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一種酮咯酸植入劑及其制備方法.pdf

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一種 酮咯酸 植入 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310205068.9

申請日:

20130529

公開號:

CN103263413A

公開日:

20130828

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/407,A61K47/34,A61P29/00,A61P19/04 主分類號: A61K31/407,A61K47/34,A61P29/00,A61P19/04
申請人: 廣州市賽普特醫藥科技有限公司
發明人: 林軍,石海濤,林穗珍,胡海燕
地址: 510663 廣東省廣州市科學城攬月路3號廣州國際企業孵化器G棟4樓
優先權: CN201310205068A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310205068.9

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種酮咯酸植入劑及其制備方法。該植入劑含有酮咯酸以及可降解載體,采用熱熔擠出法制備,可在預設的釋藥時間內零級動力學方式釋放藥物,可用于預防或治療急慢性疼痛和炎癥。本發明制備的酮咯酸植入劑,釋放穩定,無突釋效應具有極大的臨床使用優勢。

權利要求書

1.一種具有零級釋放效果的酮咯酸植入劑,其特征在于,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。2.如權利要求1所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。3.如權利要求1所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為30%-50%。4.如權利要求1所述的酮咯酸藥物植入劑,其特征在于,所述羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為0-50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為10%-65%。5.如權利要求1所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述聚乳酸分子量為10000-120000;聚乳酸-乙醇酸分子量為4000-115000。6.如權利要求1所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為50%-75%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為25%-50%。7.如權利要求1所述的酮鉻酸植入劑,其特征在于,所述植入劑在60天內以零級動力學方式釋放藥物,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸;所述藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為35%-40%。8.如權利要求7所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。9.如權利要求7所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述聚乳酸分子量為10000-18000;聚乳酸-乙醇酸分子量為7000-43000。10.如權利要求7所述的酮咯酸植入劑,其特征在于,所述羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為50%-75%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為25%-50%。

說明書

技術領域:

本發明屬于醫藥技術領域,具體地,本發明涉及一種具有零級動力學方式釋放效果的酮咯酸植入劑及其制備方法。

背景技術:

酮咯酸的化學名稱是(±)5-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-1-甲酸,分子量為225g/mol。酮咯酸作為一種非甾體抗炎藥(NSAIDs),被廣泛應用于風濕性疾病、炎性疾病、疼痛、軟組織疾病和運動損傷的治療。酮咯酸具有強效鎮痛作用,在苯醌引起的小鼠扭體反應實驗中,酮咯酸的相對鎮痛強度為阿司匹林的350倍,在大鼠佐劑性炎癥腳爪因屈曲所致的疼痛實驗中,酮咯酸的相對鎮痛強度為阿司匹林的800倍;酮咯酸30mg顯示鎮痛作用優于嗎啡6mg、哌替啶50及100mg、鎮痛新30mg,而與嗎啡12mg相當(曾昭賢,酮咯酸,一種具有強力鎮痛作用的非甾體類抗炎藥,華西藥學雜志,1992,7(1)53-56)。

但是,酮咯酸容易引發全身過敏、胃腸穿孔、胃出血、哮喘、肺水腫,腎功能衰竭等嚴重不良反應,這些嚴重的副作用限制了酮咯酸在疼痛治療中的劑量和用藥時間。將酮咯酸制備成植入劑可以達到局部用藥、減少全身用藥量,從而減少其毒副作用的目的。同時,為了最大程度減少吸收到全身的藥量,植入劑應具有零級動力學釋放的效果,不應有突釋現象。尤其對于載藥量大的長期緩釋酮咯酸植入劑,突釋效應可能會產生嚴重的不良反應后果。

酮咯酸植入劑可以長期穩定地緩解疼痛,從而極大地緩解了患者的痛苦。通過將酮咯酸植入組合物植入人體局部特定區域,如放置于手術傷口,皮膚下,關節,眼,可以保持靶組織理想的濃度和作用。可控持續釋放藥物在靶組織可以保持穩定的濃度和足夠的持續時間,從而避免全身給藥常見的濃度波動。

然而,要制備與治療目的相適應的、長時間零級動力學方式釋放的植入劑具有很大困難,中國專利ZL02160197.6公開的一種酮洛芬植入劑的制備方法,用該方法制備的5%酮洛芬植入劑在0.8天釋藥30%左右;制備的10%酮洛芬植入劑在第8天釋藥30%左右;制備的15%酮洛芬植入劑第2天釋放30%左右,該植入劑的突釋效應明顯,不能做到零級釋放。胡蕾等(醋酸曲安奈德鞏膜植入劑的制備及體外釋放特性考察,第三軍醫大學學報,2009,31(8)706-709)制備了直徑0.8mm,長約8mm的聚乳酸柱狀植入劑,該藥在前3天存在釋藥突釋現象,整個釋藥過程符合Higuchi方程,而不是零級動力學釋放。王勤等(抗腦膠質瘤緩釋植入劑體外釋藥影響因素研究,中國藥學雜志,2012,47(19)1561-1564)用聚乳酸-羥基乙酸制備了鹽酸多柔比星植入劑,其第1天的釋放量在10%左右,其后35天的釋藥過程也并非零級釋放。美國專利US2009/0263319A1公開的酮咯酸植入劑,雖然該植入劑聲稱可控釋3-7天,但是其體外釋放實驗卻顯示超過90%酮咯酸在24小時內釋放完成,存在顯著突釋現象。中國專利200780020639.4公開了一種減少植入劑突釋效應的方法,即通過在植入劑表面涂布聚合物薄膜,但是這種方法難以在工業生產中實現。

發明內容:

本發明的目的在于提供一種酮咯酸植入劑,該植入劑具有較大載藥量的同時能達到零級動力學釋放的效果,不會產生突釋現象。本發明的另一個目的在于提供該種酮咯酸植入劑的制備方法。

具體地,本發明涉及的一種酮咯酸植入劑,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具體地,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。

具體地,藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為30%-50%。

具體地,本發明涉及的酮咯酸藥物植入劑,其中羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為0-50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為10%-65%。聚乳酸分子量為10000-120000;聚乳酸-乙醇酸分子量為4000-115000。

具體地,本發明涉及的酮咯酸藥物植入劑,其中羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為50%-75%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為25%-50%。

具體地,本發明涉及的酮咯酸藥物植入劑,還可以加入釋放速率調節劑,釋放速率調節劑為聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠中的一種或幾種。

具體地,釋放速率調節劑占藥物組合物重量百分比為0%-10%。

本發明涉及一種11天零級釋放的酮咯酸植入劑,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具體地,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。

具體地,藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為30%-40%。

具體地,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為25%-30%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為30%-35%。聚乳酸分子量為10000-18000;聚乳酸-乙醇酸分子量為7000-17000。

具體地,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為50%。

具體地,該藥物組合物還包括釋放速率調節劑,其中,釋放速率調節劑在藥物組合物中的重量百分比為0%-10%。

優選地,釋放速率調節劑為聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠中的一種或幾種。

優選地,釋放速率調節劑優選為PEG4000,在藥物組合物中的重量百分比為10%。

本發明涉及一種14天零級釋放的酮咯酸植入劑,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具體地,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。

具體地,藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為35%-45%。

具體地,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為0%-10%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為37%-65%。聚乳酸分子量為10000-18000;聚乳酸-乙醇酸分子量為4000-15000。

具體地,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為75%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為25%。

具體地,藥物組合物還包括釋放速率調節劑,其中釋放速率調節劑在藥物組合物重量百分比為0%-10%。

優選地,釋放速率調節劑為聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠中的一種或幾種。

優選地,釋放速率調節劑為十二烷基硫酸鈉,在藥物組合物中的重量百分比為8%。

本發明涉及一種60天零級釋放的酮咯酸植入劑,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具體地,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。

具體地,藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為35%-40%。

具體地,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為40%-50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為10%-15%。聚乳酸分子量為10000-18000;聚乳酸-乙醇酸分子量為27000-43000。

具體地,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為50%。

具體地,藥物組合物還包括釋放速率調節劑,其中釋放速率調節劑在藥物組合物重量百分比為0%-10%。

優選地,釋放速率調節劑為聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠中的一種或幾種。

優選地,釋放速率調節劑優選為PEG4000,在藥物組合物中的重量百分比為10%。

本發明涉及一種120天零級釋放的酮咯酸植入劑,該藥物組合物包括藥物活性成分和可降解載體,其中藥物活性成分為酮咯酸、酮咯酸酯、酮咯酸氨丁三醇、酮咯酸鹽中的一種;可降解載體包括羧基封端的聚乳酸和羧基封端的聚乳酸-乙醇酸。

具體地,藥物活性成分為酮咯酸氨丁三醇。

具體地,藥物活性成分在藥物組合物中的重量百分比為40%-45%。

具體地,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為40%-45%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為13%-15%。聚乳酸分子量為75000-120000;聚乳酸-乙醇酸分子量為75000-115000。

具體地,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乳酸的重量百分比為75%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸聚合物中乙醇酸的重量百分比為25%。

具體地,該藥物組合物還包括釋放速率調節劑,其中釋放速率調節劑在藥物組合物重量百分比為0%-10%。

優選地,釋放速率調節劑為聚乙二醇、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸鈉、聚丙烯酸鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠中的一種或幾種。

優選地,釋放速率調節劑優選為PEG6000,在藥物組合物中的重量百分比為2%。

本發明涉及的酮咯酸植入劑可用于急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎癥、局部組織損傷的治療。

本發明研究表明,可降解載體的封端基團的不同,對于藥物的釋放行為也有影響。通過對酯基封端的R203S(分子量18000-28000)和羧基封端的R203H(分子量18000-28000)對酮咯酸釋放效果的考察(n=4),結果如圖1所示,表明酯基封端的聚合物在初期有助于延緩酮咯酸分子的釋放,但在后期釋藥速率加快;而羧基封端的聚合物制得的植入組合物中酮咯酸分子在整個釋藥區間得到恒速釋放。

酮咯酸載藥量對所得產品的釋放行為有比較大的影響,通常載藥量越小越不容易引起突釋現象,而載藥量增大后突釋效果明顯,一般而言,酮鉻酸的載藥量大于30%極容易引起藥物突釋現象。本發明克服了大載藥量突釋效果明顯的問題,通過選用RESOMER?RG755S作為可降解載體,對不同的酮咯酸比例進行了考察(n=4),得到結果如下表1所示:

表1:不同載藥量對藥物釋放效果的影響

序號 載藥量(%) 24h釋藥百分數(%) 標準偏差值 1 10 3.2 4.1 2 20 4.6 3.2 3 30 3.6 2.8 4 40 13.0 2.4

5 50 18.9 4.3 6 60 32.8 3.2

結論:表1數據顯示,優選的酮咯酸載藥量為30%-50%。

本發明還涉及制備酮咯酸植入劑的方法,具體步驟如下:

(1)將處方量的藥物活性成分、可降解載體和釋放速率調節劑充分混合;

(2)將步驟1)所得的混合物送入熱熔擠出機,擠出溫度設定為66℃-85℃。將擠壓出的物料裁剪成所需形狀;

(3)將步驟2)所得的產品經滅菌、包裝后得終產品。

滅菌工藝可以采用目前醫療產品所普遍采用的方法,包括但不限于伽馬射線輻照滅菌(Gamma)、等離子滅菌、高頻照射滅菌、電子束輻照滅菌(E-beam)、氧乙烷蒸汽滅菌(EtO)、紫外光照射、熱滅菌等。

酮咯酸植入劑的形狀為棒狀,但是按照臨床需要也可以制成圓柱體、圓片、球體、微球、顆粒等其他形狀。

酮咯酸植入劑可以通過專用給藥裝置或手術植入到給藥的部位,如病灶區或鄰近組織。植入劑在植入部位按照預定時間零級釋放藥物,局部藥物濃度高、作用強度大、療效好,而進入全身系統的藥物很少,與藥物相關的不良反應大大降低。該植入劑適用于治療局部需要酮咯酸治療的疾病,例如急性疼痛、慢性疼痛、局部非感染性炎癥。

本發明研發的酮咯酸植入劑在大載藥量的情況下達到了零級動力學方式釋放的效果,同時有效地控制了藥物突釋的發生。該酮咯酸植入劑可在2天-4個月期間內可控和持續釋放酮咯酸。酮咯酸釋放穩定、完整、可控,因此非常適合臨床應用。同時,本發明提供的制劑在不同的pH值和溫度環境下穩定。

附圖說明:

圖1:不同封端的可降解載體對藥物釋放效果的影響

圖2:實施例3所示的酮咯酸植入劑B的體外釋放曲線

圖3:實施例4所示的酮咯酸植入劑H的體外釋放曲線

圖4:實施例8所示的酮咯酸植入劑P的體外釋放曲線

圖5:實施例13所示的酮咯酸植入劑Y的體外釋放曲線

具體實施方式:

下面的例子用于闡述本發明的優選體現。從以下例子本行專業人士應該能夠理解和掌握本發明所公開的技術功能以及發明的做法,這些可以被視為實現本發明的優選方式。然而,本行專業人士,應該明白本發明公開的內容可以存在許多變化或修改,并且仍然可以取得這樣或類似的結果,這些變化和修改仍屬本發明范疇。本發明涉及的酮鉻酸氨丁三醇購自濟南偉都醫藥化工有限公司。

實施例1:酮咯酸植入劑(釋藥2天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥2天)的制備

按重量百分比計,將30%的酮咯酸氨丁三醇和20%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)和10%的聚乙二醇(PEG4000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在66℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段測試樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。每4小時取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

使用反相高效液相色譜(HPLC)儀測定緩沖液中酮咯酸含量,樣品使用ODS柱(Waters?Xterra公司,C18,5μm,4.6X150mm),以甲醇/水/乙酸(58/41/1,V/V/V)為流動相,紫外檢測器于247nm處檢測。

結果表明,酮咯酸植入劑在2天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例2:酮咯酸植入劑(釋藥5天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥5天)的制備

按重量百分比計,將50%的酮咯酸氨丁三醇和30%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在78℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。每12小時取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述,結果表明,酮咯酸植入劑在5天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例3:酮咯酸植入劑(釋藥11天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的制備

將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制備出5組釋藥11天的酮咯酸植入劑,具體如下表2所示:

表2:釋藥11天的酮咯酸植入劑

植入劑B的制備方法如下:

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和25%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和35%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在82℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑C的制備方法如下:

按重量百分比計,將30%的酮咯酸氨丁三醇和30%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和30%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)和10%的聚乙二醇(PEG4000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在68℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

酮咯酸植入劑A、植入劑D、植入劑E的制備方法與植入劑B相同。

2)體外釋放度實驗:

分別將植入劑A、B、C、D、E的測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果如下表3所示,植入劑B體外釋放曲線如圖2所示。

表3:不同的酮咯酸植入劑的24h釋放百分數。

酮咯酸植入劑種類 24h釋放百分數 標準偏差 植入劑A 20.36% 8.83 植入劑B 7.00% 5.69 植入劑C 8.39% 7.65 植入劑D 4.69% 3.03 植入劑E 25.32% 12.38

結論:結果表明,酮咯酸植入劑A、E突釋現象明顯,不呈零級釋放;酮咯酸植入劑D釋藥過慢;酮咯酸植入劑B、C優選處方,當酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為30%-40%,羧基封端的聚乳酸重量百分比為25%-30%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為30%-35%時,植入劑可在11天內酮咯酸釋放完畢,沒有突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。植入劑B為最優選處方,即酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為40%,羧基封端的聚乳酸重量百分比為25%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為35%時,酮鉻酸累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學。

實施例4:酮咯酸植入劑(釋藥14天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的制備

將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制備出5組釋藥14天的酮咯酸植入劑,具體如下表4所示:

表4:釋藥14天的酮咯酸植入劑

植入劑H的制備方法如下:

按重量百分比計,將35%的酮咯酸氨丁三醇和65%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍4kDa到15kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在78℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑I的制備方法如下:

按重量百分比計,將45%的酮咯酸氨丁三醇和10%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和37%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍4kDa到15kDa)和8%十二烷基硫酸鈉混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在67℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑F、植入劑G、植入劑J的制備方法同植入劑I。

2)體外釋放度實驗:

分別將植入劑F、G、H、I、J的測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升,進行進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。具體結果如表5所示,植入劑H的體外釋放曲線如圖3所示。

表5:不同的酮鉻酸植入劑的24h釋放百分數。

酮鉻酸植入劑種類 24h釋放百分數 標準偏差 植入劑F 33.79% 9.82 植入劑G 35.73% 12.37 植入劑H 13.10% 10.32 植入劑I 15.49% 11.56 植入劑J 22.11% 8.33

結論:結果表明,植入劑F、G、J突釋現象明顯,不呈零級釋放曲線。植入劑H、I為優選處方,當酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為35%-45%,羧基封端的聚乳酸重量百分比為0%-10%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為37%-65%時,植入劑沒有突釋現象產生,在14天內酮咯酸釋放完畢,酮咯酸釋放量基本恒定。植入劑H為最優選處方,即酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為35%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為65%時,酮鉻酸累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學。

實施例5:酮咯酸植入劑(釋藥20天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥20天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和20%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍7kDa到17kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在78℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、2天分別取樣1次,以后每2天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在20天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例6:酮咯酸植入劑(釋藥30天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥30天)的制備

按重量百分比計,將38%的酮咯酸氨丁三醇和22%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和40%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍4kDa到15kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次,以后每3天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在30天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例7:酮咯酸植入劑(釋藥45天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥45天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和25%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍7kDa到17kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次,以后每3天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在45天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例8:酮咯酸植入劑(釋藥60天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥60天)的制備

將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制備出5組釋藥60天的酮咯酸植入劑,具體如下表6所示:

表6:釋藥60天的酮咯酸植入劑

植入劑M的制備方法如下:

按重量百分比計,將35%的酮咯酸氨丁三醇和40%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和15%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍27kDa到43kDa)和10%聚乙二醇(PEG4000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在69℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑P的制備方法如下:

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和50%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和10%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為50∶50,分子量范圍27kDa到43kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑K、L、N的制備方法同植入劑M。

2)體外釋放度實驗:

分別將植入劑K、L、M、N、P的測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3天分別取樣1次,以后每3天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。具體結果如表7所示,植入劑P的體外釋放曲線如圖4所示。

表7:不同的酮咯酸植入劑的24h釋放百分數。

酮咯酸植入劑種類 24h釋放百分數 標準偏差 植入劑K 18.96% 7.47

植入劑L 15.58% 7.35 植入劑M 10.24% 8.15 植入劑N 12.76% 9.15 植入劑P 8.06% 6.59

結論:結果表明,植入劑K、L突釋現象明顯,植入劑N存在突釋現象,不呈零級釋放曲線。植入劑M、P為優選處方,當酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為35%-40%,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為40%-50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為10%-15%時,植入劑沒有突釋現象產生,在60天內酮咯酸釋放完畢,酮咯酸釋放量基本恒定。植入劑P為最優選處方,即酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為40%,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為50%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為10%時,酮鉻酸累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學。

實施例9:酮咯酸植入劑(釋藥75天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥75天)的制備

按重量百分比計,將45%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為50∶50,分子量范圍24kDa到38kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次,以后每5天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在75天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例10:酮咯酸植入劑(釋藥80天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥80天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和38%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和22%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍24kDa到38kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次,以后每5天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑80天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例11:酮咯酸植入劑(釋藥90天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥90天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和20%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍27kDa到43kDa)和5%聚乙烯醇混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在70℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次,以后每5天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在90天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例12:酮咯酸植入劑(釋藥100天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥100天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和35%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為18kDa到28kDa)和25%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍75kDa到115kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、5天分別取樣1次,以后每5天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在100天內酮咯酸釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,無突釋現象,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例13:酮咯酸植入劑(釋藥120天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥120天)的制備

將不同含量的酮咯酸氨丁三醇和速率調節劑、以及不同分子量、不同含量的羧基封端的PLA和羧基封端的PLGA制備出5組釋藥120天的酮鉻酸植入劑,具體如下表8所示:

表8:釋藥120天的酮鉻酸植入劑

植入劑T的制備方法如下:

按重量百分比計,將40%的酮咯酸氨丁三醇和45%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為75kDa到120kDa)和13%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為75∶25,分子量范圍75kDa到115kDa)和2%的聚乙二醇(PEG6000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在75℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑Y的制備方法如下:

按重量百分比計,將45%的酮咯酸氨丁三醇和40%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為75kDa到120kDa)和15%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為75∶25,分子量范圍75kDa到115kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在85℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

植入劑W、X、Z的制備方法如植入劑T。

2)體外釋放度實驗:

分別將植入劑T、W、X、Y、Z的測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。第1、3、7天分別取樣1次,以后每7天取樣1次,每次取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

檢測方法如實施例1所述。具體結果如表9所示,植入劑Y的體外釋放曲線如圖5所示。

表9:不同的酮咯酸植入劑的72h釋放百分數。

酮咯酸植入劑種類 72h釋放百分數 標準偏差 植入劑T 2.64% 1.67 植入劑W 0.23% 0.10 植入劑X 15.69% 8.84 植入劑Y 2.04% 1.78 植入劑Z 20.12% 7.97

結論:結果表明,植入劑X、Z突釋現象明顯,不呈零級釋放曲線。植入劑W釋藥速率過慢,植入劑T、Y為優選處方,當酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為40%-45%,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為40%-45%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為13%-15%時,植入劑沒有突釋現象產生,在120天內酮咯酸釋放完畢,期間累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。植入劑Y為最優選處方,即酮鉻酸氨丁三醇重量百分比含量為45%,羧基封端的聚乳酸在藥物組合物中的重量百分比為40%,羧基封端的聚乳酸-乙醇酸在藥物組合物中的重量百分比為15%時,酮鉻酸累積釋放基本成線性,釋放量呈零級動力學。

實施例14:酮咯酸植入劑(釋藥11天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的制備

按重量百分比計,將35%的酮咯酸鈉鹽和26%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和33%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)和6%PEG4000混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

將每個測試樣本(n=4)放置于8毫升的玻璃管,加入4毫升磷酸鹽緩沖液(pH7.2,Sigma公司),置37℃水浴中,輕度振動(每分鐘50轉)。每24小時取樣4毫升,進行藥物濃度分析,并補加入新的緩沖液進行下一步釋藥實驗。

實驗方法和步驟如實施例1所述。結果表明,酮咯酸植入劑在11天內酮咯酸鈉鹽釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例15:酮咯酸植入劑(釋藥11天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥11天)的制備

按重量百分比計,將38%的酮咯酸酯和28%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和34%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍7kDa到17kDa)和6%PEG4000混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在80℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例3所述。結果表明,酮咯酸植入劑在11天內酮咯酸酯釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例16:酮咯酸植入劑(釋藥14天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的制備

按重量百分比計,將40%的酮咯酸酯50%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍4kDa到15kDa)和10%十二烷基硫酸鈉混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在67℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例4所述。結果表明,酮咯酸植入劑在14天內酮咯酸酯釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例17:酮咯酸植入劑(釋藥14天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥14天)的制備

按重量百分比計,將33%的酮咯酸鉀鹽和10%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和57%的聚D-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例75∶25,分子量范圍4kDa到15kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在67℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例4所述。結果表明,酮咯酸植入劑在14天內酮咯酸鉀鹽釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例18:酮咯酸植入劑(釋藥60天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥60天)的制備

按重量百分比計,將35%的酮咯酸氨鈉鹽和45%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和12%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍27kDa到43kDa)和8%聚乙二醇(PEG4000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在69℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例8所述。結果表明,酮咯酸植入劑在60天內酮咯酸鈉鹽釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例19:酮咯酸植入劑(釋藥60天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥60天)的制備

按重量百分比計,將38%的酮咯酸酯和48%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為10kDa到18kDa)和14%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例50∶50,分子量范圍27kDa到43kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在69℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例8所述。結果表明,酮咯酸植入劑在60天內酮咯酸酯釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例20:酮咯酸植入劑(釋藥120天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥120天)的制備

按重量百分比計,將41%的酮咯酸鉀鹽和43%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為75kDa到120kDa)和14%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為75∶25,分子量范圍75kDa到115kDa)和2%的聚乙二醇(PEG6000)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在75℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例13所述。結果表明,酮咯酸植入劑在120天內酮咯酸鉀鹽釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

實施例21:酮咯酸植入劑(釋藥120天)

1)酮咯酸植入劑(釋藥120天)的制備

按重量百分比計,將43%的酮咯酸酯和44%的聚D,L-乳酸(羧基封端,分子量為75kDa到120kDa)和13%的聚D,L-乳酸-CO-乙醇酸(羧基封端,乳酸與乙醇酸比例為75∶25,分子量范圍75kDa到115kDa)混合后,放入Turbula三維混合機(T2F型,WAB機械公司)和4個不銹鋼球震蕩兩次,每次15分鐘。然后將混合物放入HAAKE微型雙螺桿擠出機(MiniLab型,Thermo?Scientific公司),擠出機溫度設定在75℃,速度定為每分鐘25轉。擠壓出的小棒直徑0.5mm。將小棒狀植入劑用刀片切為長度為2毫米的小段樣本。

2)體外釋放度實驗:

實驗方法和步驟如實施例13所述。結果表明,酮咯酸植入劑在120天內酮咯酸酯釋放完畢。期間,累積釋放基本成線性,沒有突釋現象,釋放量呈零級動力學,酮咯酸釋放量基本恒定。

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本文標題:一種酮咯酸植入劑及其制備方法.pdf
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