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一種大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物及其用途.pdf

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一種 大黃 口服 結腸 靶向 組合 及其 用途
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摘要
申請專利號:

CN201210273174.6

申請日:

20120801

公開號:

CN103565941A

公開日:

20140212

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/708,A61K47/36,A61K47/30,A61P1/10 主分類號: A61K36/708,A61K47/36,A61K47/30,A61P1/10
申請人: 承德醫學院中藥研究所
發明人: 劉翠哲,劉喜綱,李忠思,劉沛,苗光新,魏宏偉,常金花
地址: 067000 河北省承德市上二道河子
優先權: CN201210273174A
專利代理機構: 北京君智知識產權代理事務所 代理人: 田燕
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210273174.6

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法律狀態公告日:

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摘要

本發明涉及一種減少大黃蒽醌毒副作用的口服結腸靶向給藥組合物及其用途。該組合物是由冷凍干燥處理大黃蒽醌和輔料組成的,其輔料選自結腸特異性酶降解材料、在pH≥6.8介質中溶解的材料、填充劑與粘合劑。本發明的組合物在結腸定位給藥后既不會減弱大黃的瀉下作用,又可以有效防止大黃毒性的發揮,而且長期服用基本無毒,由此解決了大黃的藥源毒性問題。

權利要求書

1.一種大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述結腸靶向給藥組合物是由5~25重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和40~105重量份輔料組成的;所述的冷凍干燥處理大黃蒽醌是采用下述方法得到的:將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計70~95%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:1~6;在室溫下攪拌混勻后,讓大黃蒽醌自然沉降,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-5~-40℃下預冷凍,然后在真空1.3~80帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌。所述的輔料是一種或多種選自結腸特異性酶降解材料、在pH≥6.8介質中溶解的材料、填充劑與粘合劑的輔料,它們的量分別是0~100重量份、0~100重量份、0~100重量份與0~5重量份。2.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述結腸靶向給藥組合物是由10~20重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和60~85重量份輔料組成的。3.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述結腸特異性酶降解材料選自殼聚糖、果膠、瓜耳豆膠、魔芋膠或偶氮聚合物的材料。4.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述在pH≥6.8介質中溶解的材料選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、EudragitL100-55、L30D、L100或S100。5.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述的填充劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇-6000、乳糖、羧甲基淀粉鈉、淀粉或低取代羥丙基纖維素。6.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述的粘合劑選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、EudragitS100、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、淀粉、乙醇或水。7.根據權利要求6所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述結腸靶向給藥組合物劑型是散劑、顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑。8.根據權利要求7所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述的顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑有一層或多層使用選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖、魔芋膠、羥丙基甲基纖維素、偶氮聚合物及在藥學上可接受的抗粘劑、增塑劑、著色劑或避光劑的包覆材料制成的涂覆層。9.根據權利要求1所述的結腸靶向給藥組合物,其特征在于所述的抗粘劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、十八醇及其混合物;所述的著色劑是食用色素;所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油或鄰苯二甲酸二丁酯;所述的避光劑是二氧化鈦。10.根據權利要求1-9中任一項權利要求所述的結腸靶向給藥組合物的用途,其特征在于將所述結腸靶向給藥組合物應用于含大黃成分的中藥單方或復方制劑中,以同等劑量代替原來的大黃成分。

說明書

【技術領域】

本發明屬于中藥制劑技術領域。更具體地,本發明涉及一種減少大黃蒽醌毒副作用的口服結腸靶向給藥組合物,還涉及所述組合物的用途。

【背景技術】

大黃作為常用中藥,具有瀉熱通腸,涼血解毒,逐瘀通經的功效。大量中藥制劑都含有大黃,其中主要是利用大黃的瀉火通便作用。本技術領域的技術人員知道,大黃起瀉火通便作用的基本成分是蒽醌類物質,然而,王青秀,“大黃及其主要成份的毒性毒理研究”,《軍事醫學科學院博士學位論文》,05:26-48(2007);Ming?Yan,等人,“Nephrotoxicity?study?of?totalrhubarb?anthraquinones?on?Sprague?Dawley?rats?using?DNA?microarrays”,《JournalofEthnopharmacology》,107,308-311(2006)描述了大黃中的蒽醌類成分具有一定的毒性,其中包括大黃可增加大鼠腎小管水樣變性的發生率,可嚴重增加大鼠和小鼠腎小管的色素沉著;增加小鼠腎病的發生率,長期給藥會使大鼠和小鼠出現一定的腎毒性。連續兩年給予雄性大鼠喂食大黃蒽醌類成分,可以增加雄性大鼠腎小管腺瘤、腎臟和膀胱遷移性上皮細胞乳頭瘤的發生率,使雌性大鼠出現肝細胞腺瘤;可以增加小鼠肝癌的發生率,還可能使小鼠產生甲狀腺濾泡細胞瘤。實驗還表明蒽醌對大、小鼠具有致癌性。連續給予蒽醌兩年,可增加大鼠腎、肝、脾、骨髓非腫瘤性損害,可引起小鼠肝、膀胱和脾非腫瘤性損害,及雄性小鼠甲狀腺和腎臟的非腫瘤性損害等。由于大黃蒽醌具有上述這些毒性,大黃的應用在一些國家受到爭議。

另據其它文獻資料記載,目前一些國家的用藥人群因長期服用含有蒽醌類成分植物(如蘆薈、大黃、番瀉葉等)制成的瀉劑而出現“黑便”,經檢查發現這些人群中有人出現癌癥病變,經流行病學調查,可能與長期服用瀉劑有關。因此,一些國家如德國、加拿大、西班牙、美國,為防止這種藥源性疾病,已經對這些藥用植物做出明確的使用規定。這些事實提示我們在應用含大黃的制劑時,應考慮大黃的毒副作用問題。

因此,本發明人在總結現有技術的基礎上,通過大量實驗研究與分析總結,終于完成了本發明。

【發明內容】

[要解決的技術問題]

本發明的目的是提供一種結腸靶向給藥組合物,該組合物既不會減弱大黃的瀉下作用,又可以防止大黃毒性發揮。

本發明的另一個目的是提供上述結腸靶向給藥組合物在藥學中的用途。

[技術方案]

本發明是通過下述技術方案實現的。

本發明涉及一種大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物。所述結腸靶向給藥組合物是由5~25重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和40~105重量份輔料組成的;

所述的冷凍干燥處理大黃蒽醌是采用下述方法得到的:

將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計70~95%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:1~6;在室溫下攪拌混勻后,讓其大黃蒽醌自然沉淀析出,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-5~-40℃下預冷凍,然后在真空1.3~80帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌;

所述的輔料是一種或多種選自結腸特異性酶降解材料、在pH≥6.8介質中溶解的材料、填充劑與粘合劑的輔料,它們的量分別是0~100重量份、0~100重量份、0~100重量份與0~5重量份。

根據本發明的一個優選實施方式,所述結腸靶向給藥組合物是由10~20重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和60~85重量份輔料組成的。

根據本發明的另一個優選實施方式,所述結腸特異性酶降解材料選自殼聚糖、果膠、瓜耳豆膠、魔芋膠或偶氮聚合物的材料。

所述在pH≥6.8介質中溶解的材料選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100-55、L30D、L100或S100。

所述的填充劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇-6000、乳糖、羧甲基淀粉鈉、淀粉或低取代羥丙基纖維素。

所述的粘合劑選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、Eudragit?S100、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、淀粉、乙醇或水。

根據本發明的另一個優選實施方式,所述結腸靶向給藥組合物劑型是散劑、顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑。

根據本發明的另一個優選實施方式,所述的顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑有一層或多層使用選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖、魔芋膠、羥丙基甲基纖維素、偶氮聚合物及在藥學上可接受的抗粘劑、增塑劑、著色劑或避光劑的包覆材料制成的涂覆層。

所述的抗粘劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、十八醇及其混合物;所述的著色劑是食用色素;所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油或鄰苯二甲酸二丁酯;所述的避光劑是二氧化鈦。

本發明還涉及所述的結腸靶向給藥組合物的用途,將所述結腸靶向給藥組合物應用于含大黃成分的中藥單方或復方制劑中,以同等劑量代替原來的大黃成分。

下面將更詳細地描述本發明。

本發明的基本依據是從大黃的作用機理入手解決大黃蒽醌的毒副作用問題,從根源上防治這些藥源性疾病。本領域的技術人員知道,大黃蒽醌類成分以游離蒽醌和結合蒽醌兩種形式存在,在游離蒽醌上連接有β-糖苷鍵結合糖的蒽醌稱之結合蒽醌。一些研究表明蒽醌類成分的瀉下機理是兩種:一是結合蒽醌經腸道轉運到達大腸,被結腸內的β-葡萄糖苷酶水解成游離蒽醌,刺激大腸或粘膜下神經使其蠕動增加,同時抑制水分的再吸收,起到瀉下作用;二是結合蒽醌經胃腸道吸收后,經肝臟轉化為游離蒽醌,經血液轉運至大腸刺激神經叢增加蠕動作用致瀉,蒽醌經吸收后會有部分經肝臟代謝破壞。起瀉下作用的最終物質是到達大腸后起作用的游離蒽醌,但游離蒽醌口服后易被上消化道吸收或破壞,不能直接到達大腸發揮藥效,或藥效很弱;結合蒽醌有β-糖苷鍵結合糖,口服之后不被上消化道的酶水解,當其進入大腸后被腸內β-糖苷鍵酶水解,釋放出游離蒽醌而發揮作用。

由此可見,大黃產生瀉下作用的兩個機理,一是結合蒽醌在胃腸道吸收后經過肝臟代謝,通過血液轉運至大腸部位,刺激大腸神經叢產生瀉下效果,這是造成蒽醌在胃腸道內吸收入血液后經過腎臟排泄而導致毒性的根本原因。而另一個主要瀉下機理則是蒽醌不被吸收,直接經胃腸道到達大腸可直接刺激腸壁發揮瀉下作用,這一作用機理則基本無毒性表現,這為我們研究減少大黃的毒性提供了理論依據。

本發明的著眼點在于由于大黃蒽醌的毒性是吸收后經體內腎臟排泄而引起,因此如果不被吸收就可能不會產生毒性。這樣,將大黃蒽醌采用現代制劑手段——口服結腸定位釋藥系統(OCCDS)制備一種微粒形式,使其在結腸釋放,而不產生吸收的過程,由此則可以避免腎毒性的產生,以及避免了經過吸收后進入血液循環對其它臟器產生的毒性。

本發明人研究發現,大黃提取后的游離蒽醌口服幾乎無瀉下作用,但用OCDDS手段使其在結腸定位釋放,則產生了相應的通便作用。這就提示我們將大黃提取后得到的游離蒽醌,采用OCDDS手段制備新劑型,既不會減弱大黃的瀉下作用,又可以防止大黃中蒽醌類成分的毒性。由此找到了解決大黃藥源毒性問題的途徑。并通過科學實驗,證明了這種新劑型的有益效果。

本發明的設計構想是選擇適當的輔料,將大黃游離蒽醌制備成口服結腸定位給藥系統,即OCDDS,再將OCDDS作為原料代替藥材投料,應用于含大黃中藥單方或復方中,與隨方中的其它藥物一起制備成合適的劑型。具體來說,將大黃蒽醌加輔料采用固體分散技術制備固體分散體,或者加結腸特異酶降解材料和/或在pH≥6.8介質中溶解的材料采用制粒方法得到顆粒,也可以采用將大黃蒽醌和結腸特異酶降解材料和/或在pH≥6.8介質中溶解的材料一起制備微丸、凝膠小球、微片、微海綿或微球,進而可將得到的固體分散體、顆粒、微丸、凝膠小球、微片、微海綿或微球等包衣或不包衣劑型。所述劑型的制備方法是本技術領域的技術人員熟知的技術。

本發明涉及一種大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物。

所述的結腸靶向給藥組合物是由5~25重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和40~105重量份輔料組成的;

所述的冷凍干燥處理大黃蒽醌是采用下述方法得到的:

將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計70~95%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:1~6;在室溫下攪拌混勻后,讓大黃蒽醌自然沉降,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-5~-40℃下預冷凍,然后在真空1.3~80帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌;

所述的輔料是一種或多種選自結腸特異性酶降解材料、在pH≥6.8介質中溶解的材料、填充劑與粘合劑的輔料,它們的量分別是0~100重量份、0~100重量份、0~100重量份與0~5重量份。

所述的大黃蒽醌靶向給藥組合物既不會減弱大黃的瀉下作用,又可以有效防止大黃毒性的發揮,長期服用基本無毒。

在本發明中,所述的大黃蒽醌是中藥材大黃的有效成分,它主要包括大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚和大黃素甲醚及其苷等有效成分。

本發明使用的大黃蒽醌是一種在目前藥品市場上廣泛銷售的產品,也可以是采用本發明人的CN1169772C專利技術制備得到大黃蒽醌。

通常,所述結腸靶向給藥組合物微粒尺寸是5~2000μm,優選地10~1000μm,更優選地20~500μm。實際上,本發明所述結腸靶向給藥組合物微粒尺寸是根據該結腸靶向給藥組合物的用途進行確定的。

在本發明的意義上,所述的結腸靶向給藥應該理解是其藥物經口服后能夠在上消化道不釋放,通過藥物傳遞技術將藥物運送到人體回盲部后才開始崩解或降解其包裹材料,釋放出藥物,從而使藥物在結腸局部發揮治療作用。實現結腸定位釋藥的主要依據是人結腸含有特異性酶,或結腸部位的pH與人體其他部位pH的不同,或藥物經小腸到達結腸的轉運時間等,因此可以利用特異性酶或不同的pH,使材料在結腸降解或溶解,從而釋放出藥物。

優選地,所述結腸靶向給藥組合物是由10~20重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和60~85重量份輔料組成的。

更優選地,所述結腸靶向給藥組合物是由12~16重量份冷凍干燥處理大黃蒽醌和68~75重量份輔料組成的。

在本發明結腸靶向給藥組合物輔料中,所述的結腸特異性酶降解材料是一種選自殼聚糖、果膠、瓜耳豆膠、魔芋膠或偶氮聚合物的材料。

在本發明中,所述的殼聚糖、果膠、瓜耳豆膠、魔芋膠或偶氮聚合物是目前市場上銷售的產品,例如山東濟南海得貝公司生產的殼聚糖。偶氮聚合物作為結腸靶向給藥載體的具體情況見文獻,陳清元等人,“偶氮聚合物作為結腸靶向給藥載體的研究進展”,《功能高分子學報》,14(2),252-256(2001)。

優選地,所述的結腸特異性酶降解材料是一種選自殼聚糖、果膠或魔芋膠的材料。

更優選地,所述的結腸特異性酶降解材料是殼聚糖或魔芋膠。

在本發明結腸靶向給藥組合物輔料中,所述在pH≥6.8介質中溶解的材料選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100-55、L30D、L100或S100。

在pH≥6.8介質中溶解的材料包括但不限于聚丙烯酸樹脂類。該聚丙烯酸樹脂類例如是德國Rhom公司生產的EudragitL30D、L100或S100。

所述的聚丙烯酸樹脂類II是由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯按照重量比50:50進行共聚得到的,它可用作片劑、丸劑藥物的腸溶性包衣材料,也可用于緩釋制劑中的骨架材料,使用這種材料制成的包衣膜能被pH6-6.5的回腸和空腸液溶解釋放。在本發明中,例如可以使用上海滬峰化工有限公司以Q1570型號銷售的聚丙烯酸樹脂類II。

所述的聚丙烯酸樹脂類Ⅲ是由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯按照重量比35∶65進行共聚得到的,它可用作片劑、丸劑藥物的腸溶性包衣材料,也可用于緩釋制劑中的骨架材料,使用這種材料制成的包衣膜能被pH6.5-7.5的結腸液溶解釋放。在本發明中,例如可以使用上海滬峰化工有限公司以Q1571型號銷售的聚丙烯酸樹脂類Ⅲ。

還可以使用德國Rhom公司生產的Eudragit?S100或Eudragit?L100。

優選地,所述在pH≥6.8介質中溶解的材料選自Eudragit?L30D、L100或S100。

更優選地,所述在pH≥6.8介質中溶解的材料選自Eudragit?L100或S100。

所述的填充劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇-6000、乳糖、羧甲基淀粉鈉、淀粉或低取代羥丙基纖維素。

在本發明結腸靶向給藥組合物的輔料中,所述的填充劑包括但不限于羥丙基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素(MCC)、聚乙二醇類(如PEG-4000、PEG-6000)、乳糖、羧甲基淀粉鈉、淀粉或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。本發明使用的填充劑是目前市場上銷售的產品,例如湖州展望化學藥業有限公司生產的微晶纖維素(MCC)、羧甲基淀粉鈉、淀粉或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。

優選地,所述的填充劑選自微晶纖維素、PEG-6000、乳糖、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素。

更優選地,所述的填充劑選自微晶纖維素、PEG-6000、乳糖或低取代羥丙基纖維素。

在本發明結腸靶向給藥組合物的輔料中,所述的粘合劑選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、Eudragit?S100、殼聚糖、羥丙基甲基纖維素、淀粉、乙醇或水。

所述的粘合劑包括但不限于聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、Eudragit?S100、HPMC、殼聚糖、淀粉、乙醇或水等。

優選地,所述的粘合材料選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、Eudragit?S100、HPMC、殼聚糖、乙醇或水。

更優選地,所述的粘合材料選自聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、Eudragit?L100、S100、HPMC、殼聚糖或水。

根據本發明,所述結腸靶向給藥組合物劑型是散劑、顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑。

所述結腸靶向給藥組合物為散劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述的輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再采用研磨法制備成固體分散體。

所述結腸靶向給藥組合物為顆粒劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述的輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再用本技術領域中通常使用的流化床造粒機或普通制粒機進行制粒。

所述結腸靶向給藥組合物為凝膠小球劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述的輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再采用本技術領域中通常使用的滴制膠凝方法制備成凝膠小球。所述輔料是一種具有凝膠性質的材料。具有凝膠性質的材料是指該材料在溶液中遇到金屬離子等物質會形成凝膠,變成半固體,干燥后成為固體,例如像魔芋膠。

所述結腸靶向給藥組合物為微球劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再采用本技術領域中通常使用的乳化-交聯法或界面縮聚法制備成微球,所述輔料例如是殼聚糖或白蛋白。

所述結腸靶向給藥組合物為微丸劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再采用本技術領域中通常使用的擠出-滾圓法制備成微丸劑型。

所述結腸靶向給藥組合物為微片劑型時,其制備方法是將大黃蒽醌與所述輔料按照上述質量比進行混合,混合均勻后再采用本技術領域中通常使用的壓片法制備成微片劑型。

采用上述這些方法制得所述劑型后,可以進行包衣膜處理,即所述的顆粒劑、微丸劑、凝膠小球、微片劑、微海綿劑或微球劑有一層或多層使用選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖、魔芋膠、羥丙基甲基纖維素、偶氮聚合物及在藥學上可接受的抗粘劑、增塑劑、著色劑或避光劑的包覆材料制成的涂覆層。

包衣膜處理的方法都是本技術領域的技術人員熟知的方法,例如鍋包衣法、滴制法、流化床包衣法等。

包衣膜處理時所使用的包衣膜材料選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖、魔芋膠、HPMC及在藥學上可接受的抗粘劑、增塑劑、著色劑和/或避光劑。

Eudragit?L100、S100、殼聚糖、魔芋膠、HPMC、偶氮聚合物包衣膜材料等都是目前市場上銷售的產品

優選地,該包衣膜材料選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖、HPMC及在藥學上可接受的抗粘劑、增塑劑和/或避光劑。

更優選地,該包衣膜材料選自Eudragit?L100、S100、殼聚糖及在藥學上可接受的抗粘劑和/或增塑劑。

其中,所述的抗粘劑選自在藥物制備中通常使用的硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化鈦、單硬脂酸甘油酯、十八醇或它們的混合物。

所述的增塑劑選自在藥物制備中通常使用的甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油或鄰苯二甲酸二丁酯。

所述的著色劑選自在藥物制備中通常使用的食用色素。

所述的避光劑選自在藥物制備中通常使用的二氧化鈦。

在本發明中,所述抗粘劑、增塑劑、著色劑或避光劑的量都是以該包衣膜材料溶液總重量計0.0-2.0重量%,優選地0.2-1.8重量%,更優選地0.4-1.0重量%。

在本發明中,使用所述包衣膜材料制成膜的量是以包衣結腸靶向給藥組合物總重量計2.0-20.0重量%,優選地5.0-18.0重量%,更優選地10.0-16.0重量%。

本發明還涉及所述結腸靶向給藥組合物的用途。將所述結腸靶向給藥組合物應用于含大黃成分的中藥單方或復方制劑中,以同等劑量代替原來的大黃成分,即將制備得到的組合物按照大黃在原來中藥單方或復方制劑中的劑量,相應地換算成有效成分的含量后,投入相當于原藥材的有效成分量,進行制劑。

因此,本發明的結腸靶向給藥組合物用藥方式與用藥劑量可以根據大黃在原來中藥單方或復方制劑中的劑量和用藥方式進行。

[有益效果]

本發明的有益效果是:與現有技術相比,本發明提供的大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物,由于采用OCDDS技術手段制得,因而藥物口服后在結腸定位給藥。試驗結果表明,這種制劑在結腸定位給藥后既不會減弱大黃的瀉下作用,又可以有效防止大黃毒性的發揮,而且長期服用基本無毒,由此解決了大黃的藥源毒性問題。

【附圖說明】

圖1是給藥40天時大黃藥材各劑量組及空白對照組大鼠腎臟切片。

圖2是給藥40天時大黃OCDDS各劑量組及空白對照組大鼠腎臟切片。

【具體實施方式】

通過下述實施例將能夠更好地理解本發明。

實施例1:散劑型結腸靶向給藥組合物的制備

將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計70%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:1;在室溫下攪拌混勻后,讓大黃蒽醌自然沉降,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-25℃下預冷凍,然后在真空1.3帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌。

準確稱取90g聚乙二醇-6000進行加熱熔融。再稱取5g冷凍干燥處理大黃蒽醌,研細并加入到熔融聚乙二醇-6000中,攪拌均勻,迅速冷卻,研磨成細粉,該粉末采用流化床包衣法包覆10克Eudragit?S100衣膜,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計0.5重量%滑石粉抗粘劑、0.6重量%甘油增塑劑,得到本發明的散劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例2:散劑型結腸靶向給藥組合物的制備

將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計80%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:6;在室溫下攪拌混勻后,讓大黃蒽醌自然沉降,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-40℃下預冷凍,然后在真空80帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌。

準確稱取25g冷凍干燥處理大黃蒽醌和100g?Eudragit?S100,將二者溶解于乙醇和二甲基亞砜混合物(體積比1∶1)中,加入100ml水,迅速攪拌,析出沉淀,過濾,在溫度40℃的條件下進行干燥,研磨成細粉,得到本發明的固體散劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例3:微片劑型結腸靶向給藥組合物的制備

將目前市場上銷售的大黃蒽醌加到以重量計95%乙醇水溶液中,所述大黃蒽醌與所述乙醇水溶液的體積比是1:3;在室溫下攪拌混勻后,讓大黃蒽醌自然沉降,然后過濾分離,其沉淀物用水洗滌除去乙醇,接著在溫度-5℃下預冷凍,然后在真空40帕下使其沉淀物脫水,于是得到一種冷凍干燥處理大黃蒽醌。

準確稱取5g冷凍干燥處理大黃蒽醌、50g微晶纖維素和50g淀粉,混合均勻。將5g?Eudragit?S100分散于70%乙醇中作粘合劑,制粒,將顆粒置于壓片機中,壓制出直徑2mm的微片劑,所述的微片劑用16克Eudragit?S100進行包衣,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.5重量%聚乙二醇增塑劑,得到本發明的微片劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例4:顆粒劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取20g實施例1制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌、100g殼聚糖和5g?HPMC(羥丙基甲基纖維素)。將HPMC分散于水中,將冷凍干燥處理大黃蒽醌和殼聚糖加入到流化床制粒機中,同時加入5克HPMC為粘合劑,制粒,得到的顆粒用11.0g?Eudragit?S100進行包衣,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.8重量%蓖麻油增塑劑,得到本發明的顆粒劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例5:顆粒劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取10g實施例1制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌、50g魔芋膠、5g乙基纖維素和5g?Eudragit?S100。將5g?Eudragit?S100分散于以重量計70%乙醇水溶液中,然后將冷凍干燥處理大黃蒽醌、魔芋膠和聚丙烯酸樹脂Ⅱ加入其中混合均勻,再加到流化床制粒機中,同時加入5克EudragitS100用作粘合劑,制粒,得到本發明的顆粒劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例6:微丸劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取15g實施例3制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌、60g微晶纖維素和5g?PEG-6000,加入含有以重量計2%HPMC水溶液(其HPMC為3g)作粘合劑加入擠出-滾圓機中,制備直徑0.5mm的微丸,在溫度40℃下進行干燥,得到的微丸用以重量計1.5%殼聚糖水溶液進行內層包衣,其殼聚糖量為4克,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0%鹽酸、0.3%甘油與0.5%吐溫-80,在溫度40℃下干燥后,再用以重量計5%EudragitS?100水溶液進行外包衣,其Eudragit?S100的量為8克,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計3.0%滑石粉抗粘劑、1.0%鄰苯二甲酸二乙酯增塑劑,這樣得到本發明的微丸劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例7:微丸劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取25g實施例2制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌、50g殼聚糖和30g?Eudragit?L100-55。將淀粉制成以重量計20%淀粉漿,其淀粉的量為5g。將冷凍干燥處理大黃蒽醌和殼聚糖混合均勻,以淀粉漿為粘合劑,加入擠出-滾圓機中,制備直徑0.5mm的微丸,得到的微丸用Eudragit?L100和Eudragit?S100按照重量比1:1混合包衣,Eudragit?L100和Eudragit?S100的量為22克,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.8重量%蓖麻油增塑劑、0.1重量%二氧化鈦避光劑,這樣得到本發明的微丸劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例8:微丸劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取10g實施例1制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌、80g魔芋膠和10g?HPMC。將HPMC制成以重量計3%水溶液,以HPMC為粘合劑,將冷凍干燥處理大黃蒽醌和魔芋膠加入其中混合均勻,加入擠出-滾圓機中,制備直徑0.5mm的微丸,得到的微丸用8.4克Eudragit?S100進行包衣,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.8重量%蓖麻油增塑劑,得到本發明的微丸劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例9:微球劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取10g實施例1制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌和100g殼聚糖,采用乳化-交聯方法制備微球。將殼聚糖溶解于0.5%的醋酸溶液中,得到濃度以重量計2%的殼聚糖溶液,將冷凍干燥處理大黃蒽醌加入該溶液中混合均勻,再加入以重量計1%吐溫-80作為水相,油相是由液體石蠟與二氯甲烷按照重量比1:2混合的溶液,其中還加入以油相重量計2%司盤-80,在攪拌下,將所述的水相滴入所述的油相中,進行乳化30分鐘,然后加入以油相重量計0.5%交聯劑戊二醛,進行交聯90分鐘,過濾,洗滌,得到一種微球,得到的微球用Eudragit?S100進行包衣,其Eudragit?S100的量是12.5克,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.8重量%蓖麻油增塑劑,得到本發明的微球劑型結腸靶向給藥組合物。

實施例10:凝膠小球劑型結腸靶向給藥組合物的制備

準確稱取10g實施例1制備的冷凍干燥處理大黃蒽醌和40g魔芋膠,采用醚化方法以NaOH和一氯乙酸為醚化劑,以乙醇溶液為反應介質條件下對魔芋膠進行羧甲基化處理,得到41克羧甲基魔芋膠,將羧甲基魔芋膠溶解于水中,得到濃度以重量計1%的溶液,然后往其中加入冷凍干燥處理冷大黃蒽醌,混合均勻得到溶液A,再采用滴制法將其溶液A制成冷凍干燥處理大黃蒽醌結腸釋放凝膠小球。另外,制備含有以重量計0.2%殼聚糖與0.5%Fe3+的溶液B,在攪拌下將溶液A滴入溶液B中,繼續攪拌2h,過濾,于溫度50℃烘箱中干燥7小時。得到羧甲基魔芋膠凝膠小球用5克Eudragit?S100進行包衣,其中該衣膜還含有以所述衣膜總重量計1.0重量%滑石粉抗粘劑、0.8重量%蓖麻油增塑劑,得到本發明凝膠小球劑型的結腸靶向給藥組合物。

試驗實施例1

下面描述大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物對大鼠長期毒性試驗的方法:

SD大鼠70只,隨機分為7組,分為空白對照組、大黃藥材組(高、中、低劑量組)、大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物組(簡稱大黃OCDDS組,高、中、低劑量組),ig給藥,每天給藥1次,連續給藥40d,根據體重變化調整給藥量,在給藥第20d,40d及停藥20d分別處死1/3大鼠(雌雄各半)。進行尿生化學、尿常規、血液生化學指標檢查,系統尸檢和病理學檢查,并對數據進行統計分析,試驗結果列于表1-6。在實驗期間觀察大鼠的一般狀態。

A、血液生化學指標

表1:大黃藥材組

注:﹡與同期各組、20d及恢復期比較P<0.01;▲與同期對照組、低劑量組及20d比較P<0.01;#與恢復期比較P<0.05;◆與同期對照組比較P<0.05;

與同期對照組及恢復期比較P<0.05

表2:大黃OCDDS組

由表1與表2的結果可以看出,大黃藥材高劑量組血清UREA、Crea含量均顯著高于對照組,ALT、ALP等指標與對照組比較也異常,大黃OCDDS組各劑量組與對照組比較無差異。

B:尿生化學指標

表3:大黃藥材組

注:﹡與對照組比較P<001

表4:大黃OCDDS組

由表3與表4的結果可以看出大黃藥材高、中劑量組尿β2-MG顯著升高,大黃OCDDS組各劑量組與對照組比較無差異。

C:尿常規指標

表5:大黃藥材組

注:﹡與對照組比較P<0.01

表6:大黃OCDDS組

注:﹡與對照組比較P<0.01

URO代表尿膽原、BIL代表膽紅素、KET代表酮體、BLD代表潛血、PRO代表蛋白質、LEU代表白細胞、GLU代表葡萄糖、NIT代表亞硝酸鹽。

由表5與表6的結果可以看出大黃藥材組URO、BIL、PRO、KET、LEU、GLU、NIT等指標與對照組比較顯著升高。停藥20d后,高、中劑量組各項指標均有所恢復,而低劑量組URO、BIL、LEU、NIT仍顯著高于對照組。大黃OCDDS組URO、BIL、PRO、KET、LEU、GLU、NIT等指標與對照組比較顯著升高。與藥材組比較無差異,可見對尿常規的影響,二者相當。

一般狀態觀察(1)大黃藥材組:高劑量組大鼠精神不佳,體重增長緩慢,與對照組狀態有明顯差異,給藥期間高劑量組1只雌性大鼠瀕臨死亡,毛色差。(2)大黃OCDDS組:灌胃后觀察各給藥組與對照組狀態無明顯差異,各給藥組大鼠精神狀態良好,皮毛光滑整潔,無顏色變化。

D:腎臟切片

腎臟切片觀察結果見附圖1與附圖2。由附圖1可以看出,大黃藥材高劑量組大鼠腎近曲小管上皮細胞不同程度腫脹變性,有的甚至壞死脫落到管腔內;中劑量組大鼠腎近曲小管腫脹變性致使管腔狹窄;低劑量組及對照組無明顯異常。

由附圖2可以看出,本發明的大黃OCDDS各劑量組與空白對照組腎近曲小管上皮細胞無明顯異常。

上述附圖和表1-6清楚地表明:

(1)大黃藥材組:給藥40d時,高劑量組血清UREA、Crea含量均顯著高于對照組,尿β2-MG、BIL、PRO、KET、LEU、GLU、NIT等也顯著升高。低劑量組ALT、URO與對照組有明顯差異,高劑量組大鼠腎臟切片可見腎近曲小管上皮細胞不同程度腫脹變性,有的甚至壞死脫落到管腔內見圖1。

(2)大黃OCDDS組給藥20d,40d及停藥20d后,病理切片顯示肝臟與腎臟正常,見圖2,臟器系數與對照組無顯著差異。血液生化指標檢查各項指標與對照組無顯著差異,各組β2-MG無顯著性差異。可見大黃OCDDS對SD大鼠的毒性作用不明顯,因此其可降低大黃蒽醌的毒性。

同時參照文獻(王青秀,“大黃及其主要成份的毒性毒理研究”,《軍事醫學科學院博士學位論文》,05:26-48(2007))大黃藥材提取物(未經制備結腸定位顆粒,相當于藥材)病理檢查顯示大黃提取物大劑量長期使用會引起在大鼠腎小管上皮細胞內色素沉積和腎小管上皮細胞水樣變性。

由以上試驗結果可以認為,本發明的大黃蒽醌口服結腸靶向給藥組合物長期應用是基本無毒的。同時在進行瀉下藥效試驗時,相同劑量的大黃藥材與大黃OCDDS的瀉下效果相當。

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