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用于治療CIPN的PARP抑制劑.pdf

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用于 治療 CIPN PARP 抑制劑
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摘要
申請專利號:

CN201280028608.4

申請日:

20120409

公開號:

CN103687597A

公開日:

20140326

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4184,A61P25/02 主分類號: A61K31/4184,A61P25/02
申請人: 艾伯維公司
發明人: V.L.吉蘭達,A.R.謝馬克,K.E.布勞曼,S.K.喬施,J-D.布雷德森,T.D.彭寧
地址: 美國伊利諾伊州
優先權: 61/473970,61/476616
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 劉健;權陸軍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280028608.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及使用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑治療需要其的受試者中的化療誘導的神經病變的方法。

權利要求書

1.?式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療受試者中的化療誘導的周圍神經病變的方法的藥物中的用途(I),其中R、R和R獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRR和(NRR)羰基;A為包含1或2個氮原子和任選一個硫或氧原子的非芳香族4、5、6、7或8-元環,其中所述非芳香族環被1、2或3個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRR、(NRR)烷基、(NRR)羰基、(NRR)羰基烷基、(NRR)磺酰基和氧代的取代基任選取代;且R、R、R和R獨立地選自氫、烷基和烷基羰基。2.?如權利要求1所述的用途,其中所述治療為預防性治療。3.?如權利要求1或2所述的用途,其中A選自。4.?如權利要求1-3中任一項所述的用途,其中R、R和R獨立地為氫或鹵素;R為氫;且n為0。5.?如權利要求1-4中任一項所述的用途,其中式(I)化合物為2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。6.?如權利要求1-4中任一項所述的用途,其中式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。7.?如權利要求1-4中任一項所述的用途,其中式(I)化合物為2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。8.?如權利要求1-7中任一項所述的用途,其中所述治療還包括一種或多種化學治療劑的給藥。9.?如權利要求8所述的方法,其中所述一種或多種化學治療劑用于癌癥的治療。10.?如權利要求8或9所述的用途,其中所述化學治療劑選自硼替佐米、卡鉑、順鉑、吉西他濱、米索硝唑、奧沙利鉑、甲基芐肼、沙利度胺、多西他賽、六甲蜜胺、紫杉醇、長春新堿、長春花堿或長春瑞濱。11.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為卡鉑。12.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為順鉑。13.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為紫杉醇。14.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為長春瑞濱。15.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為順鉑和多西他賽。16.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為卡鉑和多西他賽。17.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為順鉑和吉西他濱。18.?如權利要求8-10中任一項所述的用途,其中所述化學治療劑為卡鉑和吉西他濱。19.?如權利要求8-18中任一項所述的用途,其中所述癌癥選自卵巢癌、子宮頸癌、結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、睪丸癌、白血病、成神經細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和非小細胞肺癌。20.?如權利要求8-18中任一項所述的用途,其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌。21.?如權利要求8-20中任一項所述的用途,其中在所述化學治療劑的給藥之前給予式(I)化合物。22.?如權利要求8-20中任一項所述的用途,其中在所述化學治療劑的給藥期間給予式(I)化合物。23.?如權利要求8-20中任一項所述的用途,其中在所述化學治療劑的給藥之后給予式(I)化合物。

說明書

發明領域

本發明涉及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑用于治療和/或預防化療誘導的周圍神經病變(CIPN)的用途。

發明背景

化療誘導的周圍神經病變(CIPN)是許多化學治療劑的致殘副作用。癥狀為感覺或感覺和運動的組合并且包括麻木、刺痛、四肢發麻、灼熱、減少或改變的感覺、手足疼痛敏感性增加和/或運動無力。(Hausheer?F.H.等人,Semin?Oncol?2006?33:15-49)。CIPN能為急性或持續性的并導致日常工作和生活質量受損。(Postma?T.J.等人,European?Journal?of?Cancer?2005?41:1135-1139)。

CIPN與化學治療劑如鉑基試劑、長春花生物堿類和紫杉烷類有關,并且常為這些試劑的劑量限制副作用。(Hausheer?F.H.等人,Semin?Oncol?2006?33:15-49)。CIPN的發病率高度可變并且能依賴許多因素,包括劑量、累積劑量、化療的持續時間、與其它化學治療劑的聯合治療以及年齡和高危既存疾病狀態的存在,例如糖尿病。(Wolf?S.,等人,European?Journal?of?Cancer?2008?44:1507-1515;Nurgalieva?Z.,等人,American?Journal?of?Therapeutics?2010?17:148-158;Hausheer?F.H.等人,Semin?Oncol?2006?33:15-49)。例如,卡鉑標簽上報道的CIPN的發病率為6%至42%,且紫杉醇標簽上報道的CIPN的發病率為42%至79%。

沒有用于預防CIPN或治療已確定的CIPN的有效策略。目前,標準療法由減少暴露于有毒物質,隨后癥狀和支持治療組成,例如,三環抗抑郁藥、抗驚厥藥、用于疼痛和其它癥狀的阿片類物質或NSAIDs。(Kaley,?T.J.等人,British?Journal?of?Haematology?2009?145:3-13)。因此,CIPN的發展能導致劑量改變和中斷,延遲或甚至完全停止化學治療,不利影響惡性腫瘤的治療和患者結果。

亟需用于治療、預防性治療和/或減輕CIPN及其癥狀的有效方法。此外,亟需用于治療、預防性治療和/或減輕CIPN及其癥狀而不干擾化療的抗腫瘤活性的有效方法。

發明簡述

本發明涉及用于治療受試者中的化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物:

(I)

其中

R1、R2和R3獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基;?

A為包含1或2個氮原子和任選一個硫或氧原子的非芳香族4、5、6、7或8-元環,其中所述非芳香族環被1、2或3個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、(NRCRD)磺酰基和氧代的取代基任選取代;且

RA、RB、RC和RD獨立地選自氫、烷基和烷基羰基。

本發明涉及用于預防性治療受試者中的化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)化合物。

本發明涉及用于減輕化學治療劑的神經毒性作用的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)化合物。

本發明涉及用于治療受試者中的化療誘導的神經病變性疼痛的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)化合物。

本發明還涉及用于治療受試者中的化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者有效量的式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物:

其中

R101、R104和R105為H;

R103為F;

R102選自吡咯烷基、噁唑基、咪唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基和氮雜環庚烷基,其中R102被一個或兩個(O)取代基取代。

本發明涉及用于預防性治療受試者中的化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者有效量的式(II)化合物。

本發明涉及用于減輕化學治療劑的神經毒性作用的方法,其包括給予受試者有效量的式(II)化合物。

本發明涉及用于治療受試者中的化療誘導的神經病變性疼痛的方法,其包括給予受試者有效量的式(II)化合物。

附圖簡述

圖1顯示通過預防長春新堿介導的疼痛證明的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物A)對長春新堿介導的神經病變的預防作用。

圖2顯示通過預防長春新堿介導的疼痛證明的6-氟-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物B)對長春新堿介導的神經病變的預防作用。

圖3顯示通過減輕奧沙利鉑介導的機械性觸誘發痛證明的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)對奧沙利鉑介導的神經病變的預防作用。

圖4顯示通過減輕奧沙利鉑介導的冷觸誘發痛證明的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)對奧沙利鉑介導的神經病變的預防作用。

圖5顯示通過減輕順鉑介導的機械性觸誘發痛證明的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)對順鉑介導的神經病變的預防作用。

圖6顯示通過減輕順鉑介導的熱痛覺過敏證明的2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)對順鉑介導的神經病變的預防作用。

圖7顯示通過預防長春新堿介導的疼痛證明的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物A)對長春新堿介導的神經病變的預防作用。

圖8顯示通過使用2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物A)治療來預防皮膚中長春新堿介導的PAR水平的增加。

圖9顯示2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)對順鉑-誘導的指神經SNAP記錄中振幅降低的預防作用。

發明詳述

定義

除非本文另外定義,關于本發明使用的科學和技術術語應具有本領域一般技術人員通常理解的含義。術語的含義和范圍應當清楚,然而,如果發生任何潛在的不明確,本文提供的定義優先于任何字典或外來定義。在本申請中,除非另外規定“或者”的使用是指“和/或”。此外,術語“包括”以及其它形式如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不受限制。在本專利申請(包括權利要求)中關于詞語“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的使用,申請人注意除非上下文另外規定,使用那些詞語基于和清楚解釋它們被理解為包含地而非排除地,并且申請人意圖在解釋本專利申請包括下列權利要求中那些詞語中的每一個都被如此理解。對于在任何取代基中或在本發明的化合物中或本文任何其它公式中出現大于一次的變量,它在每次出現時的定義獨立于它在每次其它出現時的定義。

本文使用的術語“烯基”是指含2至10個碳并且包含至少一個通過去除兩個氫形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

本文使用的術語“烷氧基”是指通過氧原子附加于母體分子部分的本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

本文使用的術語“烷氧基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的至少一個本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

本文使用的術語“烷氧基羰基”是指通過本文定義的羰基附加于母體分子部分的本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

本文使用的術語“烷氧基羰基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的烷氧基羰基。

本文使用的術語“烷基”是指含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

本文使用的術語“烷基羰基”是指通過本文定義的羰基附加于母體分子部分的本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

本文使用的術語“烷基羰基氧基”是指通過氧原子附加于母體分子部分的本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。

本文使用的術語“烷基硫基”是指通過硫原子附加于母體分子部分的本文定義的烷基。烷基硫基的代表性實例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。

本文使用的術語“烷基硫基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的烷基硫基。烷基硫基烷基的代表性實例包括但不限于甲基硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。

本文使用的術語“炔基”是指含2至10個碳原子并且包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本文使用的術語“芳基”是指苯基或萘基。

本發明的芳基能被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基的取代基任選取代。

本文使用的術語“芳基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

本文使用的術語“羰基”是指-C(O)-基團。

本文使用的術語“羧基”是指-CO2H基團。

本文使用的術語“氰基”是指-CN基團。

本文使用的術語“環烷基”是指含3至8個碳的飽和環烴基團,環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。

本發明的環烷基被1、2、3或4個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、氧代、-NRERF和(NRERF)羰基的取代基任選取代。

本文使用的術語“環烷基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的環烷基。環烷基烷基的代表性實例包括但不限于環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基和4-環庚基丁基。

本文使用的術語“甲酰基”是指-C(O)H基團。

本文使用的術語“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。

本文使用的術語“鹵代烷氧基”是指通過本文定義的烷氧基附加于母體分子部分的至少一個本文定義的鹵素。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。

本文使用的術語“鹵代烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的至少一個本文定義的鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

本文使用的術語“雜芳基”是指單環雜芳基環或二環雜芳基環。單環雜芳基環為5或6元環。5元環具有兩個雙鍵并且包含一個、兩個、三個或四個獨立地選自N、O和S的雜原子。6元環具有三個雙鍵并且包含一個、兩個、三個或四個獨立地選自N、O和S的雜原子。二環雜芳基環由與苯基基團稠合的5或6元雜芳基環組成或者5或6元雜芳基環與另一5或6元雜芳基環稠合。雜芳基內包含的氮雜原子可任選被氧化為N-氧化物。雜芳基通過雜芳基內包含的任何碳原子與母體分子部分連接同時保持適當化合價。雜芳基的代表性實例包括但不限于苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噌嗪基、氟吡啶基(furopyridinyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶鎓N-氧化物、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、噻吩基、三唑基和三嗪基。

本發明的雜芳基被0、1、2、3或4個獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基的取代基取代。

本文使用的術語“雜芳基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不限于吡啶基甲基。

本文使用的術語“雜環”或“雜環的”是指單環或二環雜環。單環雜環由含至少一個獨立地選自O、N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環組成。3或4元環包含1個選自O、N和S的雜原子。5元環包含零個或一個雙鍵和一個、兩個或三個選自O、N和S的雜原子。6或7元環包含零個、一個或兩個雙鍵和一個、兩個或三個選自O、N和S的雜原子。二環雜環由與環烷基稠合的單環雜環或與苯基稠合的單環雜環或與另一單環雜環稠合的單環雜環組成。雜環通過雜環內包含的任何碳或氮原子與母體分子部分連接同時保持適當化合價。雜環的代表性實例包括但不限于氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丙烷基、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。

本發明的雜環被0、1、2或3個獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRERF和(NRERF)羰基的取代基取代。

本文使用的術語“雜環烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的雜環。

本文使用的術語“羥基”是指-OH基團。

本文使用的術語“羥基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的至少一個本文定義的羥基。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。

本文使用的術語“巰基”是指-SH基團。

本文使用的術語“硝基”是指-NO2基團。

本文使用的術語“非芳香族”是指包含零個雙鍵的4元非芳香族環、包含零個或一個雙鍵的5元非芳香族環、包含零個、一個或兩個雙鍵的6、7或8元非芳香族環。

本文使用的術語“NRARB”是指通過氮原子附加于母體分子部分的兩個基團RA和RB。RA和RB各自獨立地為氫、烷基和烷基羰基。NRARB的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。

本文使用的術語“(NRARB)羰基”是指通過本文定義的羰基附加于母體分子部分的本文定義的NRARB基團。(NRARB)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

本文使用的術語“NRCRD”是指通過氮原子附加于母體分子部分的兩個基團RC和RD。RC和RD各自獨立地為氫、烷基和烷基羰基。NRCRD的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。

本文使用的術語“(NRCRD)羰基”是指通過本文定義的羰基附加于母體分子部分的本文定義的NRCRD基團。(NRCRD)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

本文使用的術語“(NRCRD)羰基烷基”是指通過本文定義的烷基附加于母體分子部分的本文定義的(NRCRD)羰基基團。

本文使用的術語“(NRCRD)磺酰基”是指通過本文定義的磺酰基附加于母體分子部分的本文定義的NRCRD基團。(NRCRD)磺酰基的代表性實例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。

本文使用的術語“NRERF”是指通過氮原子附加于母體分子部分的兩個基團RE和RF。RE和RF各自獨立地為氫、烷基和烷基羰基。NRERF的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基和乙酰基甲基氨基。

本文使用的術語“(NRERF)羰基”是指通過本文定義的羰基附加于母體分子部分的本文定義的NRERF基團。(NRERF)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

本文使用的術語“氧代”是指=O部分。

術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”是指減輕或消除疾病和/或它的伴隨癥狀的方法。?

“藥物可接受的”意思是載體、稀釋劑或賦形劑必需與制劑的其它成分相容并且不有害于其受體。

化合物的“溶劑化物”是指溶質(化合物)和溶劑的分子復合物。

本文定義的“受試者”包括動物如哺乳動物,包括但不限于靈長類(例如,人)、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優選的實施方案中,所述受試者為人。

如本文使用的?“化學治療劑(chemotherapeutic?agent)”或“化學治療劑(chemotherapy?agent)”或“抗腫瘤劑(antineoplastic?agent)”是指以藥物有效量減少、預防和/或延遲轉移或腫瘤的生長,或直接通過壞死或細胞凋亡殺死腫瘤細胞以減少、預防和/或延遲患有腫瘤疾病的受試者中的轉移或腫瘤的生長的試劑。

“化療”是指使用化學治療劑、化學治療劑(chemotherapy?agents)或抗腫瘤劑治療。

關于式(I)或(II)的化合物或組合物的“有效量”或“藥物有效量”是指足以誘導受試者中期望的生物學、藥理學或治療結果的量。

“化療誘導的周圍神經病變”是由化學治療劑直接損傷周圍神經系統導致的毒性神經病變。CIPN能為急性或慢性的。CIPN能為感覺、運動、自主的,或任何三種類別的混合物。

“神經毒性作用”和“神經毒性”是指改變神經系統的正常活動的有毒物質。

“神經病變性疼痛”是由周圍或中樞神經系統的功能紊亂導致的難治性疼痛。

本發明提供了治療受試者中化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者治療有效量的式(I)或(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物。

在另一方面中,本發明提供了用于預防性治療受試者中化療誘導的周圍神經病變的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)或(II)化合物。

在另一方面中,本發明提供了用于減輕化學治療劑的神經毒性作用的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)或(II)化合物。

在另一方面中,本發明提供了用于治療受試者中化療誘導的神經病變性疼痛的方法,其包括給予受試者有效量的式(I)或(II)化合物。

式(I)化合物是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑并且以前描述于WO?2006-110816中。相似地,式(II)化合物是PARP抑制劑并且以前描述于WO?2008/083027中。聚(ADP-核糖)聚合酶在促進DNA修復、控制RNA轉錄、介導細胞死亡和調節免疫反應中具有重要作用。這些作用使PARP抑制劑靶向廣泛的病癥。(Virag?L.等人,Pharmacol.?Rev.?2002?54(3):375-429)。在各種臨床前癌癥模型和人臨床試驗中,PARP抑制劑已被證明通過增加癌癥細胞的細胞凋亡、限制腫瘤生長、減少轉移和延長腫瘤攜帶受試者的生存時間加強輻射和化療。(WO?2007-084532;Donawho?C.K.,等人,Clin?Cancer?Res?2007?13(9):2728-37;Kummar?S.等人,J?Clin?Oncol.?2009?27(16):2705-11)。

在一個實施方案中,本發明提供了式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物

(I)

其中

R1、R2和R3獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、炔基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基;?

A為包含1或2個氮原子和任選一個硫或氧原子的非芳香族4、5、6、7或8-元環,其中所述非芳香族環被1、2或3個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRCRD、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基、(NRCRD)磺酰基和氧代的取代基任選取代;且

RA、RB、RC和RD獨立地選自氫、烷基和烷基羰基。

在本發明的另一實施方案中,R1、R2和R3為氫或鹵素;A選自

n為0;R6選自氫、烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基;且RC和RD獨立地選自氫和烷基。

在本發明的另一實施方案中,A選自;

n為0;R1、R2和R3為氫或鹵素;R6選自氫、烷基、(NRCRD)磺酰基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環和雜芳基烷基且RC和RD獨立地選自氫和烷基。

在本發明的另一實施方案中,A選自;

n為0;R1、R2和R3為氫或鹵素;且R6為氫。

在本發明的另一實施方案中,式(I)化合物為2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。在本發明的另一實施方案中,式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。在本發明的另一實施方案中,式(I)化合物為2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的另一實施方案中,式(I)化合物為6-氟-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

本發明的另一實施方案提供了式(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物:

其中

R101、R104和R105為H;

R103為F;且

R102選自吡咯烷基、噁唑基、咪唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基和氮雜環庚烷基,其中R102被一個或兩個(O)取代基取代。

在本發明的另一實施方案中,式(II)化合物為1-(2-氟-5-((4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫二氮雜萘-1-基)甲基)苯基)哌啶-2,6-二酮。在本發明的另一實施方案中,式(II)化合物為1-(2-氟-5-((4-氧代-3,4,5,6,7,8-六氫二氮雜萘-1-基)甲基)苯基)吡咯烷-2,5-二酮。

式(I)或(II)化合物可包含R或S構型的不對稱取代的碳原子,其中術語“R”和“S”在Pure?Appl.?Chem.(1976)?45,?13-10中進行定義。具有不對稱取代的碳原子以及等量的R和S構型的化合物在那些原子處是外消旋的。將具有一種構型比另一種過量的原子指定為過量的構型,優選過量為約85%-90%,更優選過量為約95%-99%,并且還更優選過量大于約99%。因此,本發明意思包括外消旋混合物和其化合物的相對和絕對非對映異構體。

本發明還部分涉及式(I)或(II)化合物的所有鹽和它們的使用方法。化合物的鹽可能由于一種或多種鹽的性質而為有利的,例如,在不同溫度和濕度中增強的藥物穩定性或在水或其它溶劑中期望的溶解度。在意圖將鹽給予患者的情況下(與例如,在體外背景中使用相反),所述鹽優選為藥物可接受的和/或生理學相容的。在本專利申請中作形容詞使用術語“藥物可接受的”是指所修飾的名詞適于用作藥物產品或作為藥物產品的一部分。藥物可接受的鹽包括通常用于形成堿金屬鹽和用于形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。通常,通過例如使合適的酸或堿與本發明的化合物反應的常規方法制備這些鹽。

能從無機酸或有機酸制備式(I)或(II)化合物的藥物可接受的酸加成鹽。通常,合適的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機酸通常包括例如有機酸的脂肪族酸、環脂肪族酸、芳香族酸、芳脂肪族酸(araliphatic)、雜環、羧酸和磺酸類。通常,合適的有機酸的具體實例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、環己基氨基磺酸、海藻酸、β-羥基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、重硫酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、草酸、palmoate、果膠酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。

式(I)或(II)化合物的藥物可接受的堿加成鹽包括例如金屬鹽和有機鹽。優選的金屬鹽包括堿金屬(第Ia族)鹽、堿土金屬(第IIa族)鹽和其它生理學可接受的金屬鹽。這類鹽可由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成。優選的有機鹽能由胺制成,所述胺例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。能使用試劑如低級烷基(C1-C6)鹵化物(例如,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如,二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如,癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如,芐基和苯乙基溴化物)等將堿性含氮基團季銨化。

本發明還部分涉及式(I)或(II)化合物的所有組合物和它們的使用方法。可在含有或不含有賦形劑的情況下給予具有式(I)或(II)的化合物。賦形劑包括但不限于封裝劑和添加劑如吸收加速劑、抗氧化劑、粘結劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、潤濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑、其混合物等。

用于制備待口服給予的包含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、芐醇、苯甲酸芐酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、膠體氧化硅、可可油、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、微晶纖維素、甘油單酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、土豆淀粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鹽、蔗糖、表面活性劑、滑石、二氧化鈦、黃芪膠、四氫糠醇、甘油三酯、水、其混合物等。

以單一劑量或分開劑量形式給予人或其它哺乳動物宿主的本發明組合物的總每日劑量可為例如,0.0001至300?mg/kg體重每天且更通常1至300?mg/kg體重的量。可每天給予兩次0.0001至300?mg/kg體重的劑量。

在本發明的一個實施方案中,式(I)或(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物的劑量為5?mg至400?mg、10?mg至200?mg、10?mg至100?mg或10?mg至50?mg。在本發明另外的實施方案中,式(I)或(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物的劑量為約5?mg、10?mg、20?mg、40?mg、50?mg、60?mg、80?mg或100?mg。能每天給予一次或兩次所述劑量。或者,能每周給予兩次所述劑量。或者,能每周給予一次所述劑量。

在一個實施方案中,化療誘導的周圍神經病變為感覺的。在一個實施方案中,神經病變以遠端軸突病變的形式出現。在另一實施方案中,神經病變以觸物感痛、感覺異常、灼熱、麻木和/或疼痛的形式出現。

在一個實施方案中,化療誘導的周圍為運動的。在另一實施方案中,神經病變以肌萎縮形式出現。在另一實施方案中,神經病變伴隨喪失遠端深部腱反射出現。

在一個實施方案中,化療誘導的周圍神經病變為自主的。

在一個實施方案中,受試者具有形成化療誘導的周圍神經病變的高風險。具有形成CIPN的高風險的受試者具有先前存在的疾病狀態包括糖尿病、營養不良、酒精中毒和先前暴露于神經毒性化療。在另一實施方案中,受試者具有神經病變的病史。先前的神經病變可能由糖尿病、營養不良、酒精中毒、遺傳性疾病和/或神經毒性化療引起。

在一個實施方案中,本發明還包括給予一種或多種化學治療劑的步驟。

一種或多種化學治療劑可包括例如,抗代謝藥(即,葉酸拮抗劑、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑)、博來霉素、DNA烷基化試劑(即,亞硝基脲、交聯劑和烷基化試劑)、激素、芳香酶抑制劑、單克隆抗體、抗生素、鉑復合物、蛋白酶體抑制劑、紫杉烷類似物、長春花生物堿、拓撲異構酶抑制劑(即,蒽環類、喜樹堿、鬼臼毒素)、酪氨酸激酶抑制劑或其組合。

在另一實施方案中,化學治療劑可包括例如,鉑復合物、長春花類似物、紫杉烷類似物、烷基化試劑、抗代謝藥、蛋白酶體抑制劑或其組合。

鉑復合物可包括例如,順鉑、奧沙利鉑、依鉑、洛鉑、奈達鉑、卡鉑、沙鉑、吡鉑等。

長春花生物堿可包括例如,長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、長春地辛等。

紫杉烷可包括例如,紫杉醇、多西他賽和其各種制劑和類似物。

烷基化試劑可包括例如,達卡巴嗪、甲基芐肼、替莫唑胺、噻替派、氮芥、苯丁酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、美法侖、異環磷酰胺、環磷酰胺、mefosphamide、培磷酰胺、氯乙環磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、噻替派、司莫司汀等。

抗代謝藥包括培美曲塞二鈉、5阿扎胞苷、卡培他濱、卡莫氟、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、阿糖胞苷(cytosine?arabinoside)、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、伊洛尼塞、依諾他濱、ethnylcytidine、氟達拉濱、單獨或結合亞葉酸的5?氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、美法侖、巰基嘌呤、6?巰基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、烷磷酯(ocfosfate)、pelitrexol、噴司他丁、雷替曲塞、利巴韋林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

蛋白酶體抑制劑可包括例如,硼替佐米。

拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-氨基喜樹堿、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、貝洛替康、伊立替康鹽酸鹽、喜樹堿、右旋丙亞胺、二氟替康、edotecarin、表柔比星、依托泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹堿、吉馬替康、勒托替康、米托蒽醌、魯比替康(orathecin)、吡柔比星、匹杉瓊、魯比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、拓撲替康等。

在另一實施方案中,化學治療劑為硼替佐米、卡鉑、順鉑、吉西他濱、米索硝唑、奧沙利鉑、甲基芐肼、沙利度胺、多西他賽、六甲蜜胺、紫杉醇、長春新堿、長春花堿或長春瑞濱。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為卡鉑且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑拓撲替康。另一實施方案還包括化學治療劑環磷酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為順鉑且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑環磷酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為奧沙利鉑且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑卡培他濱。另一實施方案還包括化學治療劑5-氟尿嘧啶和亞葉酸。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為紫杉醇且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑順鉑。另一實施方案還包括化學治療劑多柔比星和環磷酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為多西他賽且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑多柔比星和環磷酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑順鉑和氟尿嘧啶。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為長春瑞濱且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑順鉑。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為卡鉑和多西他賽且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為順鉑和多西他賽且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為卡鉑和紫杉醇且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。另一實施方案還包括化學治療劑貝伐單抗。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為順鉑和紫杉醇且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為卡鉑和吉西他濱且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為順鉑和吉西他濱且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在本發明的一個實施方案中,化學治療劑為順鉑和長春瑞濱且式(I)化合物為2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

在另一實施方案中,給予一種或多種化學治療劑用于癌癥的治療。

在本發明的一個實施方案中,受治療的癌癥為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、成髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞和早幼粒細胞)、急性t-細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索癌、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性髓細胞性白血病、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫大B-細胞淋巴瘤、異常增殖(dysproliferative)變化(發育不良和化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、原發性血小板增多癥、尤文氏瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、成血管細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金),膀胱、乳腺、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增殖性病癥、T-細胞或B-細胞源的淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、成神經管細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經細胞瘤、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體瘤(癌和肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、睪丸腫瘤、子宮癌和維爾姆斯瘤。

在本發明的另一實施方案中,受治療的癌癥選自卵巢癌、子宮頸癌、結直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胃腺癌、頭頸癌、睪丸癌、白血病、成神經細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和非小細胞肺癌。

式(I)或(II)化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物及其組合物和制劑的給藥可在一種或多種化學治療劑的給藥之前、之前立即、期間、隨后立即或隨后。可在CIPN建立之前預防性或用于治療已建立的CIPN給予式(I)或(II)化合物。已建立的CIPN能為急性或慢性的。

能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期以20?mg/m2至140?mg/m2的范圍給予順鉑。例如,能以20?mg/m2每天給予順鉑達五天每周期。能以75?mg/m2至100?mg/m2每周期給予一次順鉑,所述周期為每四周(1天)。能以50?mg/m2至70?mg/m2每周期給予一次順鉑,所述周期為每三至四周(1天)。

能以約300?mg/m2或更少或以約360?mg/m2或更少每周期給予一次卡鉑,所述周期為每三至四周(1天)。能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期給予卡鉑。

能以約85?mg/m2或更少每周期給予一次奧沙利鉑,所述周期為每2周。能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期給予奧沙利鉑。

能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期以約60?mg/m2至約100?mg/m2給予多西他賽。例如,能以75?mg/m2每周期給予一次多西他賽,所述周期為每三周(1天)。

能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期以約100?mg/m2至約175?mg/m2的范圍給予紫杉醇。能以約100?mg/m2每周期給予一次紫杉醇,所述周期為每三周(1天)。能以約135?mg/m2每周期給予一次紫杉醇,所述周期為每三周(1天)。能以約175?mg/m2每周期給予一次紫杉醇,所述周期為每三周(1天)。

能以約0.4?mg/m2至1.4?mg/m2每周期給予一次長春新堿,所述周期為每一至四周(1天)。能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期給予長春新堿。

能以約3.7?mg/m2至約18.5?mg/m2每周期給予一次長春花堿,所述周期為每一至四周(1天)。例如,能以3.7?mg/m2、5.5?mg/m2、?7.4?mg/m2、9.25?mg/m2或11.1?mg/m2給予長春花堿。能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期給予長春花堿。

能以約25?mg/m2至約120?mg/m2的范圍每周期給予一次長春瑞濱,所述周期為每一至六周(1天)。例如,能以30?mg/m2給予長春瑞濱。能以1、2、3、4、5、6、7或8的周期給予長春瑞濱。

在一個實施方案中,在治療周期過程中每天給予一次式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑,其中在周期的第1天給予一種或多種化學治療劑,其中周期為5天、1周、2周、3周、4周、5周或6周。

在一個實施方案中,在治療周期過程中每天給予兩次式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑,其中在周期的第1天給予一種或多種化學治療劑,其中周期為5天、1周、2周、3周、4周、5周或6周。

在一個實施方案中,在治療周期過程中每周給予兩次式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑,其中在周期的第1天給予一種或多種化學治療劑,其中周期為5天、1周、2周、3周、4周、5周或6周。

在一個實施方案中,在治療周期過程中每周給予一次式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑,其中在周期的第1天給予一種或多種化學治療劑,其中周期為5天、1周、2周、3周、4周、5周或6周。

在一個實施方案中,在治療周期過程中每周給予一次式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑,其中在周期的第1天給予一種或多種化學治療劑,其中周期為5天、1周、2周、3周、4周、5周或6周。

在另一實施方案中,在化療之前至少一天給予式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑。在另一實施方案中,在化療之前兩天給予式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑。在另一實施方案中,在化療之前一周給予式(I)化合物及其組合物和制劑。在另一實施方案中,在每次化療治療之前立即給予式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑。在另一實施方案中,在每次化療治療同時給予式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑。在另一實施方案中,在化療之后給予式(I)或(II)化合物及其組合物和制劑。

本發明還允許給予更高劑量的化療。此外,本發明允許給予另外的化療周期。本發明還允許減少化療周期之間的時間。

以等級即,0、1、2、3或4反映CIPN發病率的嚴重程度。尺度從等級0,正常和無癥狀,逐步升至等級4,致殘和/或威脅生命。(Postma?T.J.,Annals?of?Oncology?1998?9:739-744)。等級3需要糾正措施,包括劑量減少和/或延遲。

有用于臨床實踐以評價CIPN嚴重程度的多個常見毒性標準(CTC)尺度:世界健康組織(WHO)尺度、東方協作腫瘤組織(ECOG)尺度、國家癌癥研究所?–?常見毒性標準(NCI-CTC)和Ajani尺度。(Cavaletti?G.,等人,European?Journal?of?Cancer?2010?46:479-494)。尺度代表CIPN作用的客觀評價和患者感覺的結合。

本發明的一個實施方案提供了使用式(I)化合物治療,包括預防治療化療誘導的周圍神經病變的方法,其中等級3或4?CIPN的發病率降低。在另一實施方案中,等級1或2?CIPN的發病率降低。在另一實施方案中,等級3或4?CIPN的發病率降低至等級1或2?CIPN。在另一實施方案中,等級2?CIPN的發病率降低至等級1。

本發明還提供了用于減輕化學治療劑的神經毒性作用的方法,其中等級3或4?CIPN的發病率降低。在另一實施方案中,等級1或2?CIPN的發病率降低。在另一實施方案中,等級3或4?CIPN的發病率降低至等級1或2?CIPN。在另一實施方案中,等級2?CIPN的發病率降低至等級1。

或者,能使用生命質量評價來評估CIPN。一種這樣的評價為歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)?QLQ-CIPN20問卷。(Cavaletti?G.,等人,European?Journal?of?Cancer?2010?46:479-494)。

在本發明的一個實施方案中,CIPN在EORTC?QLQ-CIPN?20問卷上改善。

本發明的一個實施方案提供了使用式(I)或(II)化合物治療化療誘導的神經病變性疼痛的方法。神經病變性疼痛是由周圍或中樞神經系統的功能紊亂導致的難治性疼痛。

能使用生命質量評價來評估疼痛。一種這樣的評價為歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)?EORTC?QLQ-C30/L13?問卷。

在本發明的一個實施方案中,基于EORTC?QLQ-C30/L13?問卷的評價疼痛減少。

在本發明的一個實施方案中,疼痛為周圍神經病變性疼痛或中樞神經病變性疼痛。

在本發明的另一實施方案中,疼痛為慢性或急性的。

在本發明的另一實施方案中,減少疼痛的支持性護理的使用。支持性護理包括例如,NSAIDS或阿片類物質。

本文引用的所有參考文獻,包括公開、專利申請和專利以相同程度通過引用并入,如同各個參考文獻單獨地和特別地指出通過引用并入并且在本文以其整體內容闡述。

術語“一個(a)”和“一個(an)”和“該(the)”以及描述本發明(特別是在下列權利要求的上下文中)的上下文中的相似指代物的使用被解釋為包括單數和復數二者,除非本文另外規定或通過上下文明確否定。術語“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“包含(containing)”被解釋為開放式術語(即,意思是“包括但不限于”),除非另外規定。本文值的范圍的表述僅意圖充當單獨提及屬于所述范圍的各個單獨值的速記方法,除非本文另外規定,并且各個單獨值被并入本說明書如同本文單獨引用它。能以任何適當的順序進行本文描述的所有方法,除非本文另外規定或通過上下文另外明確否定。本文提供的任何和所有實施例或示例性語言(例如,“例如”)的使用僅意圖更好地闡明本發明并且不形成對本發明范圍的限制,除非另外規定。說明書中沒有文字應被解釋為規定任何未要求保護的元素作為實施本發明必需的。

本發明的優選實施方案,包括用于進行本發明的發明人已知的最佳方式在本文進行描述。在閱讀前述描述后,那些優選實施方案的變化對于本領域一般技術人員而言可能變得顯而易見。發明人期望技術人員適當使用這樣的變化,并且發明人意圖以與本文具體描述不同的形式實施本發明。因此,如由適用的法律允許的,本發明包括在此附加的權利要求中列舉的主旨的所有修改和等效物。此外,本發明包括在其所有可能的變化中上述元素的任何組合,除非本文另外規定或通過上下文另外明確否定。

實施例

實施例1

在開始長春新堿之前,以25?mg/kg/天或50?mg/kg/天(i.p.)的劑量給予大鼠PARP抑制劑2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物A)或6-氟-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物B)時間為兩天。在兩天后或用PARP抑制劑預給藥后,將兩個微型泵植入大鼠。通過皮下微滲透泵給予長春新堿,所述泵遞送30?ug/kg/天(i.v)時間為十二天。通過皮下微滲透泵給予PARP抑制劑化合物A或化合物B或媒介物,所述泵遞送25?mg/kg/天、50?mg/kg/天或媒介物(i.p.),時間為十二天。接受長春新堿的陽性對照組的大鼠在試驗的每一天快速給予嗎啡(6?mg/kg,i.p.)。陰性對照組的大鼠接受鹽水。對于化合物A在開始長春新堿給藥后的第5、9和12天(分別為化合物遞送的第7、11和14天),并且對于化合物B在開始長春新堿給藥后的第3、6和10天(分別為化合物遞送的第5、8和12天)使用von?Frey單絲測定所有大鼠的機械閾值。與原始組相比,在使用長春新堿治療的大鼠中,在所有試驗日觀察到機械性觸誘發痛。在所有試驗日嗎啡完全逆轉機械性觸誘發痛。在化療誘導的疼痛的長春新堿模型中,PARP抑制劑化合物A或化合物B減弱機械性觸誘發痛的發展(圖1和圖2)。

實施例2

在開始順鉑之前,以25?mg/kg/天或50?mg/kg/天(i.p.)的劑量給予小鼠PARP抑制劑2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C),時間為兩天。在奧沙利鉑給藥之前給予(i.p.)?50?mg/kg劑量的化合物C時間為兩天。在用PARP抑制劑預給藥的兩天后,共同給予小鼠化合物C與順鉑或奧沙利鉑時間為5天(每天注射,i.p.),隨后5天停止,隨后5天每天注射(i.p.)。順鉑的累積劑量為23?mg/kg。奧沙利鉑的累積劑量為30?mg/kg。在給藥之前,然后在第3、6和8周在所有組的小鼠上進行行為檢驗。行為檢驗包括使用von?Frey單絲測定機械閾值、測定從輻射熱源的縮爪的潛伏期和從冷板抬爪的次數。在第3、6和8周在順鉑模型中并在第3和6周在奧沙利鉑模型中化合物C減弱機械性觸誘發痛的發展(圖3和圖4)。在第3和6周,在順鉑模型中化合物C減弱熱痛覺過敏的發展。在第6周,在奧沙利鉑模型中化合物C減弱冷痛覺過敏的發展(圖5和圖6)。

實施例3

在開始長春新堿之前,以25?mg/kg/天或50?mg/kg/天(i.p.,?bid)的劑量給予大鼠PARP抑制劑2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物A)時間為兩天。在兩天后或用ABT-888預給藥后,將兩個微型泵植入大鼠。通過皮下微滲透泵給予長春新堿,所述泵遞送30?ug/kg/天(i.v)時間為十二天。通過皮下微滲透泵給予化合物A或媒介物,所述泵遞送25?mg/kg/天或50?mg/kg/天(i.p.)時間為十二天。接受長春新堿的陽性對照組的大鼠在試驗的每一天快速給予嗎啡(6?mg/kg,i.p.)。陰性對照組的大鼠接受鹽水。在開始長春新堿給藥后的第5、9和12天(分別為化合物遞送的第7、11和14天)使用von?Frey單絲測定所有大鼠的機械閾值。與原始組相比,在使用長春新堿治療的大鼠中,在所有試驗日觀察到機械性觸誘發痛。在所有試驗日嗎啡完全逆轉機械性觸誘發痛。在化療誘導的疼痛的長春新堿模型中化合物A減弱機械性觸誘發痛的發展(圖7)。

實施例4

在實施例3中第12天的行為試驗之后,從原始、長春新堿和長春新堿?+?化合物A組(n=5?每組)中的大鼠的無毛后爪皮膚進行皮膚活組織檢查。如前面描述的(Liu等人,2008),使用ab?ELISA檢驗評價PAR水平以檢測pADPr。與鹽水組相比,長春新堿增加了皮膚中的PAR水平。使用化合物A預治療(25?mg/kg和50?mg/kg)顯著減少大鼠無毛皮膚中長春新堿介導的PAR激活(圖8)。

實施例5

在開始順鉑之前,以25?mg/kg/天或50?mg/kg/天(i.p.,bid)的劑量給予小鼠PARP抑制劑2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C),時間為兩天。在兩天后或用化合物C預給藥后,共同給予小鼠PARP抑制劑(25?mg/kg/天或50?mg/kg/天)和順鉑(2.3?mg/kg/天,i.p.)。給藥方案由5天每天共同注射,隨后5天停止,然后重復5天每天共同注射組成。在第3周中最后注射之后進行神經傳導研究。從指神經形成感覺神經動作電位(SNAP)記錄。順鉑導致來自指神經的SNAP記錄的振幅減小,通過2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物C)治療預防的結果(圖9)。

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