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多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法.pdf

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殺菌 氨基 菌素 苯甲酸 鹽微球 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201410017401.8

申請日:

20140115

公開號:

CN103828801A

公開日:

20140604

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A01N25/28,A01N25/10,A01N43/90,A01P7/04,A01N43/22 主分類號: A01N25/28,A01N25/10,A01N43/90,A01P7/04,A01N43/22
申請人: 福建農林大學
發明人: 吳剛,張少飛,陳鵬浩,張飛,吳祖建
地址: 350002 福建省福州市倉山區建新鎮金山學區
優先權: CN201410017401A
專利代理機構: 福州元創專利商標代理有限公司 代理人: 蔡學俊
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410017401.8

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法。經本發明制備的微球,芯材物質被生物可降解型材料聚乳酸、聚己內酯、硬脂酸所包裹,具有安全、低毒、高效、持效期長和穩定性好等優點,相較于目前多用的高聚物壁材微囊,具有與環境兼容性好的優勢;同時,針對單一壁材多存在的釋藥過快或過慢的問題,本發明通過改變壁材物質中聚乳酸、聚己內酯、硬脂酸的比例,可實現對微球緩釋性能的調節控制。

權利要求書

1.一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球,其特征在于:以多殺菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽為活性物質,即芯材;以生物可降解材料為成球材料,即壁材;二者均先溶解于可回收的揮發性有機溶劑中,經乳化-溶劑揮發/萃取法制備成多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。2.根據權利要求1所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球,其特征在于:所述的壁材為聚乳酸、聚己內酯、硬脂酸中的一種或幾種。3.一種制備如權利要求1所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的方法,其特征在于:制備步驟如下:(1)含藥油相混懸液的配制:將多殺菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽按質量比1~5:5~1混合后作為芯材;將芯材與壁材按質量比為1:?l~5混合,然后加入可回收的揮發性有機溶劑,于冰水浴中溶解,得到含藥油相混懸液;?(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器,在乳勻分散條件下,將步驟(1)配制的含藥油相混懸液注射進乳化劑水溶液中,制成O/W初乳液;(3)微球的制備:將步驟(2)制得的初乳液與水按體積比為1:2~5混合,反應溫度為25~35℃,避光條件下以400~900?rpm?攪拌,直至無有機溶劑味;抽濾,40~45℃烘干,即得多殺菌素·甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。4.根據權利要求3所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,其特征在于:步驟(1)所述的含藥油相混懸液中壁材的質量濃度為50~150?mg/ml。5.根據權利要求3所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,其特征在于:步驟(1)所述的可回收的揮發性有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或兩種。6.根據權利要求3所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,其特征在于:步驟(2)中乳化劑為明膠或PVA1788,乳化劑水溶液質量濃度為10~20?g/L,乳化劑水溶液的O/W體積比為1:?5~20。7.根據權利要求3所述的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,其特征在于:步驟(2)中乳勻分散條件為:溫度20~35℃,分散速度3500~6000?rpm,乳化時間為0.5~0.6?min。

說明書

技術領域

本發明屬農藥技術領域,具體涉及一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法。?

背景技術????

微囊(microcapsules)系利用天然或合成的高分子材料(通稱壁材),將固體或液體藥物(通稱芯材)包裹成直徑1~500μm(通常為5~250μm)的微小膠囊。這種由囊材包裹囊芯物形成的微小貯庫(reservoir)型結構稱為微囊。如果囊心物溶解或均勻分散在高分子材料基質中,形成骨架(matrix)型的微小球形實體,則稱為微球(microspheres)。微囊和微球的制備過程統稱微囊化。

目前農藥緩釋制劑以微囊制劑居多,微囊制劑所用的壁材物質多為聚脲類等生物不可降解性物質,長期使用會對環境造成較為嚴重的影響;農藥微球制劑多采用生物可降解型聚酯類或天然高分子材料作為壁材,具有環境兼容性好的特點,正逐漸成為國內外研究的熱點。但是目前報道的農藥微球制劑多選用單一材料作為農藥微球的壁材物質,農藥釋放速率難以調節,易產生釋放過快或者釋放過慢的問題。

多殺菌素(Spinosad)是一種廣譜生物農藥,對有害昆蟲具有快速觸殺及攝食毒性,能有效控制鱗翅目、雙翅目和纓翅目的害蟲,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(emamectin?benzoate,簡稱甲維鹽)?是抗生素類殺蟲、殺螨劑,對控制鱗翅目、雙翅目害蟲具有卓越防效。同時,兩種殺蟲劑均為生物農藥,對生態環境相對安全。但是在多年使用以后,目前生產上主要害蟲已對多殺菌素產生較高的抗性,導致多殺菌素防效極大下降,而由于迄今主要害蟲對甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的抗性仍然較低,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽依然具有較高防效。將多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽復配能明顯提高對小菜蛾等鱗翅目害蟲的生物活性,同時,通過使用兩者復配制劑,可降低由于單一使用甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽所可能產生的抗藥性風險,延長藥劑的使用壽命,降低用藥成本,延緩抗藥性發展速率,是一種較好的復配組合。另外,由于二者均屬于生物農藥,在田間施用,受光照影響大,以致葉面防治持效期短。將多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽制備為復配的微囊類制劑將大大抑制二者在田間的降解速率,進而提高防治效率,延緩抗性產生。

但目前國內沒有多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的復配微囊類制劑的報道。主要原因是多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽二者化學結構及理化性質差異較大,導致制作二者復配微囊制劑難度較大,這些困難需要通過配方篩選和制備工藝上的研究加以解決。

本發明采用溶劑揮發/萃取法,將多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽加工成生物可降解型的農藥微球。并針對單一壁材物質容易導致微球釋藥過快或過慢的問題,通過改變壁材物質的組成比例,實現對微球緩釋能力的調節。

發明內容

本發明的目的在于提供一種生物可降解型的多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球及其制備方法,以減少聚脲等生物不可降解型微膠囊對環境的影響,且本發明通過改變壁材物質的組成比例,實現了對微球緩釋能力的調節。

為實現本發明的目的,采用如下技術方案:

????一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球:以多殺菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽為活性物質,即芯材;以生物可降解材料為成球材料,即壁材;二者均先溶解于可回收的揮發性有機溶劑中,經乳化-溶劑揮發/萃取法制備成多殺菌素·甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。

所述的壁材為聚乳酸、聚己內酯、硬脂酸中的一種或幾種。

一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,步驟如下:

(1)含藥油相混懸液的配制:將多殺菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽按質量比1~5:5~1混合后作為芯材;將芯材與壁材按質量比為1:?l~5混合,然后加入可回收的揮發性有機溶劑,于冰水浴中溶解,得到含藥油相混懸液;其中,多殺菌素原藥的質量分數為84.5wt%,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的質量分數為95.8%;?

(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器,在乳勻分散條件下,將步驟(1)配制的含藥油相混懸液注射進乳化劑水溶液中,制成O/W初乳液;

(3)微球的制備:將步驟(2)制得的初乳液與水按體積比為1:?2~5混合,反應溫度為25~35℃,避光條件下以400~900?rpm?攪拌,直至無有機溶劑味;抽濾,40~45℃烘干,即得多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球。

步驟(1)所述的含藥油相混懸液中壁材的質量濃度為50~150?mg/ml。

步驟(1)所述的可回收的揮發性有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或兩種。

步驟(2)中乳化劑為明膠或PVA1788,乳化劑水溶液質量濃度為10~20?g/L,乳化劑水溶液中O/W相體積比為1:?5~20。

步驟(2)初乳液的制備,其乳勻分散條件為:溫度為20~35?℃,分散速度為3500~6000?rpm,乳化時間為0.5~0.6?min。

本發明與現有技術比較具有以下優點:

(1)經試驗結果明確,多殺菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽復配制劑的混配毒效比可達1.4以上,與兩單劑比較具有明顯的增效作用;首先,復配產品對小菜蛾等鱗翅目害蟲的殺蟲活性明顯增強;其次,復配產品對抗性害蟲的防治效果突出,特別是對于近幾年已對大多數農藥產生抗藥性的甜菜夜蛾和小菜蛾,該產品仍能有95%以上的防治效果;最后,復配產品殺蟲譜較單劑更廣,可降低施藥次數,從而控制用藥成本;

(2)針對乳油、粉劑等傳統老劑型所存在的一些不足之處,本發明將多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微囊化,制備成微球緩釋制劑;該產品以生物可降解材料聚乳酸及聚己內酯為成球材料,其中聚己內酯作為農藥微球壁材尚未見報道,本發明研究的制劑不僅可降低農藥產品的接觸毒性,而且還大大提高有效成分的光學穩定性,延緩自然光照對其降解;由于藥物經微囊化后,釋藥性能得到控制,使產品的有效防治時間明顯延長,從而可有效避免多次使用農藥,減輕對環境的污染;另外,產品的壁材為生物可降解材料聚乳酸及聚己內酯,在施用到田間后可自然生物降解為二氧化碳和水,與環境兼容性好,減小了因聚脲等不可降解性壁材的大量使用對環境造成的危害;

(3)傳統農藥微球制劑多采用單一物質作為微球壁材,微球緩釋性能多不可控,易造成微球芯材釋放過快或過慢。本發明采用生物可降解性物質聚乳酸、聚己內酯及小分子成膜物硬脂酸作為復合壁材,通過控制聚乳酸與聚己內酯的比例及硬脂酸的添加量,可實現對制得的農藥載藥微球釋藥能力的控制;

(4)本發明的可生物降解型甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽分子與微球骨架以分子態或無定向態結合,而非簡單的物理吸附。如圖3,差示量熱掃描結果表明,包裹多殺菌素及甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的聚乳酸微球,其玻璃轉化溫度Tg約為360℃,而未包裹多殺菌素及甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的空白聚乳酸微球其玻璃轉化溫度Tg約為370℃。聚乳酸包裹甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽后玻璃轉化溫度減小約10℃,說明原藥分子已與聚乳酸框架結構以非定型態結合,而并非簡單物理吸附;

(5)與農藥微膠囊傳統加工方法原位聚合法、復凝聚法等方法比較,本發明的生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球,微球制備過程穩定、可行、重現性好,微球表面光滑,粒度分布均勻,平均粒徑<10?μm,包封率約90%,有效成分降解速度大幅度減緩,釋藥性能符合長效制劑特征。本發明符合目前農藥劑型加工發展的方向,應用前景廣闊。

附圖說明????

圖1?為生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的電子掃描電鏡2000倍顯微攝像圖;

圖2?為生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的電子掃描電鏡6000倍顯微攝像圖;

圖3為生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球差示量熱掃描(DSC)曲線圖。空白聚乳酸微球、空白聚乳酸微球與多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥的物理混合物、多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球各10?mg,升溫速率為5?℃/min,氣氛為空氣。

具體實施方式

為進一步公開而不是限制本發明,以下結合實例對本發明作進一步的詳細說明。

將聚己內酯、聚乳酸、硬脂酸按不同比例混合作為壁材,通過對微球的釋藥速度的比較,結果見表1。從表1可知:少量的小分子成膜物硬脂酸的加入,可使微球的釋藥速度減緩,而三種壁材按特定比例混合時,微球的釋藥速度可達到最小。

表1??不同壁材物質對微球釋放性能的影響

注:多殺菌素原藥0.6510?g,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥0.2820?g,壁材物質0.9?g,二氯甲烷10?ml,乳化劑為2.0wt%?PVA-1788?100?ml,分散速度3600?rpm,乳化時間0.6?min,轉速560?rpm,溫度30?℃。

實施例1?

一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,包括以下步驟:

(1)含藥油相混懸液的配制:將0.7101?g多殺菌素原藥、0.3132?g甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與0.765?g聚乳酸、0.045?g聚己內酯、0.09?g硬脂酸混合,加入10?mL二氯甲烷,冰水浴中溶解,得到含藥油相混懸液;其中,多殺菌素原藥中有效成分占84.5wt%,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥中有效成分占95.8%;

(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器,在乳勻分散條件下,將步驟(1)的含藥油相混懸液注射進100?mL?的PVA-1788水溶液中,其中,PVA-1788在水溶液中的含量為20?mg/ml,制備出O/W初乳液;乳化條件為:溫度為30?℃,分散速度為4000?rpm,乳化時間為0.6?min;

(3)微球的制備:將步驟(2)的初乳液全部傾入置于磁力攪拌器上的裝有400?mL水的大燒杯中,保持反應溫度30℃,避光條件下以700?rpm?攪拌直至無有機溶劑味,抽濾,蒸餾水多次洗滌濾餅,收集濾出物40℃烘干,即得多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽比例為2:1的生物可降解型微球。

所得的微球表面光滑,粒度分布均勻,平均粒徑7.3?μm,載藥量47.08%,包封率94.16%,第15d釋放率為52.81%,釋藥性能符合長效制劑特征。

實施例2????

一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,包括以下步驟:

(1)含藥油相混懸液的配制:將0.2034?g多殺菌素原藥、0.3760?g甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與0.425?g聚乳酸、0.05?g?聚己內酯、0.025?g硬脂酸混合,加入10?mL二氯甲烷,冰水浴中溶解,得到含藥油相混懸液;其中,多殺菌素原藥中有效成分占84.5wt%,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥中有效成分占95.8%;

(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器,在乳勻分散條件下,將步驟(1)的含藥油相混懸液注射進200?mL?的明膠水溶液中,其中,明膠在水溶液中的含量為10?mg/ml,制備出O/W初乳液;乳化條件為:溫度為35?℃,分散速度為3500?rpm,乳化時間為0.5?min;

(3)微球的制備:將步驟(2)的初乳液全部傾入置于磁力攪拌器上的裝有400?mL水的大燒杯中,保持反應溫度25℃,避光條件下以900?rpm?攪拌直至無有機溶劑味,抽濾,蒸餾水多次洗滌濾餅,收集濾出物40℃烘干,即得多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽比例為1:2的生物可降解型微球。

所得的微球表面光滑,粒度分布均勻,平均粒徑9.96?μm,載藥量44.72%,包封率87.61%,第15?d釋放率為63.73%,釋藥性能符合長效制劑特征。

實施例3??

一種生物可降解型多殺菌素/甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽微球的制備方法,包括以下步驟:

(1)含藥油相混懸液的配制:將1.42?g多殺菌素原藥、0.3132?g甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥與1.05?g聚乳酸、0.3g?聚己內酯、0.15?g硬脂酸混合,加入10?mL二氯甲烷,冰水浴中溶解,得到含藥油相混懸液;其中,多殺菌素原藥中有效成分占84.5wt%,甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原藥中有效成分占95.8%;

(2)初乳液的制備:使用高速勻漿器,在乳勻分散條件下,將步驟(1)的含藥油相混懸液注射進150?mL?的PVA-1788水溶液中,其中,PVA-1788在水溶液中的含量為15?mg/ml,制備出O/W初乳液;乳化條件為:溫度為25℃,分散速度為6000?rpm,乳化時間為0.55min;

(3)微球的制備:將步驟(2)的初乳液全部傾入置于磁力攪拌器上的裝有400?mL水的大燒杯中,保持反應溫度35℃,避光條件下以400?rpm?攪拌直至無有機溶劑味,抽濾,蒸餾水多次洗滌濾餅,收集濾出物40℃烘干,即得多殺菌素與甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽比例為4:1的生物可降解型微球。

所得的微球表面光滑,粒度分布均勻,平均粒徑6.87?μm,載藥量41.11%,包封率84.21%,第15d釋放率為83.27%,釋藥性能符合長效制劑特征。

以上所述僅為本發明的較佳實施例,凡依本發明申請專利范圍所做的均等變化與修飾,皆應屬本發明的涵蓋范圍。

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