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鴉膽子油乳治療子宮內膜異位囊腫的應用.pdf

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鴉膽子 治療 子宮 內膜 囊腫 應用
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摘要
申請專利號:

CN201210257847.9

申請日:

20120725

公開號:

CN103565853A

公開日:

20140212

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/185,A61P15/00 主分類號: A61K36/185,A61P15/00
申請人: 韓鳳娟,吳效科,孔賽
發明人: 韓鳳娟,吳效科,孔賽
地址: 150040 黑龍江省哈爾濱市香坊區和平路26號黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦產科
優先權: CN201210257847A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210257847.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了囊內穿刺注入鴉膽子油乳治療子宮內膜異位囊腫的方法。本發明的試驗結果表明,鴉膽子治療子宮內膜異位囊腫是可行的,鴉膽子油乳能抑制子宮內膜組織中VEGF、COX-2的表達,上調caspase-3的表達,促進異位內膜細胞的凋亡。超聲介入硬化劑治療子宮內膜異位囊腫,鴉膽子油乳與無水酒精比較,鴉膽子油乳毒副作用小、安全性高,其可促使膠原纖維合成,解決了無水酒精易外滲,使患者疼痛短期加重的缺點,且鴉膽子油乳具有清熱解毒作用,可預防或減輕盆腔粘連。因此在介入治療子宮內膜異位囊腫的研究中,本發明具有較高的應用價值。

權利要求書

1.鴉膽子油乳在制備治療囊腫的藥物中的用途。2.權利要求1的用途,其中所述囊腫為子宮內膜異位囊腫。3.權利要求1或2所述的用途,其中所述藥物使囊腫縮小甚至消失。4.鴉膽子油乳在制備減輕盆腔粘連的藥物中的用途。5.權利要求4的用途,其中所述盆腔粘連為子宮內膜異位囊腫所致。6.鴉膽子油乳在制備促進細胞凋亡的藥物中的用途。7.權利要求6的用途,其中所述促進細胞凋亡是指促進子宮內膜異位患者的異位內膜細胞凋亡。8.權利要求7的用途,其中所述促進異位內膜細胞凋亡是通過抑制子宮內膜異位囊腫模型大鼠異位內膜中Livin的表達、增加Snac的表達而實現的。9.鴉膽子油乳在制備治療卵巢子宮內膜異位囊腫的藥物中的用途。10.權利要求9的用途,其中所述鴉膽子油乳是以Livin和Smac為靶點治療卵巢子宮內膜異位囊腫的。

說明書

技術領域

本發明涉及中藥鴉膽子,及其囊內給藥治療子宮內膜異位囊腫模型大鼠的可能性實驗,本發明還涉及該中藥囊內注射給藥的方法,屬于婦科疾病的中藥治療領域。?

背景技術

子宮內膜組織出現在子宮體以外部位時稱為子宮內膜異位癥(endometriosis,EMT)。內異癥雖為良性病變,但具有類似惡性腫瘤遠處轉移和種植生長能力。異位內膜最常見的種植部位是盆腔臟器和腹膜,其中以侵犯卵巢者最常見,卵巢內的異位內膜可因反復出血而形成單個或多個囊腫,稱為卵巢子宮內膜異位囊腫(ovarian?endometrial?cyst,OEC)。子宮內膜異位囊腫屬于中醫癥瘕的范疇。?

西醫卵巢子宮內膜異位囊腫的治療目前主要包括藥物治療和手術治療兩大類。藥物治療主要用于輕、中度的卵巢子宮內膜異位囊腫患者以及重度卵巢子宮內膜異位囊腫患者的手術前準備及手術后的鞏固治療,其只能緩解卵巢子宮內膜異位囊腫引起的疼痛,在一定程度上縮小病灶,延緩術后的復發,但對不孕患者的生育能力似乎無明顯改善。手術治療是治療卵巢子宮內膜異位囊腫最有效的方法,可切除病灶、分離粘連、阻斷盆腔痛覺傳導通路、重建正常的盆腔解剖結構、恢復盆腔環境、緩解或消除癥狀,促進生育。適用于藥物治療后癥狀無緩解、局部病變加劇或生育功能未能恢復者;卵巢子宮內膜異位囊腫直徑>5cm且迫切希望生育者。但手術創傷大,恢復慢,費用高,保留生育手術復發性高,根治性手術會出現更年期表現等。?

目前超聲介入硬化劑治療子宮內膜異位囊腫正逐漸受到重視,可以在很大程度上避免藥物治療和手術治療中的諸多不利因素。但目前巧囊的囊內治療藥物較單一,治療卵巢囊腫所用的硬化劑國內大多采用無水酒精。酒精治療囊腫的療效肯定,臨床應用較廣泛。但同時超聲介入無水酒精治療子宮內膜異位囊腫存在以下缺點:如過敏反應、臉紅、醉態等;局部刺激性較強,?治療前需先注入1%利多卡因表面麻醉囊壁,否則患者將難以忍受;注入無水酒精后短期內可使囊液急性滲出,患者短期內癥狀會加重;而且對酒精過敏者也不能采用此種介入療法。因此超聲介入硬化劑治療子宮內膜異位囊腫的方法也有待改進。?

發明內容

本發明首先所要解決的技術問題是改進現有超聲介入硬化劑治療子宮內膜異位囊腫的不足,提供囊內穿刺注入鴉膽子油乳治療子宮內膜異位囊腫的實驗研究方法及結果。?

本發明所要解決的上述技術問題是通過以下技術方案來實現的:?

本發明鴉膽子的選擇是基于國內學者近年對其研究的結果。鴉膽子(Brucea?javanica)為苦木科植物鴉膽子的干燥成熟果實,含生物堿、有機酸、鴉膽子油、甙類及酚性物。其功能清熱解毒、止痢截瘧、腐蝕贅疣、軟堅散結。鑒于發明人對子宮內膜異位囊腫發病機理的研究及其治療原則的研究,同時依據發明人多年臨床經驗和藥理學研究成果,篩選出鴉膽子。鴉膽子的活血化瘀之功能也符合從瘀血論治癥瘕之思想。并且大量動物實驗及臨床證實:鴉膽子油乳為細胞周期非特異性抗癌藥,鴉膽子油乳可吸附在腫瘤細胞表面,破壞細胞結構,使細胞變性、壞死、使囊壁粘連,以治療腫瘤。故本研究假設鴉膽子油乳可以代替無水酒精,通過卵巢子宮內膜異位囊腫囊內穿刺注入鴉膽子油乳,會使藥物更接近病灶,不僅達到治療子宮內膜異位囊腫的目的,同時副作用低、患者易于接受,進一步為中醫藥治療卵巢子宮內膜異位囊腫提供理論依據。?

本發明所用到的鴉膽子油乳可直接購得,其規格符合國家中藥材標準。?

本發明的實驗動物:清潔級健康雌性SD大鼠40只,未交配生育,體重180+10g,由黑龍江中醫藥大學實驗動物中心提供。動物以顆粒飼料喂養,飼料及墊料由黑龍江中醫藥大學實驗動物中心提供。?

本發明實驗動物模型的選擇與建立:卵巢子宮內膜異位囊腫至今為止病因病機尚不明確,因此動物模型的建立對本病的研究及治療有著十分重要的作用,早在20世紀20年代,就有學者成功的將自體子宮內膜移植到家兔的腹腔,為子宮內膜異位囊腫的實驗動物學研究奠定了基礎。但家兔并不適合作為子宮內膜異位囊腫的動物模型,因其與人類生理不同,無月經周期,無自?發性排卵。近年來許多動物都被應用于子宮內膜異位囊腫模型的建立,如大鼠、小鼠、獼猴等。?

除人類外只有非人靈長類動物有周期性月經,是最為理想的子宮內膜異位囊腫動物模型,如獼猴、狒狒等。但此類動物價格昂貴、數量有限、觀察周期長、飼養條件高,因此限制了其在科研領域的應用。小鼠體型小巧,繁殖能力強,免疫缺陷小鼠對異體病灶種植研究有著十分重要的意義,但小鼠因體型小,難以耐受多次手術及采血,免疫缺陷小鼠飼養條件高,也限制了其應用。大鼠性成熟早,動情周期頻發,繁殖周期短,生命力強,價格低易于造模,因此可用于子宮內膜異位囊腫對妊娠、排卵、粘連形成及自身免疫等方面的影響,藥物對子宮內膜異位囊腫的作用等,因此子宮內膜異位囊腫的動物實驗研究多用大鼠作為實驗動物模型。?

本發明通過外科自體移植法復制大鼠子宮內膜異位囊腫動物模型,此種方法模擬了異位病灶侵襲生長的特征。理論上大鼠在動情期子宮充血水腫、內膜增厚,此時進行造模將提高動物模型的成功率。但需連續通過陰道涂片觀察大鼠生理周期,并分批手術,導致后續給藥、觀察、取材等不同步,并延長實驗周期。因此在造模前給予雌激素,將使非動情期的造模成功率與動情期差異減小。?

本實驗中分子指標的選擇:抗凋亡蛋白Livin和促凋亡蛋白Smac在細胞凋亡中存在著相互拮抗和相互調節的關系。?

發明的具體實驗實施方式?

下面結合具體實施例來進一步描述本發明,本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的,并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是,在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換,但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。?

發明的具體實驗實施步驟?

1.動物模型制備方法?

采用外科自體移植的方法:術前三日給予腹腔注射苯甲酸雌二醇0.1ml/kg/d。術前禁食12小時,用1%戊巴比妥(40mg/kg)腹腔麻醉,腹部備皮,常規消毒鋪巾以保持手術中的無菌條件,腹中線恥骨聯合上1cm處做縱行切口,切口約2-3cm,鈍鑷找到并分離出大鼠右側子宮,在右側子宮靠近輸卵?管處及兩側子宮交接處分別結扎兩端,剪下中間的一段子宮,迅速置于盛有生理鹽水的培養皿中,沿系膜部位剪開管狀子宮,分離子宮內膜與肌層,切割成6mm×6mm大小的子宮片兩片。然后分別將兩片子宮片粘膜層正對于右側腹壁,用無損傷縫線縫四角分別固定于右腹壁上下兩側,固定位置盡量遠離腹部切口,以減少粘連并防止再次開腹時損傷種植的異位內膜。逐層連續縫合腹部切口,常規關腹。注意觀察大鼠的呼吸、心跳,待其自然蘇醒。術后腹腔注射慶大霉素(0.2ml/天)3天預防感染。術后第2天開始腹腔注射苯甲酸雌二醇0.1mg/(kg·d),每日一次共3次,以促進異位內膜生長。?

2.模型鑒定、分組及給藥方法?

按照隨機數字表法將40只SD大鼠按照隨機數字表法分為空白組、模型組,鴉膽子油乳組和無水酒精組各10只,除空白組外,其余各組大鼠雌二醇腹腔給藥3天后,采用外科自體移植術復制建立大鼠子宮內膜異位囊腫的動物模型,造模5周后每組隨機抽取1只動情期大鼠開腹觀察組織形態及病理學改變,若見移植子宮內膜外觀隆起,體積增大,形成內有透明或淡黃色液體積聚并有血管形成的透明小囊泡,HE染色觀察組學病理學可見子宮內膜上皮細胞、腺體及內膜間質,并可見核下空泡分泌活動及脫落現象,則證實造模成功。?

空白組不給予任何干預;模型對照組造模成功后不給予任何治療;鴉膽子油乳組造模術后5周擇動情期第二次剖腹,穿刺放出巧囊內液體后囊腔內注射同體積鴉膽子油乳;無水酒精組造模術后5周擇動情期第二次剖腹,穿刺放出巧囊內液體后囊腔內注射同體積無水酒精。各組在給藥前均將右腹壁異位病灶及盆腔周圍組織情況拍照保存。?

3.取材方法?

各組給藥3周后擇動情期,經眼靜脈取血,血液經離心后取血清分裝,于-80℃冰箱內保存待用。而后脊椎脫臼法處死,將右腹壁異位病灶及周圍組織外觀拍照保存。然后切取異位病灶,空白對照組切取右側正常子宮組織,將組織放置于10%福爾馬林溶液中充分固定,常規脫水、石蠟包埋、切片,以備組織形態學檢查及免疫組化檢測。?

4.陰道涂片觀察大鼠動情期方法?

將無菌小棉簽用生理鹽水浸潤后輕柔的旋轉插入大鼠陰道內,并在陰道內沿同一方向輕輕轉動幾次后取出,涂于干凈的載玻片上,自然風干后用瑞?氏染料染色,光學顯微鏡下觀察,大鼠性周期各階段陰道涂片特點如下:?

發情前期:陰道分泌物中大部分為膨大橢圓形扁平上皮細胞。此期約持續17-21小時,當日下午出現排卵前促性腺激素高峰,從傍晚到深夜,此期結束。?

發情期:膨大的上皮細胞核消失,成為無核角化細胞或見少量上皮細胞,鏡下好象許多落葉堆疊在一起。在情前期過渡到發情時(即深夜)發生排卵,此時大鼠的發情行為達高峰,此期約持續9-15小時。?

發情后期:陰道分泌物中大部分是白細胞,混有少量角化上皮細胞,此期約持續10-14小時。?

靜止期:陰道分泌物中大部分是白細胞,偶爾可見較小的有核扁平上皮細胞。此期約持續60-70小時。?

實驗觀察指標及方法?

1。囊泡體積及腹腔內粘連情況?

觀察給藥前后囊泡體積變化,用游標卡尺測量異位囊腫長寬高,根據體積公式V(mm3)=長(mm)×寬(mm)×高(mm),比較治療前后各組間差異。并注意囊腫與周圍組織及盆腔內其他組織的粘連情況。?

2.HE染色觀察組織病理學改變?

病理切片:取各組異位內膜組織、空白組子宮組織,用10%福爾馬林溶液充分固定,常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色、光學顯微鏡下觀察。?

3.免疫組化檢測組織中Livin及Smac的表達?

評定標準:Livin和Smac主要表達于腺體細胞的細胞質,顯微鏡下觀察陽性細胞可見細胞質呈棕黃色。在低倍顯微鏡下觀察組織切片5個視野,根據染色強度做出每張切片的分級:無著色為陰性(-);呈淡黃色為弱陽性(+);呈黃色為陽性(++);呈強陽性為棕黃色(+++)。每張組織切片皆由兩位病理醫生分別觀察后計分。?

4.酶聯免疫法檢測CA125及前列腺素F2α含量?

結果判定:在酶標儀450nm波長處讀OD值,以標準物的濃度為橫坐標,OD值為縱坐標,在坐標紙上繪出標準曲線(見圖表1),根據樣品的OD值由標準曲線查出各大鼠的CA-125及PGF2α相應的濃度(見圖1)。?

附圖說明

圖1:CA125及PGF2α的標準曲線。以標準物的濃度為橫坐標,OD值為縱坐標,各大鼠的CA-125及PGF2α相應的濃度變化情況。?

圖2:治療后各組血清CA125和PGF2α的含量情況:模型組PGF2α水平高于空白組,鴉膽子油乳組、無水酒精組與模型組比較有顯著性差異,但均未能降至正常空白組水平,鴉膽子油乳組與無水酒精組組間無顯著性差異。?

圖3:透明或暗紫色異位病灶,上下各一或單一囊腫。異位造模成功后,于動情期剖腹探查結果。可見外觀可見透明或暗紫色囊泡,囊內有清亮或暗紅色的液體積聚,質軟,表面被結締組織覆蓋并伴有血管生成。?

圖4:治療后異位病灶明顯縮小,D組與周圍組織粘連嚴重。治療后異位病灶明顯縮小,所有異位囊腫與周圍組織均有不同程度的粘連,鴉膽子油乳組粘連明顯輕,邊界清楚,僅2只與周圍組織粘連;無水酒精組(D組)粘連十分嚴重,需要鈍性分離才能分清異位病灶邊界。?

圖5:各組組織病理學觀察(HE×400)。各組的組織病理學觀察結果。空白對照組(A組):正常子宮內膜病理:子宮內膜腺上皮呈柱狀,形態規則,細胞排列緊密整齊,分泌細胞核大且居中,內膜腺體較豐富,腺腔大。模型對照組(B組):異位子宮內膜粘膜腺上皮細胞明顯增生,呈柱狀或低柱狀,間質細胞變小且稀疏,腺體較稀少,分泌細胞排列較規則。鴉膽子油乳組(C組):異位內膜組織腺體數量極少甚或消失,腺腔小,內膜粘膜表面被覆為立方上皮或單層扁平上皮,內膜變薄,部分異位內膜完全萎縮或退化。無水酒精組(D組):異位內膜表面呈矮立方上皮,內膜極薄,腺體減少或消失,囊腫消失標本未發現異位內膜組織。?

圖6:Livin在各組中的表達(Livin×400)。Livin蛋白在各組中的表達情況?

圖7:Smac在各組中的表達(Smac×400)。Smac白在各組中的表達情況實驗結果?

實驗結果?

1.模型建立情況?

造模后5周除空白組外,其余各組大鼠根據陰道分泌物涂片觀察動情周期,每組隨機抽取1只動情期大鼠開腹見囊泡形成,并取囊泡組織脫水、包埋、切片、染色后于光鏡下觀察,組織中可見子宮內膜上皮細胞、腺體及間質生長并伴有分泌活動。證實異位造模成功后,鴉膽子油乳組、無水酒精組均于動情期剖腹探查,除無水酒精組一只未見明顯囊泡外,其余各鼠于腹壁?上均可見大小約(5×5×5)mm左右囊腫,上下各一,或單一囊腫形成(見表一),外觀可見透明或暗紫色囊泡,囊內有清亮或暗紅色的液體積聚,質軟,表面被結締組織覆蓋并伴有血管生成(見圖3-圖4)。各組間無顯著性差異(P>0.05)。造模過程中除無水酒精組因麻醉意外死一只外,其余各組大鼠均存活。?

表1各組造模差異性比較?

2.形態學觀察結果?

2.1各組治療前后囊腫體積對比?

如表2所見,治療前各組子宮內膜異位囊腫體積比較,無顯著性差異(P>0.05)。治療后鴉膽子油乳組與無水酒精組異位病灶體積明顯小于治療前(P<0.05),治療前鴉膽子油乳組9只大鼠共有囊泡13個,治療后部分消失僅剩7個,治愈率46%;治療前無水酒精組7只大鼠共有囊泡11個,治療后僅剩4個,治愈率54.54%;但兩者比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各組異位囊腫體積比較,鴉膽子油乳組與無水酒精組明顯小于模型組(P<0.05)。?

表2治療前后大鼠異位囊腫體積比較(mm3)?

(N治療前囊腫個數;n治療后囊腫個數)?

注:與模型組比較,#P<0.05;與治療前比較,#P<0.05。?

2.2異位囊腫與周圍組織的粘連情況?

治療前后所有異位囊腫與周圍組織均有不同程度的粘連,治療后模型組9只大鼠6只腹腔粘連較重;鴉膽子油乳組粘連明顯輕于模型組與無水酒精組,邊界清楚,僅2只與周圍組織粘連;無水酒精組粘連十分嚴重,需要鈍?性分離才能分清異位病灶邊界,2例難以分清異位病灶邊界,2例殘留子宮嚴重水腫,1例伴卵巢血腫增大。(見圖4)?

3.組織病理學觀察結果?

空白對照組:正常子宮內膜病理學觀察:子宮內膜腺上皮呈柱狀,形態規則,細胞排列緊密整齊,分泌細胞核大且居中,內膜腺體較豐富,腺腔大。(見圖5)?

模型對照組:異位子宮內膜粘膜腺上皮細胞明顯增生,呈柱狀或低柱狀,間質細胞變小且稀疏,腺體較稀少,分泌細胞排列較規則。(見圖5)?

鴉膽子油乳組:異位內膜組織腺體數量極少甚或消失,腺腔小,內膜粘膜表面被覆為立方上皮或單層扁平上皮,內膜變薄,部分異位內膜完全萎縮或退化。(見圖5)?

無水酒精組:異位內膜表面呈矮立方上皮,內膜極薄,腺體減少或消失,囊腫消失標本未發現異位內膜組織。(見圖5)?

4.各組模型異位內膜中Livin及Smac的表達?

4.1Livin在各組中的表達?

Livin在空白組正常子宮內膜中1例呈弱陽性表達,其余均呈陰性表達;模型組異位內膜組織中10例呈強陽性,2例呈陽性;鴉膽子油乳組1例呈陽性,6例呈弱陽性,6例呈陰性表達;無水酒精組1例呈陽性,4例呈弱陽性,6例呈陰性。(見圖6)?

4.2Smac在各組中的表達?

Smac在空白組正常子宮內膜中僅2例呈陽性,其余均呈強陽性;模型組異位內膜組織中10例呈陰性,2例呈弱陽性;鴉膽子油乳組強陽性7例,陽性3例,弱陽性3例;無水酒精組強陽性6例,陽性5例。(見圖7)?

4.3各組間Livin和Smac的表達差異?

由表3可見,各組Livin和Smac的表達比較,模型組與空白組有顯著性差異(P<0.05);鴉膽子油乳組、無水酒精組與空白組Livin表達有差異(P<0.05),與空白組Smac表達無顯著性差異(P>0.05),與模型組有顯著性差異(P<0.05);鴉膽子油乳組與無水酒精組間無顯著性差異(P>0.05)。?

由表3可見,各組Livin和Smac的表達比較,模型組與空白組有顯著性差異(P<0.05);鴉膽子油乳組、無水酒精組與空白組Livin表達有差異(P<0.05),與空白組Smac表達無顯著性差異(P>0.05),與模型組有顯著性差異?(P<0.05);鴉膽子油乳組與無水酒精組間無顯著性差異(P>0.05)。?

表3治療后各組Livin及Smac表達比較?

5血清學檢測結果?

5.1各組治療后血清CA125的含量?

由表4中可見,模型組CA-125水平明顯高于空白組(P<0.05),而鴉膽子油乳組CA125水平雖低于模型組(P<0.05),但仍高于空白組(P<0.05),說明鴉膽子油乳雖能降低CA125水平,但仍無法達到正常值,而無水酒精組與鴉膽子油乳組比較,優于鴉膽子油乳組(P<0.05),說明在降低CA125水平方面優于鴉膽子油乳。?

5.2各組治療后血清PGF2α的含量?

由表4可見,模型組PGF2α水平高于空白組(P<0.05),鴉膽子油乳組、無水酒精組與模型組比較有顯著性差異(P<0.05),但均未能降至正常空白組水平(P<0.05),鴉膽子油乳組與無水酒精組組間無顯著性差異(P>0.05),說明鴉膽子油乳與無水酒精在減輕疼痛方面效果相近。(圖表2)?

表4治療后各組血清CA125及PGF2α比較?

注:與空白組比較,*P<0.05;與模型組比較,+P<0.05;與無水酒精組比較,#P<0.05。見圖2。?

實驗結論:?

1.鴉膽子油乳可使子宮內膜異位囊腫模型大鼠囊腫縮小甚至消失。?

2.鴉膽子油乳可減輕子宮內膜異位囊腫模型大鼠盆腔粘連。?

3.鴉膽子油乳可降低子宮內膜異位囊腫模型大鼠血清CA125及PGF2α含量。?

4.鴉膽子油乳通過抑制子宮內膜異位囊腫模型大鼠異位內膜中Livin的表達,增加Smac的表達從而促進異位內膜細胞凋亡,提示鴉膽子油乳具有以Livin和Smac為作用靶點治療OEC的可能性,具有臨床應用價值。?

通過本實驗研究,發現鴉膽子油乳可通過囊內穿刺給藥治療子宮內膜異位囊腫,它可通過抑制Livin表達,增加Smac的表達而促進異位內膜細胞凋亡,達到治療異位囊腫的目的。同時可減緩疼痛,降低血清CA-125水平,雖然治療效果不及應用無水酒精迅速,但其可減輕因藥物滲出引起的盆腔粘連,并且不排除鴉膽子油乳以Livin和Smac為靶點治療OEC的可能性。本實驗雖未對鴉膽子油乳副反應作詳細檢測,但在實驗過程中未見活動下降,毛發干枯,食欲下降等不良表現。此基礎研究也為臨床使用鴉膽子油乳治療卵巢子宮內膜異位囊腫提供了理論基礎和指導。?

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