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包括舒巴坦和Β內酰胺酶抑制劑的藥物組合物.pdf

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包括 舒巴坦 內酰胺 抑制劑 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201180071790.7

申請日:

20111004

公開號:

CN103687598A

公開日:

20140326

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4188,A61K31/43,A61K31/424,A61K31/431,A61P31/04,A61K45/06 主分類號: A61K31/4188,A61K31/43,A61K31/424,A61K31/431,A61P31/04,A61K45/06
申請人: 沃克哈特有限公司
發明人: S·S·布哈格瓦特,M·V·帕特爾
地址: 印度奧郎加巴德
優先權: 2125/MUM/2011
專利代理機構: 上海專利商標事務所有限公司 代理人: 張靜
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180071790.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了用于治療或預防細菌感染的藥物組合物和方法。所述藥物組合物通常包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

權利要求書

1.一種藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。2.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物是粉末或溶液的形式。3.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述舒巴坦或其藥學上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。4.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。5.一種預防或治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的權利要求1所述的藥物組合物。6.一種預防或治療對象中細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,其中所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的權利要求1所述的藥物組合物。7.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述舒巴坦或其藥學上可接受的鹽、以及β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以混合物或分開的組分存在。8.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物是粉末的形式,其能夠在胃腸外給藥之前通過加入相容的重建稀釋劑重建。9.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物是冷凍組合物的形式,其能夠在胃腸外給藥之前通過相容的稀釋劑稀釋。10.如權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物是胃腸外即用的形式。11.一種用于預防和治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象提供藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。12.一種用于預防或治療對象中細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。13.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求11-12所述的方法,其特征在于,所述舒巴坦以舒巴坦鈉存在。14.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求11-12所述的方法,其特征在于,所述β-內酰胺酶抑制劑是選自他唑巴坦、克拉維酸和反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺中的至少一種。15.如權利要求1所述的藥物組合物或如權利要求11-12所述的方法,其特征在于,所述β-內酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。16.如權利要求11-12所述的方法,其特征在于,所述舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以分離或組合的劑型給藥。

說明書

相關專利申請

本申請要求2011年7月26日提交的印度專利申請號2125/MUM/2011的權益,其全部內容通過引用納入本文。本說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。

技術領域

本發明涉及用于預防或治療細菌感染的抗菌組合物和方法。

發明背景

針對β-內酰胺抗生素的耐藥性是廣泛且關鍵的問題。細菌產生對抗β-內酰胺抗生素的機制之一是產生多種β-內酰胺酶,其使β-內酰胺抗生素失活。通常,單獨的典型β-內酰胺抗生素在治療這種產生β-內酰胺酶的細菌引起的感染中可能沒有效果。治療產生β-內酰胺酶的細菌引起的感染的一個替代方法是通過β-內酰胺酶抑制劑和β-內酰胺抗生素的共同給藥。β-內酰胺酶抑制劑通常通過與β-內酰胺酶結合防止β-內酰胺抗生素的失活。然而,在治療更新的ESBL菌株引起的感染中,甚至組合療法也證明是無效的。

Drawz等(Clinical?Microbiology?Reviews,2010,23(1),第160-201頁)已經綜述了在β-內酰胺酶抑制和抑制劑領域中的發展。Drawz等總結了幾種開發的用于克服細菌耐藥性的β-內酰胺酶抑制劑。Gold等(The?New?England?Journal?of?Medicine,1996,335(19),第1445-1453頁)也已經綜述了抗微生物藥物耐藥性的主題。

廣泛出現的甚至對于組合療法也沒有反應的更新的菌株正成為一個主要的問題。估計在國際上,在克雷伯菌和大腸桿菌中ESBL普遍程度為30-50%,取決于地理位置。如今對于ESBL,碳青霉烯治療是在臨床條件中最廣泛使用的。現在,所有的被鑒定為抑制劑耐受性的ESBL僅僅通過碳青霉烯類治療。然而,一些出現的ESBL(如含有金屬-β-內酰胺酶的菌株,KPC和D類ESBL)展現出更高程度的甚至對于碳青霉烯類的耐藥性。因此,存在開發新的方法以治療正在對于已知療法和方法變得耐藥的感染的需求。

發明內容

因此,本發明提供了用于治療或預防細菌感染的藥物組合物和方法。

在一個總的方面,提供了藥物組合物,所述藥物組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防和治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象提供藥學上有效量的藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防或治療對象中細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,其中所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防和治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象提供藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于在對象中預防或治療細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

下面的內容中詳細描述了本發明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括權利要求書,不難了解本發明的其它特征、目的和優點。

發明詳述

現在將參考示例性實施方式,在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而,應理解這些實施方式不是旨在限制本發明的范圍。任何本領域和相關領域技術人員基于本說明書能夠想到的,對本文所描述的本發明特征的替代和進一步改進,以及本文所描述的本發明原理的任何其它應用,都認為在本發明的范圍內。必須注意,除非上下文另外明確說明,否則在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式的“一個”、“一種”和“所述”包括復數指代物。本說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。

本發明人已經驚訝地發現一種藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦,所述藥物組合物展現出意料之外的改良的抗菌功效,甚至是對抗產生高耐藥性的ESBL的細菌。

本文使用的術語“感染”包括在對象內或表面存在細菌,如果其生長受到抑制會對對象產生益處。這樣,術語“感染”除了指細菌的存在外也指不希望的正常菌群。術語“感染”包括由細菌引起的感染。

本文中使用的術語“治療”、“處理”或“療法”是指為了預防性和/或治療性目的給予藥物,包括藥物組合物或一種或多種藥學上有活性的成分。術語“預防性治療”指的是處理還沒有感染的對象,但是該對象易于被感染或有感染的風險。術語“治療性治療”指的是向一個已經感染的對象給藥治療。本文中使用的術語“治療”、“處理”或“療法”也指在有或沒有藥學上有活性或惰性成分時,給藥本文所述的組合物或一種或多種藥學上有活性的成分,為了:(i)減少或消除細菌感染或一種或多種細菌感染的癥狀,或(ii)阻滯細菌感染或一種或多種細菌感染癥狀的發展,或(iii)降低細菌感染或一種或多種細菌感染癥狀的嚴重程度,或(iv)抑制細菌感染的臨床表現,或(v)抑制細菌感染的不良癥狀的表現。

本文中使用的術語“藥學上有效的量”或“治療上有效的量”或“有效量”是指具有治療效果的量或在對象中產生治療效果所需要的量。例如,抗生素或藥物組合物的治療上或藥學上有效量是產生需要的治療效果所需要的抗生素或藥物組合物的量,治療效果可以通過臨床試驗結果、模型動物感染研究和/或體外研究(如在瓊脂或發酵培養基中)。藥學上有效量取決于幾個因素,包括但不限于涉及的微生物(如細菌)、對象的特征(如身高、體重、性別、年齡和用藥史)、感染的嚴重程度和使用的藥學活性成分的特定類型。對于預防性治療,治療上或藥學上有效量是在預防微生物(如細菌)感染中起到效果的量。

術語“給藥”或“給予”包括向對象遞送組合物或一種或多種藥學上有活性的成分,包括例如通過任意合適的方法,其用于向感染的部位遞送組合物或其活性成分或其他藥學上有活性的成分。給藥的方法可以取決于多個因素變化,例如,藥物組合物的組分或藥學上活性或惰性成分的類型/性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴重程度、對象的年齡和身體情況等。按照本發明向對象給予組合物或藥學上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、透皮、鼻內、氣霧、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱口劑。在藥物組合物包括超過一種成分(活性或惰性)的情況下,給藥這樣的組合物的方式之一是通過混合各成分(如以合適的單位劑型如片劑、膠囊、溶液、粉末等)然后以劑型給藥。另外,這些成分也可以獨立地給藥,只要這些成分達到組合物作為整體所提供的協同和/或希望的效果的有益的治療水平。

本文使用的術語“生長”是指一種或多種微生物的生長并且包括微生物(如細菌)的繁殖或擴增。這個術語也包括微生物的持續代謝過程的維持,包括保持微生物存活的過程。

本文使用的術語“功效”是指在對象中,治療或組合物或一種或多種藥學上活性的成分產生希望的生物效果的能力。例如,術語組合物或β-內酰胺抗生素的“抗生素功效”是指所述組合物或β-內酰胺抗生素預防或治療對象中微生物(如細菌)感染的能力。

本文使用的術語“協同性”或“協同”是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合效果強于單獨的效果。

本文使用的術語“抗生素”是指任意物質、化合物或物質組合或化合物組合,其能夠:(i)抑制、降低或防止細菌的生長;(ii)抑制或降低細菌在對象中產生感染的能力;或(iii)抑制或降低細菌在環境中繁殖或保持感染性的能力。術語“抗生素”也指能夠降低細菌感染性或毒性的化合物。

本文使用的術語“β-內酰胺抗生素”是指具有抗生素性質并且在其分子結構中含有β-內酰胺核的化合物。

本文使用的術語“β-內酰胺酶”是指分解β-內酰胺環的任意酶或蛋白或任意其他物質。術語“β-內酰胺酶”包括由細菌產生的、并且具有部分或完全水解在β-內酰胺抗生素中的β-內酰胺環的能力的酶。

本文使用的術語“β-內酰胺酶抑制劑”是指能夠部分或完全抑制一種或多種β-內酰胺酶活性的化合物。

術語“藥學上惰性成分”或“載體”或“賦形劑”是指用于促進化合物給藥的化合物或物質,例如增加化合物的溶解性。固體載體包括,例如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括,例如無菌水、鹽水、緩沖液、非離子型表面活性劑和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外,可包含各種本領域中常用的佐劑。這些和其他這樣的化合物在文獻中描述,例如,在新澤西州羅韋默克公司的默克索引(Merck?Index,Merck&Company,Rahway,NJ)中描述了的在藥物組合物中加入各種成分的考慮,如在Gilman等(編)(1990);Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學基礎》(The?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics),第8版,培格曼出版公司(Pergamon?Press)。

本文使用的術語“對象”指的是脊椎動物或無脊椎動物,包括哺乳動物。術語“對象”包括人、動物、鳥類、魚類或兩棲類。典型、非限制性的“對象”的例子包括人、貓、狗、馬、綿羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。

本文使用的術語“藥學上可接受的鹽”是指給定化合物的一種或多種鹽,其有需要的游離化合物的藥物活性并且生物學上或其它方面沒有不良影響的。通常,“藥學上可接受的鹽”是指適于與人和動物的組織接觸且沒有過度毒性、刺激、過敏反應等,并且與合理的效益/風險比相稱的鹽。藥學上可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如,S.M.Berge等(J.Pharmaceutical?Sciences,66:1-19(1977))詳細描述了多種藥學上可接受的鹽,其通過引用納入本文。

本文使用的術語“反-7-氧代-6-(磺基氧基(sulphooxy))-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺”是指也被稱為硫酸單[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]酯)的化合物。任意提及“反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺”被視為包括其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物和它們的任意其他藥學上可接受的衍生物。

本領域技術人員會理解本文所述的各種活性化合物(包括例如舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑)能夠存在并且經常以其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物和其他藥學上可接受的衍生物使用。因此,提及本文所述的化合物被視為包括其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物和它們的任意其他藥學上可接受的衍生物。例如,術語“舒巴坦”以及“β-內酰胺酶抑制劑”包括它們的藥學上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物和它們的任意其他藥學上可接受的衍生物。

在一個總的方面,提供了藥物組合物,所述藥物組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防和治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象提供藥學上有效量的藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防或治療對象中細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,其中所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的藥物組合物,所述組合物包括藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是所述β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防和治療對象中細菌感染的方法,所述方法包括向所述對象提供藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

在另一個總的方面,提供了用于預防或治療對象中細菌感染的方法,所述感染由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起,所述方法包括向所述對象給予藥學上有效量的:(a)舒巴坦或其藥學上可接受的鹽,以及(b)至少一種β-內酰胺酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽,前提是β-內酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。

按照本發明的組合物和方法使用舒巴坦或其藥學上可接受的鹽。如果需要,也可以使用舒巴坦的合適衍生物。這樣的合適衍生物的非限制性示例包括前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物等。

按照本發明的組合物和方法也使用一種或多種β-內酰胺酶抑制劑或藥學上可接受的鹽。如果需要,也可以使用β-內酰胺酶抑制劑的合適衍生物。這樣的合適衍生物的非限制性示例包括這樣的β-內酰胺酶抑制劑的前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡合物、對映異構體、加合物等。通常,能夠部分或完全抑制一種或多種β-內酰胺酶抑制劑的任意化合物,能在按照本發明的組合物和方法中優先使用。

在一些實施方式中,舒巴坦在按照本發明的組合物和/或方法中以舒巴坦鈉存在。

在一些實施方式中,在按照本發明的組合物和/或方法中的β-內酰胺酶抑制劑是選自他唑巴坦(tazobactam)、克拉維酸(clavulanic?acid)和反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺或其藥學上可接受的鹽中的至少一種。

在一些其他的實施方式中,在按照本發明的組合物和/或方法中的β-內酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺或其藥學上可接受的鹽。

在一些其他的實施方式中,在按照本發明的組合物和/或方法中的β-內酰胺酶抑制劑是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。

按照本發明的藥物組合物能夠以多種形式存在。在一些實施方式中,所述藥物組合物為粉末或溶液的形式。

在一些實施方式中,按照本發明的藥物組合物是粉末的形式,其能夠在胃腸外給藥之前通過加入相容的重建稀釋劑重建。這樣的相容的重建稀釋劑的非限制性示例包括水。

在一些其他的實施方式中,按照本發明的藥物組合物是冷凍組合物的形式,其能夠在胃腸外給藥之前通過用相容的稀釋劑稀釋。

在一些其他的實施方式中,按照本發明的藥物組合物以胃腸外即用的形式存在。

舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑在組合物中的量可以根據具體的要求變化。在一些實施方式中,舒巴坦在組合物中存在的量為約0.01-約10克。在一些其他的實施方式中,β-內酰胺酶抑制劑在組合物中存在的量為約0.01-約10克。如果需要,也可以使用低于或高于這些范圍的量。

在按照本發明的方法中,可能向對象給藥的舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑的量可以根據具體要求變化。在一些實施方式中,舒巴坦以每天約0.01-約10克的量給藥。在一些其他的實施方式中,β-內酰胺酶抑制劑以每天約0.01-約10克的量給藥。如果需要,也可以給予低于或高于這些范圍的量。

在按照本發明的方法中,所述的藥物組合物和/或其他藥物活性成分(包括例如一種或多種舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑)可以通過任意合適的方法給藥,其用來向需要的部位遞送所述組合物或其組分或所述活性成分。給藥的方法能夠取決于多個因素變化,例如,藥物組合物的組分或活性成分的性質、可能或實際感染的部位、涉及的微生物(如細菌)、感染的嚴重程度、對象的年齡和身體情況等。按照本發明向對象給予所述組合物的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內、局部、呼吸道內、腹膜內、肌肉內、腸胃外、舌下、透皮、鼻內、氣霧、眼內、氣管內、直腸內、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱口劑。

按照本發明的組合物能夠被配制成各種劑型,其中活性成分(如舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑)可以一起存在(如作為混合物)或作為分開的組分存在。當各種成分作為混合物配制在組合物中時,這樣的組合物能夠通過給藥這樣的混合物遞送。在成分不以混合物出現而以分離的組分出現的組合物或劑型情況下,這樣的組合物/劑型可以以多種方式給藥。在一個可能的方式中,可以希望的比例混合所述成分并且然后按照要求給予混合物。另外,可以以合適的比例將單獨組分或成分(活性或惰性)分開(同時或一個接著一個)給藥,以實現相等的混合物的給藥所能達到的相同或相等的治療水平或效果。

相似地,在按照本發明的方法中,所述的活性成分(包括例如一種或多種舒巴坦和β-內酰胺酶抑制劑)可以根據要求以多種方式向對象給藥。在一些實施方式中,活性成分以合適的量混合并且然后向對象給予該混合物。在一些其他的實施方式中,活性成分被分開給藥。由于本發明考慮到活性成分藥物可以被分開給藥,本發明還涉及以藥盒的形式提供結合分離的藥物組合物。所述藥盒可包括一種或多種分離的藥物組合物,每個藥物組合物包括一種或多種活性成分。每個這樣的分離的組合物可以存在于分離的容器中,如罐、小瓶、注射器、盒、包等。通常,所述藥盒包括分離的組分的給藥說明書。當分離的組分優選以不同的劑型(如口服和胃腸外)給藥或以不同的劑量間隔給藥時,藥盒的形式是特別有優勢的。當分開給藥活性成分時,其可以同時或依次給藥。

按照本發明的藥物組合物或活性成分可以被配制成各種劑型。劑型的典型非限制性示例包括固體、半固體、液體和氣溶膠劑型;例如片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸劑、栓劑、氣溶膠、顆粒、乳液、糖漿、酏劑等。

通常,本文所述的藥物組合物和方法用于預防或治療細菌感染。較佳地,本文所述的組合物和方法在預防和治療由被認為對于一種或多種已知的β-內酰胺抗生素或其已知組合物是較不易或不易受影響的細菌引起的感染中也是有效的。這樣的已知對于多種抗菌藥物形成耐藥性的細菌的一些非限制性示例包括不動桿菌(Acinetobacter)、大腸桿菌(E.coli)、膿假單胞菌(Pseudomonas?aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)、腸桿菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)等。使用本發明的組合物和/或方法可以預防或治療的感染的其他非限制性示例包括:皮膚和軟組織感染、發熱性嗜中性白細胞減少癥、泌尿道感染、腹內感染、呼吸道感染、肺炎(醫院)、菌血癥、腦膜炎、手術感染等。

令人驚訝的是,按照本發明的組合物和方法在預防或治療由產生一種或多種β-內酰胺酶的細菌引起的細菌感染中也有效。按照本發明的組合物和方法治療這樣的耐藥性細菌的能力在本領域中展現出顯著的改進。

對本領域的普通技術人員而言,顯而易見的是,可以對本發明進行各種取代和修改而不會偏離本發明的范圍和精神。例如,本領域技術人員會理解本發明能用通用說明內描述的多種不同的化合物實踐。

實施例

以下的實施例說明現在已知的本發明的實施方式。然而,應該理解,以下內容僅僅是對應用本發明原理的舉例或說明。只要不脫離本發明的精神和范圍,本領域的技術人員可以對組合物、方法和系統作出許多修改和替代。所附權利要求意在包括這些修改和安排。因此,盡管以上已經對本發明進行了具體描述,以下的實施例進一步提供了有關目前認為是最可行和優選的本發明的實施方式的細節。

實施例1

研究了治療細菌感染的組合物和方法的功效。在典型的研究中,適當地稀釋過夜生長的細菌培養基并且在含有雙倍稀釋的本文所述的組合物或藥學活性成分的瓊脂培養基上接種。在35±2℃下在環境空氣中孵育16-20小時后進行生長或無生長的觀察。按照臨床實驗室標準化研究所(CLSI)的建議(臨床實驗室標準化研究所(CLSI),《抗微生物敏感性試驗的實施標準》(Performance?Standards?for?Antimicrobial?Susceptibility?Testing),第20版說明增刊,M100-S20,Volume30,No.1,2010)實施全過程。研究結果如表1所示。

表1詳述了單獨和互相組合使用舒巴坦和NXL-104(β-內酰胺酶抑制劑)的活性研究的結果。NXL-104是反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮雜雙環-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。從表1中的數據可以看出,當單獨使用時,舒巴坦和NXL-104各自都有高得多的MIC值,表明它們較低的抗生素效果。包括ESBL抑制劑舒巴坦和NXL-104的組合與單獨使用時相比顯示出在抗生素效果上的顯著增強。可以看出,包括舒巴坦和NXL-104的組合的總MIC值遠低于當它們單獨使用時得到的值。由于在本研究中使用的細菌菌株通常被分類為具有高度β-內酰胺抗生素耐藥性的ESBL菌株,所述β-內酰胺抗生素包括碳青霉烯類,以及本研究中使用的藥劑通常在臨床條件下用作ESBL抑制劑并且與顯著的獨立抗生素活性無關,這些發現更是意料之外的。因此,舒巴坦和至少一種β-內酰胺酶抑制劑的組合帶來了令人驚訝的抗生素活性,其甚至優于單獨的頭孢吡肟和其與舒巴坦或NXL-104的組合。

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本文標題:包括舒巴坦和Β內酰胺酶抑制劑的藥物組合物.pdf
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