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一種塞來昔布長效納米注射劑及其制備方法.pdf

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一種 塞來昔布 長效 納米 注射 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310183087.6

申請日:

20130517

公開號:

CN103263385A

公開日:

20130828

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/10,A61K9/14,A61K31/635,A61K47/38,A61K47/34,A61K47/32,A61K47/28,A61P19/02,A61P29/00 主分類號: A61K9/10,A61K9/14,A61K31/635,A61K47/38,A61K47/34,A61K47/32,A61K47/28,A61P19/02,A61P29/00
申請人: 江蘇正大清江制藥有限公司
發明人: 朱武欣
地址: 223005 江蘇省淮安市韓泰北路9號
優先權: CN201310183087A
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法律狀態
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CN201310183087.6

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法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種主成分為塞來昔布的治療類風濕性關節炎的長效納米注射劑及其制備方法。該制劑通過肌肉或者皮下注射的方法使塞來昔布于人體內緩慢釋放,達到長效的效果,該效果能夠維持3天或更長的時間。本發明涉及的制備方法結合氣流粉碎及高壓均質兩種手段制備塞來昔布的納米長效注射劑,在提高塞來昔布的釋放度及生物利用度的同時延長其藥效。該塞來昔布長效納米注射劑可以以混懸液的形式保存于預充式注射器中或者以干狀粉末的形式保存于密封容器中。前者可以直接用于注射,后者可與配套的注射用溶液混合調配成混懸液后注射。

權利要求書

1.一種塞來昔布長效納米注射劑,其特點為:(a)由至少一種藥物顆粒構成,其中有效物質為塞來昔布;(b)至少含有一種表面活性劑;(c)該注射劑的藥效為3天或更長。2.根據權利要求1所述的塞來昔布長效納米注射劑,其特征在于:(a)其有效藥物濃度以重量計算為0.01%至99.5%;(b)至少存在一種表面穩定劑,其濃度以重量計算為0.01%至99.5%;(c)有效藥物顆粒平均粒徑為200至3000納米。3.根據權利要求1所述的塞來昔布長效納米注射劑,其制備方法的特征在于:(a)利用氣流粉碎的方法粉碎塞來昔布顆粒,初步減小顆粒粒徑;(b)利用高壓均質使氣流粉碎后的塞來昔布顆粒進一步減小。4.根據權利要求3所述的塞來昔布長效納米注射劑的制備方法,其特征在于高壓均質過程中的均質壓力為50至2000?bar,更優為300至1800?bar,最優為400至1500?bar。5.根據權利要求3所述的塞來昔布長效納米注射劑的制備方法,其特征在于高壓均質過程中的均質循環為1至2000個循環,更優為5至1000個循環,最優為50至600個循環。6.一種通過注射塞來昔布混懸液的治療骨關節炎及類風濕性關節炎的方法,其混懸液特征為:(a)由至少一種藥物顆粒構成,其中有效藥物為塞來昔布,其顆粒的有效平均粒徑為200至3000納米;(b)該混懸液至少含有一種表面穩定劑;(c)該混懸液的藥效為3天或更長。7.根據權利要求1所述的塞來昔布長效納米注射劑,可以有兩種封裝形式:(a)該注射劑以混懸液的形式存放在密封的瓶子或者密封的注射器中,該混懸液可直接用于注射;(b)該注射劑的顆粒以干燥粉末的狀態存放于容器中,而調配混懸液的溶液則存放于另外的容器中,兩者于注射前混合成注射用混懸液。8.根據權利要求7所述的塞來昔布長效納米注射劑,如果有效成分以干燥粉末的形式存放,那么其特征在于:(a)干燥粉末除了有效藥物外至少還包含一種以上的表面穩定劑;(2)粉末通過高壓均質后的含有有效藥物成分的混懸液干燥取得,干燥方法包括真空冷凍干燥和噴霧干燥,或者其他類似的干燥方法。9.根據權利要求7所述的塞來昔布長效納米注射劑,其組分特征在于含有包括一種以上的提高重懸浮度的物質,比如HPMC和PEG,其中優選PEG;其中PEG的分子量為400至12000,更優為1000至8000,最優為3000至5000;PEG濃度以重量計算為10至150?mg/ml,優選為50至100?mg/ml;對于以干燥粉末存放的注射劑,該PEG濃度為顆粒粉末和注射用溶液混合后的濃度。10.根據權利要求7所述的塞來昔布長效納米注射劑,其組分特征在于其可包含pH調節劑,如氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等,優選的pH值為5-10,更優為6-8。

說明書

本發明涉及一種主成分為塞來昔布的治療類風濕性關節炎的長效納米注射劑及其制備方法。?

背景技術

塞來昔布是一種治療急性期或慢性期骨關節炎及類風濕性關節炎的藥物,其英文名為Celecoxib,是一種特異性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑,結構如下:?

環氧化酶-2的生成會引起炎性前列腺素類物質(如前列腺素E2等)的產生和聚積,從而導致炎癥。塞來昔布作為一種環氧化酶-2抑制劑,可以有效地抑制環氧化酶-2的生成,達到抗炎止痛的作用。

塞來昔布屬于生物藥學分類系統(BCS)2類藥物,其特點是在水中溶解度及生物利用度均很低。生物利用度指藥物在進入人體后能夠被人體利用從而產生藥效的程度。生物利用度由多種因素決定,其中包括藥品的劑型及有效物質的理化特性等。化學藥物的生物利用度很大程度上取決于有效物質的溶解度,因此,塞來昔布的低溶解度是造成其低生物利用度的主要原因。?

目前,塞來昔布只有口服制劑上市(例如商品名為西樂葆的塞來昔布膠囊),而塞來昔布口服制劑的缺點很突出。首先,塞來昔布的低溶解度導致其口服制劑的生物利用度很低,所以口服吸收很慢。其次,塞來昔布口服制劑由于利用胃腸代謝吸收,所以不能使藥物長期存于體內,必須每天至少服藥一次。而每天服藥導致塞來昔布血藥濃度在服藥期間產生波動,無法保持平緩的血藥濃度。?

因此,一種能夠克服了塞來昔布口服制劑的缺點,在增加塞來昔布的生物利用度的同時延長塞來昔布藥效的制劑將會給患者更好的治療選擇。?

發明內容

發明概述

本發明把塞來昔布制備成可以通過肌肉或者皮下注射的納米混懸劑。該制劑克服了口服制劑無法使藥物長期存留在體內的缺點,使塞來昔布在通過注射后保存于體內緩慢釋放從而達到長效的目的。藥效時間為3天或者更長,具體藥效時間的長短通過調節塞來昔布顆粒大小和劑量來進行控制。本發明同時提供一種結合氣流粉碎和高壓均質技術制備上述塞來昔布長效納米注射劑的方法。

本發明除了克服口服制劑無法實現長效釋放藥物的缺點外,還通過將塞來昔布制備成納米顆粒混懸劑提高了其注射后在體內的藥物釋放度和生物利用度。這是由于藥物的溶解度跟藥物顆粒的大小成反比,所以藥物的顆粒越小,溶解度也就越高,其藥物釋放度及生物利用度也就越高。世界專利WO0032189及WO141760均提及塞來昔布原料藥粒徑對其血藥濃度的影響。其表現為在塞來昔布顆粒粒徑減小至微米級甚至納米級后,其服用后最高血藥濃度顯著增加,達到最高血藥濃度的時間則顯著縮短。?

然而,常規的藥物粉碎方法很難將塞來昔布的顆粒減小至5微米以下,更無法有效控制粒徑的大小。而一些方法如溶劑揮發法則需要使用有機溶劑溶解原料藥,可能會導致有機溶劑的殘留,且不能精確地控制原料藥的粒徑。而且,塞來昔布原料藥成針狀,具有很高的吸附性和較差的流動性,不適合直接通過高壓均質等技術制備成納米制劑。?

為了解決上述問題,本發明利用氣流粉碎對塞來昔布進行預加工,使塞來昔布的原料藥從針狀變為顆粒狀微粉,降低塞來昔布的吸附性,改善其流動性。隨后,通過加入表面穩定劑把氣流粉碎后的塞來昔布調配成可用于高壓均質的混懸液,然后再利用高壓均質把塞來昔布制備成納米混懸液。?

氣流粉碎和高壓均質兩種方法均不需要加入研磨介質或使用有機溶劑,避免介質及有機溶劑的殘留。塞來昔布納米混懸液的粒徑可通過高壓均質的強度來控制。?

高壓均質后的納米混懸液經干燥處理后可與其他輔料及水混合制備成儲存于預充式注射器的高濃度混懸液。高壓均質后的納米混懸液亦可經干燥處理后以干狀粉末的形式存放于密封容器中,使用前與含其他輔料的注射用溶液混合后形成注射用混懸液。?

綜上所述,本發明通過結合氣流粉碎及高壓均質兩種方法將塞來昔布制備成長效納米注射劑。該注射劑有以下優點:?

1.??????將傳統的每日口服制劑改變為長效注射劑,該注射劑不需要頻繁注射,只需要在3天或者更長的時間內注射一次。

2.??????大幅提高塞來昔布的溶解度和生物利用度。?

3.??????制備過程中不使用有機溶劑,不會導致有機溶劑的殘留,提高制劑的安全性。?

4.??????由于納米注射劑的顆粒很小,能夠使藥物更快發生藥效。?

5.??????可以利用注射的方式給藥。?

6.??????制備過程中不需要加入最終劑型配方中不存在的其他物質或者介質(如研磨介質等),不會產生介質的殘留。?

本發明提到的平均粒徑,如不另外注明均為D50。D50指以體積計算,50%的顆粒低于該數值。本發明中提及的濃度,如不另加注明均為基于混懸液的重量比。如果該制劑以干狀粉末的形式保存,濃度則是粉末和注射溶液混合后所形成的混懸液的重量比。?

發明詳述

本發明一方面提供了一種用于肌肉或者皮下注射的塞來昔布長效納米注射劑,另一方面提供了一種制備這種注射劑的方法。

本發明的塞來昔布長效納米注射劑可以讓塞來昔布顆粒在通過肌肉或者皮下注射后儲存于體內,這些顆粒夠在3天或者更長的時間內釋放出濃度達到有效治療水平的藥物。?

本發明的塞來昔布長效納米注射劑包含塞來昔布和至少一種表面穩定劑。塞來昔布表面的憎水性導致塞來昔布顆粒難以和水配置成混懸液,表面穩定劑吸附于塞來昔布納米顆粒的表面但不會和塞來昔布發生化學反應,用于提高塞來昔布顆粒的親水性。本發明的注射劑可以包含兩種及兩種以上的表面穩定劑,其中包括但不局限于有機的或者無機的藥用輔料。這些輔料包括各種聚合物、低分子量低聚物及表面活性劑。表面活性劑包括非離子,離子,陰離子,陽離子及兩性離子表面活性劑。?

表面穩定劑可以選自但不局限于:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、脫氧膽酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆等。表面穩定劑可選擇一種,也可以是兩種或者兩種以上。表面穩定劑的濃度優選為0.01%至99.5%,更優選為0.01%至40%,最優選為0.1%至10%。?

本發明的塞來昔布長效納米注射劑的制備方法,其特征在于先利用氣流粉碎把塞來昔布原料藥粉顆粒粉碎至平均粒徑200微米以下。粉碎后的塞來昔布粉末與表面穩定劑及水混合制成混懸液,然后通過高壓均質進一步減小塞來昔布顆粒的粒徑。粒徑大小通過調節均質壓力和均質循環的次數加以控制。?

上述的制備方法中,氣流粉碎后塞來昔布顆粒的平均粒徑應小于200微米,更優為小于100微米,最優為小于50微米。粉碎后的塞來昔布與表面穩定劑混合成混懸液,塞來昔布在混懸液中的比重優選0.01%至50%,更優選0.1%至40%,最優1%至30%。?

高壓均質時壓力不宜過高,優選50至2000?bar,更優300至1800?bar,最優400至1500?bar。高壓均質的循環次數根據氣流粉碎后的塞來昔布粒徑決定。高壓均質后的塞來昔布平均粒徑優選50納米至5000納米,更優為100納米至4000納米,最優為200納米至3000納米。?

高壓均質時塞來昔布混懸液的濃度不宜過高,否則混懸液的粘度過高降低均質效率。制備時先用低濃度的混懸液進行高壓均質,均質完成后通過真空冷凍干燥或噴霧干燥等方式干燥混懸液,干燥后根據需要的濃度調配成注射用混懸液。?

利用本發明所制備的注射劑的封裝形式可以是直接用于注射的預充式懸浮劑或者是注射用粉末劑。注射用粉末劑以固態粉末的形式存放,注射時需要先與配套的注射用溶液調配成注射用混懸液。?

本發明的塞來昔布長效納米注射劑可以添加一種或者兩種,甚至兩種以上的防腐劑,也可以不添加防腐劑。供選擇的防腐劑包括但不局限于:對羥基苯甲酸甲酯,優選濃度約為0.18%;苯酚,優選濃度約為0.5%;苯甲醇,優選濃度約為2%。?

本發明的長效納米注射劑中可含有一種或者一種以上的助懸劑。助懸劑包括但不局限于聚乙二醇(PEG)、卡波姆、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、透明質酸鈉等。其中優選聚乙二醇,聚乙二醇分子量優選為400至12000之間,其中更優選為1000至8000,最優選為3000至5000。?

本發明的長效納米注射劑可以添加一種或者兩種,甚至兩種以上的pH調節劑,也可以不添加。選擇的pH調節劑包括但不局限于氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等。優選的pH調節值為5-10,更優為6-8。?

附圖說明:圖1是塞來昔布顆粒在800?bar的壓力下高壓均質180個循環后的粒徑分布圖。

圖2是塞來昔布顆粒在800?bar的壓力下進行高壓均質時其平均直徑與均質循環數的關系圖。

圖3是經過高壓均質的塞來昔布納米混懸液和只經過氣流粉碎但未經過高壓均質的塞來昔布混懸液的溶出度比較圖。

圖4是塞來昔布納米長效注射劑與口服塞來昔布膠囊制劑的生物利用度比較圖。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明的技術方案進一步具體說明。下述實施例用于說明本發明但不對本發明構成限制。?

實施例1:塞來昔布混懸液的制備。?

用氣流粉碎機對塞來昔布原料藥進行高壓粉碎制成微粉,塞來昔布經氣流粉碎后堆密度改善,吸附性亦顯著減小。隨后,將塞來昔布微粉與0.5%的吐溫20溶液混合,該混和物經高速剪切機在2000?rpm的轉速下混勻2分鐘后制成5%的塞來昔布混懸液。?

實施例2:塞來昔布納米微粉的制備。?

將塞來昔布混懸液緩慢加入高壓均質機,在800?bar的壓力下均質180個循環后形成納米混懸液。高壓均質后的塞來昔布納米混懸液經真空冷凍干燥后制成納米粉末。?

用光衍射法測量經高壓均質后制備而成的納米混懸液的顆粒粒徑,測量儀器為Malvern?Mastersizer?2000?激光粒度儀。測量時泵速為1250轉/分,遮光度在10%之間穩定1分鐘后測量,測量時間為30秒。測得平均粒徑為1080?納米。粒徑分布見圖1。?

實施例3:預充式塞來昔布注射用納米混懸劑的制備。?

將實施例2中的塞來昔布納米微粉和其它輔料混合制成組分如下表的注射用混懸劑。?物料重量比 (%)塞來昔布納米微粉40吐溫201%一水磷酸二氫鈉0.25無水磷酸氫二鈉0.5PEG 40007

實施例4:塞來昔布納米粉針劑的制備。?

根據下表配備注射用配套溶液,該配套液與實施例2的塞來昔布納米微粉分開密封保存。注射前兩者根據4(納米微粉):6(溶液)的比例混合配制成注射用納米混懸液。?物料重量比 (%)吐溫201%一水磷酸二氫鈉0.4無水磷酸氫二鈉0.84PEG 400011.5

實施例5.?粒徑大小控制。?

該實施例通過控制高壓均質的循環數控制塞來昔布納米混懸液的顆粒粒徑的大小。將氣流粉碎后的塞來昔布微粉與0.5%的吐溫20溶液混合,該混和物經高速剪切機在2000?rpm的轉速下混勻2分鐘后制成5%的塞來昔布混懸液。將塞來昔布混懸液緩慢加入高壓均質機,在800?bar的壓力下進行高壓均質,分別在經過10,20,30,60,90,120,150,180和210個循環后取樣測量粒徑。結果如圖2所示。從圖2可知,塞來昔布的顆粒粒徑可以在800?bar的高壓均質壓力下通過調節均質循環數進行有效地控制直至小于1微米。?

實施例6.?體外釋放試驗。?

????測定樣品為經過氣流粉碎的濃度為5%塞來昔布混懸液(即實施例1)和經過高壓均質(壓力為800?bar,循環次數為180次)的同濃度的塞來昔布納米混懸液。根據中國藥典2010年版第二部附錄XC測定第二法,在溶出儀中加入測定樣品1ml,轉速為每分鐘100轉,溫度為37C,使用900?毫升0.5%的SDS磷酸鹽(pH=6.8)為溶出介質。測量時取樣容量為4?ml,并補充相同容量的溶出介質。取樣后經離心及通過0.22微米的濾紙過濾稀釋后用分光光度法(測量波長為253納米)測定吸收度,算出溶出量。溶出結果見圖3。圖3顯示,經過高壓均質的塞來昔布納米混懸液的溶出度明顯高于沒有納米化的混懸液。?

實施例7.?生物利用度試驗。?

將12只雄性beagle狗分為兩組,其中一組每只通過肌肉注射10?mg/kg實施例3制備的塞來昔布混懸液。在給藥前及給藥后0.5,1,2,4,8,24,48及72小時靜脈抽血。另一組每只狗口服10?mg/kg的塞來昔布膠囊(輝瑞公司),在給藥前及給藥后0.5,1,2,4,8,24小時靜脈抽血。樣品經離心分離出血漿,用高效液相色譜檢測血藥濃度。平均血藥濃度檢測結果見圖4。?

動物實驗結果顯示實施例3的塞來昔布納米混懸液經注射后能夠保持較高的血藥濃度至72小時(3天),其最高血藥濃度和生物利用度(AUC)均顯著高于傳統的口服制劑。?

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