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一種大青葉苦參外用藥物、制劑及其應用.pdf

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一種 大青葉 苦參 外用 藥物 制劑 及其 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310509245.2

申請日:

20131025

公開號:

CN103565915A

公開日:

20140212

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/489,A61K36/704,A61K36/855,A61K9/06,A61K47/10,A61P17/00,A61P17/06,A61K31/045 主分類號: A61K36/489,A61K36/704,A61K36/855,A61K9/06,A61K47/10,A61P17/00,A61P17/06,A61K31/045
申請人: 重慶市中藥研究院,香港浸會大學,中國醫學科學院藥用植物研究所,上海中醫藥大學
發明人: 楊大堅,陳新滋,呂愛平,徐宏喜,陳士林,卞兆祥,陳國慶,張毅
地址: 400065 重慶市南岸區南山路34號
優先權: CN201310509245A
專利代理機構: 重慶輝騰律師事務所 代理人: 武小赟
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310509245.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了具體為一種大青葉苦參外用藥物、制劑及其應用;所述外用藥物包括大青葉和苦參的提取物;所述外用藥物中還添加了冰片;所述大青葉、苦參和冰片藥材的重量比為15:30:1;本發明提供的大青葉和苦參藥物組合及其軟膏制劑,該制劑在治療濕疹病癥上具有良好的活性;同時在制劑中添加冰片能夠更好的促進藥物透皮吸收,增加藥物的治療效果。

權利要求書

1.一種大青葉苦參外用藥物,其特征在于:所述外用藥物包括大青葉和苦參的提取物。2.根據權利要求1所述的大青葉苦參外用藥物,其特征在于:所述外用藥物包括大青葉和苦參藥材的重量比為1-10:1-10。3.根據權利要求2所述的大青葉苦參外用藥物,其特征在于:所述外用藥物中還添加了冰片;所述大青葉、苦參和冰片藥材的重量比為15:30:1。4.根據權利要求1-3所述的大青葉苦參外用藥物的制劑,其特征在于:所述大青葉苦參外用藥物的制劑中,油相的配方為冰片、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂、三乙醇胺和甘油;水相的基質的配方為大青葉和苦參藥材混合提取液、三乙醇胺、甘油和尼泊金乙酯。5.根據權利要求4所述的大青葉苦參外用藥物的制劑的制備方法,其特征在于:包括以下步驟:1)按比例稱取大青葉和苦參藥材,用乙醇回流提取,合并提取液,將提取液濃縮除去乙醇,得到藥材提取液;2)在藥材提取液中加入三乙醇胺、甘油及尼泊金乙酯,?加熱溶解為水相;3)將冰片粉碎混入硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂,加熱溶解為油相;4)將油相以細流狀添加到水相中,攪拌乳化,制成大青葉苦參外用藥物軟膏劑。6.根據權利要求5所述的大青葉苦參外用藥物的制劑的制備方法,其特征在于:步驟2)、3)所述水相和油相加熱溶解的溫度為;步驟4)所述的攪拌乳化溫度為85℃;攪拌的速度為550?r·min。7.權利要求1-5中所述的大青葉苦參外用藥物及其制劑在制備治療濕疹藥物中的應用。

說明書

技術領域

本發明提供了一種中藥外用制劑,更具體的說涉及一種大青葉苦參外用藥物、制劑及其應用。

技術背景

濕疹是臨床常見病、多發病,易反復發作。目前認為濕疹是一種遲發性變態反應性疾病,可由多種內外因素引起。糖皮質激素霜劑、軟膏有非常好的抗炎作用,但不適合長期、大面積使用。

苦參有抗炎抑菌作用,對痢疾桿菌、金色葡萄球菌、維白痢沙門氏桿菌均有顯著抑制作用,對堇色毛癬菌等lO多種皮膚真菌也有不同程度的抑制作用。肌肉注射苦參堿,能明顯對抗由巴豆油誘發的耳殼炎癥,長期給藥,其作用隨劑量增加而增強;苦參還對大鼠后肢因角叉菜膠誘發的炎癥及因小鼠腹腔注射冰醋酸誘發的滲出性炎癥有明顯的抑制作用㈣。苦參還具有抗原蟲活性,對致病性皮膚真菌有抑制作用。李洪敏等人的實驗表明苦參堿對結核桿菌有較強的抑制作用,但殺菌作用較弱。張耀龍報道,苦參堿能抑制角朊細胞增殖,并有抗炎和調節免疫的作用能夠。現已知苦參抗菌的主要活性成分是苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、三葉豆檀苷和高麗槐素。大青葉對多種細菌性及病毒性疾病均有效果。除治療上述疾病外,臨床上曾廣泛應用于內、外、婦、兒、口腔、五官等科感染性疾患,如急性傳染性淋巴細胞增多癥、膽管炎、多發性癤腫、產褥熱、乳腺炎、流產后感染、扁桃體炎、扁桃體周圍膿腫、牙周炎等,均取得不同程度的效果。

發明內容

為解決上述問題,本發明提供了一種可供長期使用的中藥制劑。具體為一種大青葉苦參外用藥物,所述外用藥物包括大青葉和苦參的提取物。

所述外用藥物包括大青葉和苦參藥材的重量比為1-10:1-10。

所述外用藥物中還添加了冰片;所述大青葉、苦參和冰片藥材的重量比為15:30:1。

上述所述的大青葉苦參外用藥物的制劑,所述大青葉苦參外用藥物的制劑中,油相的配方為冰片、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂、三乙醇胺和甘油;水相的基質的配方為大青葉和苦參藥材混合提取液、三乙醇胺、甘油和尼泊金乙酯。

上述的大青葉苦參外用藥物的制劑的制備方法,包括以下步驟:

1)按比例稱取大青葉和苦參藥材,用乙醇回流提取,合并提取液,將提取液濃縮除去乙醇,得到藥材提取液;

2)在藥材提取液中加入三乙醇胺、甘油及尼泊金乙酯,加熱溶解為水相;

3)將冰片粉碎混入硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂,加熱溶解為油相;

4)將油相以細流狀添加到水相中,攪拌乳化,制成大青葉苦參外用藥物軟膏劑。

步驟2)、3)所述水相和油相加熱溶解的溫度為;步驟4)所述的攪拌乳化溫度為85℃;攪拌的速度為550r·min-1。

上述所述的大青葉苦參外用藥物及其制劑在制備治療濕疹藥物中的應用。

本發明的有益技術效果是:本發明提供的大青葉和苦參藥物組合及其軟膏制劑,該制劑在治療濕疹病癥上具有良好的活性;同時在制劑中添加冰片能夠更好的促進藥物透皮吸收,增加藥物的治療效果。

具體實施方式

實施例1大青葉苦參外用藥物的制劑條件考察

按重量比1:1稱取大青葉和苦參藥材,粉碎混合,用藥材重量10倍的70%的乙醇回流提取,提取3次,回收乙醇至干,濃縮至每1mL含生藥0.4g,得到大青葉和苦參濃縮液,進行成型工藝的研究。

外觀性狀

觀察軟膏的色澤、質地、稠度情況,要求色澤均勻一致、質地細膩、稠度適宜、易于涂布。離心法試驗

取軟膏10g,裝入離心管,離心(轉速2500r·min-1),觀察有無分層現象。

制備

結合乳劑型基質的特點,采用乳化法制備軟膏。按確定的基質配比,分別稱取(量取)油相和水相的基質,將大青葉和苦參濃縮液60mL,加至水相中,混勻;兩相分別加熱至85℃左右,使其完全溶解(融化);將油相以細流狀加至水相中,550r·min-1左右的速度攪拌至完全冷卻。

基質配比的初步篩選

結合本制劑的功效主治及方中各藥味所含有效成分的理化性質,并參考相關文獻,選用硬脂酸與三乙醇胺反應生成一價皂作為乳化劑,加適量單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、凡士林、羊毛脂等調節基質的稠度和涂展性,加適量甘油作為保濕劑,加尼泊金乙酯作為防腐劑。根據藥液與基質相互作用的結果,以外觀性狀、穩定性等作為評價指標,對常用乳劑型基質的不同配比進行篩選,結果見表1。初步確定基質的配比為硬脂酸12g,單硬脂酸甘油酯3g,液體石蠟8g,白凡士林1g,羊毛脂3g,三乙醇胺2.0g,甘油10mL。

表1常用乳劑型基質不同配比的考察

成型工藝

根據基質初步篩選結果和相關文獻報道,單硬脂酸甘油酯、乳化劑(硬脂酸-三乙醇胺)及液體石蠟對乳劑型軟膏的外觀性狀和穩定性有較大影響。故采用L9(34)正交試驗(表2),以軟膏的外觀性狀及離心試驗結果進行綜合加權評分,權重系數各為0.5,其中將外觀性狀最佳者定為100分,將2500r·min-1離心25~30min油、水不分層者定為100分(表3),對液體石蠟、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯及三乙醇胺的不同配比進行考察,正交試驗結果進行統計學分析,結果見表4。

表2軟膏成型工藝正交設計實驗因素水平(g)

表3軟膏成型工藝評分標準

表4軟膏成型工藝正交試驗安排

直觀分析顯示各因素作用主次為B>C>D>A;以R值最小的A因素設定為誤差項進行方差分析顯示,C因素有極顯著性差異。最終確定基質的配比為B2C2D2A3,即硬脂酸12.0g,單硬脂酸甘油酯3.0g,三乙醇胺2.5g,液體石蠟9.0g。

將正交試驗得到的最佳基質配比進行驗證試驗。外觀性狀均為96;離心試驗評分分別為95,98,98;綜合評分均較理想,且重現性較好,表明正交試驗得到的最佳成型工藝切實可行。

制備乳劑型軟膏時,溫度升高,有利于乳劑的形成,但也增大了乳滴的動能,使其易于聚集合并,穩定性降低,通常乳化溫度控制在70℃左右為宜。結合各基質的熔點(尼泊金乙酯熔點116~118℃單硬脂酸甘油酯熔點56~58℃,硬脂酸熔點約70℃),實驗考察了乳化溫度(75,85,95℃)對軟膏成型性的影響,結果顯示采用乳化溫度約為85℃時,制得的軟膏色澤均勻、質地細膩、稠度和涂展性均較理想,故確定油、水兩相分別加熱至85℃完全融化(溶解)時,將油相加至水相中,攪拌制膏。

在制備軟膏的過程中,發現油、水兩相混合后恒定快速(700r·min-1)攪拌時,易產生氣泡,制得的軟膏外觀不佳、又有粗糙感而恒定慢速(250r·min-1)攪拌時,軟膏顆粒較大、穩定性差。通過反復試驗發現,當油相加入到水相中時以550r·min-1的速度攪拌,制得的軟膏色澤均勻、質地細膩、易涂展而無粗糙感,故確定制膏時攪拌速度為550r·min-1。

實施例2大青葉苦參外用藥物對濕疹的活性考察

1、實驗樣品的制備

稱取大青葉100g,苦參10.0g,硬脂酸12.0g,單硬脂酸甘油酯3.0g,液體石蠟9.0g,白凡士林1.0g,羊毛脂3.0g,三乙醇胺2.5g,甘油10.0mL,尼泊金乙酯作為防腐劑添加適量;

將大青葉100g和苦參10g粉碎混合,用藥材重量10倍的70%的乙醇回流提取,提取3次,回收乙醇至干,濃縮至每1mL含生藥0.4g,得到大青葉和苦參濃縮液,在大青葉和苦參濃縮液中加入三乙醇胺、甘油及尼泊金乙酯85℃加熱溶解為水相;硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、羊毛脂85℃加熱熔融為油相。將油相以細流狀加至水相中,混合的溫度為85℃;550r·min-1速度攪拌至完全冷卻。制備的得到實驗組A;

稱取大青葉10g,苦參100g,輔料同上,采用上述方法,制備的得到實驗組B;

稱取大青葉50g,苦參50g,輔料同上,采用上述方法,制備的得到實驗組C;

稱取大青葉30g,苦參60g,輔料同上,采用上述方法,區別在于在制備的得到實驗組D;

稱取大青葉30g,苦參60g,冰片2g,輔料同上,采用上述方法,區別在于在油相中添加冰片粉末,混溶,制備的得到實驗組E;

稱取大青葉100g,輔料同上,采用上述方法,制備的得到大青葉組;

稱取苦參100g,輔料同上,采用上述方法,制備的得到苦參組;

稱取大青葉90g,輔料同上,采用上述方法,區別在于在油相中添加冰片粉末,混溶,制備的得到大青葉冰片組;

稱取苦參90g,輔料同上,采用上述方法,區別在于在油相中添加冰片粉末,混溶,制備的得到苦參冰片組。

1、對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響

ICR系小鼠72只,隨機分為12組,每組10只,雌雄各半。用藥組分別給藥各實驗組0.10g,給藥大青葉組、苦參組、大青葉冰片組和苦參冰片組0.15g;涂抹于小鼠兩耳殼兩面,模型組外用基質0.5g。陽性藥對照組外涂丁酸氫化可的松軟膏0.4g,每天涂藥1次,連續3天。于末次涂藥后1h,將二甲苯0.03mL滴于小鼠右耳殼兩面致炎(二甲苯致小鼠耳廓腫脹造模方式參考文獻),2h后,將小鼠脫臼處死,用直徑6mm打孔器分別在左右耳對稱處取下圓形耳片,分析天平稱重。雙耳的質量差為腫脹度。具體結果見表5所示。

表5對二甲苯致小鼠耳輪廓腫脹的影響

注:同,模型對照組比較,*P﹤0.05,**P﹤0.01。

實驗結果顯示,與模型組相比大青葉苦參外用藥物軟膏實驗各組及苦參組和苦參冰片組菌具有抗炎效果;實驗組D、E的差異顯著(P<0.01)。提示實驗組E具有很強的抗炎作用,與陽性對照藥丁酸氫化可的松功效接近。

3、對4-AP誘發小鼠舔體反應的影響

將ICR系小鼠110只,如上隨機分為11組。先在小鼠頸背部脫毛2cm×3cm大小,24h后分別給藥:模型組脫毛區外涂基質1g,陽性對照組外涂丁酸氫化可的松軟膏1g,用藥組分別給藥各實驗組0.10g,給藥大青葉組、苦參組、大青葉冰片組和苦參冰片組0.15g。30min后,每只小鼠頸背部皮下注射0.01%4-AP(1mg/kg),立即觀察10min舔體次數(小鼠出現反復扭頭舔兩側背部的行為,即舔體反應,以小鼠連續舔體致出現短暫停頓,作舔體1次計算)。

表6對4-AP誘發小鼠舔體反應的影響

注:模型對照組比較,*P﹤0.05,**P﹤0.01。

實驗結果顯示,與模型組相比,各組4-AP誘發的小鼠舔體反應次數均減少,差異有顯著性(P﹤0.01);說明大青葉苦參外用藥物軟膏對4-AP致小鼠瘙癢有較好的抑制、止癢作用。

3、對豚鼠亞急性接觸性濕疹模型的影響

將荷蘭種系豚鼠66只,隨機分為11組,每組6只,雌雄各半:模型組(外用基質)。參考文獻方法,建立24只豚鼠亞急性接觸性濕疹模型。每只豚鼠頸背部剪毛2cm×2cm大小,以5%DNCB溶液25μL外涂致敏。2周后,每只豚鼠的右耳內側涂O.1%DNCB溶液100μL作為激發,每周1次,連續4次。第4次激發后72h,將模型組的豚鼠右耳內側分別外用基質0.12g,用藥組分別給藥豚鼠右耳內側各實驗組0.20g,給藥大青葉組、苦參組、大青葉冰片組和苦參冰片組分別給藥豚鼠右耳內側0.3g;丁酸氫化可的松軟膏0.1g作為陽性對照組,每天2次,連續10天。于停藥后1天測評;

1)耳腫脹度:用螺旋測微器測定每只豚鼠兩耳中部厚度(每只耳朵測兩次,取平均值),計算其差值。

2)將豚鼠麻醉處死,立即用直徑12mm打孔器分別在左右耳對稱處取下圓形耳片,稱重,計算雙耳的重量差。

3)真皮炎性細胞計數:取小塊右耳組織,石蠟包埋切片,蘇木精-伊紅(HE)染色,分別計數lO個高倍視野(HPF)真皮炎性細胞數,取其平均值。具體結果如表7所示。

表7對DNCB誘導豚鼠亞急性接觸性濕疹模型的影響

注:模型對照組比較,*P﹤0.05,**P﹤0.01。

實驗結果顯示:實驗組E在豚鼠兩耳厚度差值上較模型組明顯下降,具有統計學分析差異顯著性(P﹤0.01),實驗組E在豚鼠兩耳重量差值上與模型組相比差異有顯著性(P<0.01),說明實驗組E具有一定的抑制DNCB致豚鼠耳部腫脹的作用。實驗組A、B、C、D和E真皮炎癥細胞減少,與模型組相比有統計學意義(P<0.05,P<0.01),表明大青葉苦參外用藥物軟膏中藥提取液和丁酸氫化可的松軟膏在DNCB致豚鼠亞急性接觸性濕疹模型上有抑制真皮炎癥細胞浸潤的作用。同時說明,在制劑中添加冰片可以使藥物的透皮作用增強,增加藥物的活性。

本方以苦參和大青葉為君。苦參味苦性寒,有清熱燥濕,解毒殺蟲,祛風止癢的功效;苦參味苦性寒,具有清熱燥濕,瀉火解毒的功效;大青葉味苦大寒,具有解毒、涼血的功效,對癰疽腫毒具有良好的作用;苦參能抗病原微生物、抗炎、抑制紅細胞免疫反應;大青葉有抗病原微生物、抗炎、抗變態反應、增強免疫的功能。諸藥合用,具有清熱燥濕,解毒殺蟲止癢之功效。制成霜劑,其基質有潤膚的作用。臨床外用治療亞急性、慢性濕疹、特應性皮炎、以及銀屑病、玫瑰糠疹等有較好的消炎、潤膚、止癢的作用。研究結果顯示,大青葉苦參外用藥物軟膏的中藥提取液在DNCB致豚鼠亞急性接觸性濕疹模型上,有與丁酸氫化可的松類似的抑制作用,說明大青葉苦參外用藥物軟膏所含中藥成分外用能抑制遲發型變態反應。

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