于一次。例如,可在預定的間隔給予所述組合物。在一些實施方案中,例如,可每天一次、每天兩次、每天3次、每天4次、隔天一次、三天一次、四天一次等施用所述組合物。產生治療性療效所需的一氧化氮的量本身并不是固定,而是可取決于以下因素:如所需的效果、疾病或病癥的類型或嚴重程度、一氧化氮的形式、存在于組合物內的一氧化氮的濃度等。

因此,本發明的另一方面提供向患者給予任何如本文所討論的組合物的方法。當給予組合物時,以治療有效的、藥學可接受的量以藥學可接受的制劑施用本發明的組合物。可將任何本發明的組合物以治療有效量給予患者。當將組合物給予患者時,其有效量取決于所治療的具體病癥和所需的效果。治療有效量可由本領域的普通技術人員例如利用本文所述的那些因素和使用不超過常規實驗的方法來確定。

在本發明的某些實施方案中,可設計本發明組合物的給藥方法從而導致在某一時期連續暴露于所述組合物,例如數小時、數天、數周、數月或數年。這可例如通過一種或多種本文所述的方法重復給予本發明的組合物,或通過緩釋或控釋遞送系統(其中可在很長時期內遞送所述組合物而無需重復給予)來完成。使用這類遞送系統的組合物的給予可以是,例如,通過透皮貼劑。在一些情況中,可優選維持基本上恒定的組合物的濃度。

對于某些慢性處理或治療,期望本文所討論的組合物可用于在初次治療過程中遞送相對高濃度的一氧化氮至皮膚或粘膜表面,而一氧化氮的量可被降低或“滴定”至相對較低濃度的維持劑量或量。本文所述的含一氧化氮的組合物可用于促進皮膚內和/或皮膚下的血管擴張。作為具體事例,本文所述的組合物可用于頭發脫落或創傷(例如,肛裂)的某些治療。在一些情況中,連續施用可觀測到逐步改善。

在一組實施方案中,可將如本文所討論的組合物施用至患者的皮膚或粘膜表面,例如,在任何適宜的位置。可使用任何適宜的方法接觸組合物。例如,可將組合物擦涂、傾倒、用涂布器(例如,紗布墊、藥簽、繃帶等)施用等。在一些情況中,所述組合物可為液體、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、固體“棒”等,其可用手施用至皮膚或粘膜表面上,例如通過擦涂或噴灑。

在某些實施方案中,將所述組合物施用至患者的粘膜表面。例如,可將所述組合物施用至鼻或鼻孔、口、唇、眼瞼、耳朵、(雄性患者或雌性患者的)生殖器區或肛門。

在某些實施方案中,可將所述組合物施用于雄性或雌性患者生殖器區的皮膚處或附近,例如,以治療性功能障礙。例如,可將所述組合物施用于雄性患者的陰莖或雌性患者的外陰,或任何其它適宜的生殖器肛周區。在某些實施方案中,例如,可使用所述組合物治療勃起功能障礙。在一些情況中,可將所述組合物施用至避孕套或其它適宜的性助器。例如,可就在患者從事性活動之前施用所述組合物。

與其它給藥手段相比,在本發明的某些實施方案中使用局部(或粘膜)給藥具有各種各樣的優點,包括以下一點或多點。在一些情況中,如本文所討論地給藥組合物和遞送一氧化氮比其它給藥途徑(例如,經口遞送)更簡單且更有效。不同于口服給藥中大量的一氧化氮可能在消化過程中被破壞,局部遞送或遞送至粘膜表面的一氧化氮未暴露于消化道。在一些情況中,局部或粘膜施用還可允許相對穩定的遞送一氧化氮至所希望的靶區而無需口服或胃腸外給藥通常具有的周期性給藥。在一些實施方案中,局部或粘膜施用還可允許避免與口服或胃腸外給藥通常具有的持續增加一氧化氮水平相關的毒副作用。

與采用一氧化氮供體(能夠釋放一氧化氮的實體,如L-精氨酸、硝酸甘油或亞硝酸戊酯)作為一氧化氮源的其它局部或粘膜遞送系統相比,使用一氧化氮氣體的本發明的各方面具有若干優點,包括以下一點或多點。在一些實施方案中,可相對快速的釋放一氧化氮,因為該釋放不必然涉及一氧化氮供體的化學轉化以釋放一氧化氮。在本發明的某些實施方案中,一氧化氮的濃度可在局部(或粘膜)給藥處快速蓄積,從而導致良好的治療作用。因此,例如,與口服劑型(如西地那非)可能的作用相比,快速一氧化氮遞送在解決勃起功能障礙(或雄性或雌性受試者中的其它性功能障礙)問題上可提供更快的作用。在其它應用中,預期可類似地快速遞送一氧化氮。在一些實施方案中,與一氧化氮供體經化學刺激釋放一氧化氮相比,一氧化氮的釋放速率是可控的,例如,通過物理作用(例如,通過控制施用至皮膚的組合物的多少)。此外,本發明的某些實施方案采用磷脂酰膽堿,細胞膜的一種組分,作為載體,這改善了一氧化氮至細胞和組織的穿透和吸收。因此,本發明的某些實施方案將是無毒或生物相容的。

本發明的組合物可另外包含一種或多種輔助成分,例如藥物或護膚劑。例如,本發明的組合物可包括佐劑如鹽、緩沖劑、稀釋劑、賦形劑、螯合劑、填充劑、干燥劑、抗氧化劑、抗菌劑、防腐劑、粘合劑、膨脹劑、硅酸鹽、增溶劑或穩定劑。非限制性實例包括以下物質,如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、高嶺土、磷酸鈣或磷酸鈉;成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或藻酸(algenic?acid);粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠;潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉;延時物料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯;懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮;分散劑或潤濕劑如卵磷脂或其它天然存在的磷脂;增稠劑如鯨蠟醇或蜂蠟;緩沖劑如乙酸和其鹽、檸檬酸和其鹽、硼酸和其鹽,或磷酸和其鹽;或防腐劑如苯扎氯銨、氯丁醇、對羥苯甲酸酯或硫柳汞。適宜的濃度可由本領域的技術人員使用不超過常規實驗方法確定。本領域的技術人員將知曉其它適宜的制劑成分,或僅使用常規實驗方法能夠確定其它適宜的制劑成分。

制劑可包括無菌水性或非水性溶液、混懸劑和乳劑,其在某些實施方案中與患者的血液可以是等滲的。非水性溶劑的實例為聚丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、麻油、椰子油、花生油(arachis?oil)、花生油(peanut?oil)、礦物油、有機酯如油酸乙酯或不揮發性油(包括合成的單甘油酯或雙甘油酯)。水性溶劑包括水、含醇/水性溶液、乳劑或混懸劑,包括鹽水和緩沖介質。胃腸外載體包括氯化鈉溶液、1,3-丁二醇、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏或不揮發性油。靜脈載體包括流體和營養補充劑、電解質補充劑(如那些基于林格氏葡萄糖的電解質補充劑)等。防腐劑和其他添加劑也可存在,例如抗菌劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體等。本領域的技術人員能夠容易地確定制備和調配本發明的組合物的各種參數而無需訴諸于過度的實驗。

在另一方面中,本發明涉及包含一種或多種本文所討論的組合物的試劑盒。本文所用的“試劑盒”通常定義為包含例如如本文所述的一種或多種本發明的組合物和/或其它與本發明相關的組合物的包裝或組件。所述試劑盒的每一種組合物可以液體形式(例如溶液)或固體形式(干燥粉末)提供。在某些情況中,這些組合物中的一些可通過例如添加適宜的溶劑或其它物質構成或以其它方式加工(例如,加工成活性形式),其中所述溶劑或其它物質可或可不在所述試劑盒中提供。其它與本發明相關的組合物或組分的實例包括但不限于溶劑、表面活性劑、稀釋劑、鹽、緩沖劑、螯合劑、填充劑、抗氧化劑、粘合劑、膨脹劑、防腐劑、干燥劑、抗菌劑、注射用針、注射器、包裝材料、管、瓶、燒瓶、燒杯、皿、玻璃器具(frits)、濾器、環、夾、外罩(wraps)、片(patches)、容器等,例如,為特殊用途使用、給予、修飾、組裝、貯存、包裝、制備、混合、稀釋和/或保存所述組合物組分,例如至樣品和/或患者。

在一些情況中,本發明的試劑盒可包括任何形式的說明書,其以這樣的方式連同本發明的組合物一起提供:本領域的普通技術人員能夠識別該說明書與本發明的組合物相關。例如,該說明書可包括以下方面的指示:使用、修飾、混合、稀釋、保存、給予、組裝、貯存、包裝和/或制備所述組合物和/或其它與該試劑盒相關的組合物。在一些情況中,該說明書還可包括遞送和/或給予所述化合物的指示,例如用于特殊用途,例如至樣品和/或患者。該說明書可作為包含上述指示的適宜載體以本領域的普通技術人員可識別的任何形式提供,例如,書面的、出版的、口頭的、可聽的(電話的)、數字的、光學的、可視的(例如,錄像帶、DVD等)或電子通信(包括基于因特網或Web的通信),可以任何方式提供。

由Nicholas?V.Perricone于2011年3月17日提交的名為“局部一氧化氮系統”的美國臨時專利申請61/453,836,在此整體引入作為參考。

以下實施例意欲解釋本發明的某些實施方案,并不例證本發明的全部范圍。

實施例1

本實施例闡明制備根據本發明的一項實施方案的組合物的一項技術。將精確量的載體(HNC167-62)(見下文)引入到系統中。在這些實驗中所使用的該載體的重量為約250g,且容器大小為500ml。容器配備有機械攪拌器、氣體入口和氣體出口,并且此前用氬氣吹掃約1小時。保持載體的溫度于約25-30℃。NO氣體調節為5psi(1psi為約6,900Pa),然后在連續攪拌下以約1氣泡/秒的控制速率被引入。如果NO鼓泡30分鐘至2小時,所述載體的顏色、稠度和粘度未顯現改變。6小時之后,所述載體的重量增加了0.15%,12小時增加0.25%,且24小時增加0.56%。考慮到NO相對于所述載體的相對較小的分子量,這些重量的增加被認為是顯著的。盡管在實驗過程中有輕微的顏色改變(顏色變成稍微更加橙色),最終產物的IR光譜分析未顯示相對于最初載體有任何改變,指示載體中無顯著的化學變化。如果所述載體在較低溫度下最初為固體,所述載體也可在冷卻時固化。因此,本實施例表明根據本發明的一項實施方案可制備含NO的組合物。

實施例2

在本實施例中,使用與實施例1所述類似的實驗條件進行了6項試驗以研究一氧化氮與三種載體(HNC157-62、HNC157-65和HNC157-69)以及1,3-丙二醇的相互作用。此外,進行了三項試驗以制備含800ppm和500ppm一氧化氮的載體。HNC157-62由65%Phospholipon-90G(美國卵磷脂公司(American?Lecithin?Company))、18%棕櫚酸異丙酯(Kraft?Chemicals)、8%癸酸辛酸甘油三酯(RITA?Corp.)和9%丙二醇(Dupont)形成。HNC157-65由65%Phospholipon-90G、13%棕櫚酸異丙酯、14%癸酸辛酸甘油三酯、3%丙二醇和5%二甲基異山梨醇酯(Croda)形成。HNC157-69由65%Phospholipon-90G、16%棕櫚酸異丙酯和19%癸酸辛酸甘油三酯形成。

一般如下制備所述組合物。將棕櫚酸異丙酯、癸酸辛酸甘油三酯、丙二醇(用于HNC157-62和HNC157-65)和二甲基異山梨醇酯(用于HNC157-65)混合在一起并溫熱至40℃。然后通過混合將Phospholipon-90G逐漸添加至該液體混合物。通常以單個小丸收到Phospholipon-90G,并將其混合入溶液中至全部溶解。隨后通過篩網過濾所述混合物以除去任何未溶解的Phospholipon-90G。

因此,所述HNC載體包括1,3-丙二醇、Phospholipon-90G、棕櫚酸異丙酯、癸酸和/或辛酸(caporic)甘油三酯,和Arlasolve?DMI(ICI?America或Croda)。預期棕櫚酸異丙酯、癸酸和/或辛酸(caporic)甘油三酯和Arlasolve?DMI對一氧化氮是化學惰性的,而文獻暗示1,2-丙二醇和甘油可與一氧化氮氣體反應以形成單硝酸酯。因此,可以預期1,3-丙二醇也可與NO反應以形成單硝酸酯:

此外,Phospholipon-90G衍生自大豆并含有不飽和脂肪酸(如油酸、亞油酸和亞麻酸)的酯,因此Phospholipon-90G的不飽和脂肪酸部分將與一氧化氮反應以生成多種硝化產物。

將每一種載體倒入配備有機械攪拌器、氣體入口和氣體出口的三頸燒瓶中。將系統在室溫(25℃)用氬氣吹掃一個小時。然后將一氧化氮鼓泡入系統。然后將一氧化氮鼓泡穿過載體,持續規定量的時間。記錄重量和顏色的變化。各個實驗的詳情如下所示。

實驗1.載體為HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮24小時。載體的初始重量為168.53g,且最終重量為169.48g。增加的凈重為0.95g,且增加的重量百分數為0.56%。

實驗2.所用載體為HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮氣體48小時。載體的初始重量為171.31g,且最終重量為174.21g。增加的凈重為2.90g,且增加的重量百分數為1.69%。

實驗3.為區分化學反應和物理吸收,上述反應混合物在55-60℃加熱4個小時。觀察到最小重量損失(~200mg),指示吸收的一氧化氮氣體沒有損失。然而,此過程中所形成的更強烈的橙色指示所形成的亞硝酸鹽(nitrite)有一部分分解。

實驗4.所用載體為HNC157-65。在25℃鼓泡一氧化氮氣體24小時。載體的初始重量為171.66g,且最終重量為172.98g。增加的凈重為1.32g,且增加的重量百分數為0.77%。

實驗5.所用載體為HNC157-69(除了不含1,3-丙二醇外,與HNC157-62相同)。在25℃鼓泡一氧化氮氣體40小時。載體的初始重量為171.02g,且最終重量為171.97g。增加的凈重為0.95g,且增加的重量百分數為0.56%。

實驗6.在25℃鼓泡一氧化氮氣體通過1,3-丙二醇(純的)40小時。1,3-丙二醇的初始重量為178.81g,且最終重量為178.97g。增加的凈重為0.16g且增加的重量百分數為0.09%。

實驗7.為制備800ppm?NO,所用載體為HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮2小時。載體的初始重量為238.16g,且最終重量為238.35g。增加的凈重為0.19g且增加的重量百分數為0.0798%(~800ppm)。見表1條目5。

實驗8.為制備500ppm?NO,所用載體為HNC157-65。在25℃鼓泡一氧化氮氣體2小時。載體的初始重量為250.37g,且最終重量為250.50g。增加的凈重為0.13g且增加的重量百分數為0.0519%(~500ppm)。見表1條目6。

實驗9.為制備800ppm?NO,所用載體為HNC157-62。在25℃鼓泡一氧化氮氣體15分鐘。載體的初始重量為252.24g,且最終重量為252.45g。增加的凈重為0.21g且增加的重量百分數為0.083%(~800ppm)。

使用載體HNC157-62、HNC157-65、HNC157-69和1,3-丙二醇進行這些實驗。

如上文和表1中所述,當將一氧化氮氣體通過載體時,觀測到重量增加的范圍為從0.5%至1.7%。為確定一氧化氮和載體相互作用的性質,在一氧化氮吸收后將載體在60℃加熱四個小時。基本上未觀測到重量損失,這指示一氧化氮氣體與這些載體發生化學反應(表1中條目1-4)。

為研究1,3-丙二醇與一氧化氮的反應性,使用(a)HNC157-69,其不含1,3-丙二醇,和(b)1,3-丙二醇本身研究一氧化氮的吸收。HNC157-69增加0.95g或0.56%重量,遠低于其含1,3-丙二醇的類似物HNC157-62(其顯示1.69%重量增加)(表1中條目2和5)。出乎意料的是,當將一氧化氮通過1,3-丙二醇時,1,3-丙二醇本身僅顯示可以忽略的(如果有的話)重量增加(表1中條目6)。因此,在實驗條件下,1,3-丙二醇不與一氧化氮反應。

還制備了兩種含800ppm?NO的樣品(來自載體HNC157-62)和一種含500ppm?NO的樣品(來自載體HNC157-65)(表1中條目7-9)。反應后,載體的IR光譜未顯示任何附加譜帶,可能因為亞硝酸鹽(nitrite)量低和/或與載體的復雜譜帶重疊。

載體HNC157-62和含NO的HNC157-62的質譜研究指示與不含NO的載體相比,含NO載體中m/e104處峰強度增加。m/e104處的峰被認為應歸于膽堿陽離子(C5H14NO)。Phospholipon-90G可包含一些游離膽堿,因此在載體的質譜中在104處存在峰并不出乎意料。然而,在NO通過后,膽堿的量增加卻有點預料不到,盡管據信一氧化氮催化釋放膽堿的Phospholipon-90G的類似脫磷酸作用。

總而言之,當一氧化氮氣體通過載體時,觀測到重量增加(0.56至1.69%)。當一氧化氮通過時,1,3-丙二醇未能得到任何顯著的重量增加。與其含1,3-丙二醇的類似物HNC157-62增加1.69%重量相比,HNC157-69(不含1,3-丙二醇)僅增加0.56%重量。通過NO前后的HNC157-62的質譜指示在通過NO后在m/e104處對應于膽堿的峰增加,這暗示phospholipon-90G可能經歷了NO催化的脫磷酸作用。

表1

盡管本發明的若干實施方案在本文中有所描述和揭示,本領域的普通技術人員應當容易地想象多種其它手段和/或結構用于完成這些功能和/或獲得這些結果和/或一種或多種本文所述的優勢,而且每種這樣的變化和/或變更均認為是在本發明的范圍內。更通常地,本領域的技術人員應當容易地理解本文所述的所有參數、尺寸、材料和構型是為了作為示例,而實際的參數、尺寸、材料和/或構型應當取決于使用了本發明的教導的特定的一個或多個應用。本領域的技術人員在使用不超過常規實驗下,應當辨別或有能力確定本文所述的本發明特定實施方案的很多等價物。因此,應當理解前述實施方案的呈現僅作為舉例,并且在附后的權利要求及其等價物的范圍內,本發明可以與具體描述和權利要求不同的方式實施。本發明涉及本文所述的每一單獨的特征、系統、制品、材料、試劑盒,和/或方法。此外,任何兩種或多種這樣的特征、系統、制品、材料、試劑盒,和/或方法的組合,如果這樣的特征、系統、制品、材料、試劑盒,和/或方法不互相矛盾,均包括在本發明的范圍內。

本文所限定和使用的所有定義,應當理解為比字典定義、引入作為參考的文獻中的定義和/或限定術語的普通含義更有效力。

本說明書和權利要求中使用的不定冠詞“一種”和“一個”,除非明確地相反指示,否則應當理解為“至少一個”。

本說明書和權利要求中使用的“和/或”,應當理解為相關聯的組分“二者擇一或二者都”,即組分在一些情況中聯合存在而在另一些情況中分開存在。多個用“和/或”列出的組分應當以同樣的方式理解,即“一種或多種”相關聯的組分。除了“和/或”從句具體確定的組分,其它組分可任選地存在,無論與那些具體確定的組分相關還是不相關。因此,作為非限制性實例,提及“A和/或B”,當用于連接開放式結尾的文字如“包括”,在一個實施方案中,可僅指A(任選地包括除B外的組分);在另一實施方案,可僅指B(任選地包括除A外的組分);在再一實施方案中,指A和B(任選的包括其它組分)等。

本說明書和權利要求書中所用的“或”,應當理解為和上述定義的“和/或”具有相同的含義。例如,當在列表中分隔項目時,“或”或“和/或”應當譯為包括在內的,即,包括多個或列表組分中的至少一個,但也包括多于一個,和任選的其它未列出的項目。只有術語明確地指向對立面,如“僅一個”或“正好一個”,或在權利要求書中使用的“由…組成”應當指的是包括多個或列表組分中的正好一個。通常,本文所用的術語“或”僅僅當有排他性的先行詞如“要么”“之一”“僅一個”或“正好一個”時才被譯為指向排他性的選擇(即,一個或另一個但不是兩者)。“基本上由…組成”,當用于權利要求書時,應當具有其在專利法領域中所用的普通含義。

本說明書和權利要求書中所用,涉及一個或多個組分的列表的短語“至少一個”,應當理解為選自任意一個或多個組分列表中的組分的至少一個組分,但不必然包括組分列表中具體列出的每一個組分中的至少一個,且不排除組分列表中的組分的任意組合。該定義還允許除短語“至少一個”所指的組分列表中具體鑒定的組分外的組分可任選地存在,無論與那些具體鑒定的組分相關或不相關。因此,作為非限制性實例,“A和B的至少一種”(或,相同的,“A或B的至少一種”,或等價于“A和/或B的至少一種”),在一個實施方案中,可指至少一個(任選地包括多于一個)A而無B存在(并任選地包括除B外的組分);在另一實施方案中,是指至少一個(任選地包括多于一個)B而無A存在(并任選地包括除A外的組分);而在再一實施方案中,是指至少一個(任選地包括多于一個)A和至少一個(任選地包括多于一個)B(并任選地包括其它組分)等。

應當理解,除非明確地相反指示,否則在本文要求保護的包括多于一步或一個行為的任何方法中,該方法的步驟和行為的順序不必限制于所敘及的方法的步驟和行為的順序。在權利要求書中,和上述說明書中,所有過渡短語如“包含”“包括”“帶有”“具有”“含有”“涉及”“持有”“含”等,應當理解為開放式結尾,即意味著包括但不限于。只有過渡短語“由…組成”和“基本由…組成”應分別為封閉式或半封閉式過渡短語,如美國專利局專利審查規程手冊2111.03部分(United?States?Patent?Office?Manual?of?Patent?Examining?Procedures,Section2111.03)所闡明的。

關于本文
本文標題:局部一氧化氮系統及其使用方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6944027.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大