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用于體重減輕飲食之后的體重穩定的植物蛻皮激素.pdf

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用于 體重減輕 飲食 之后 體重 穩定 植物 蛻皮激素
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摘要
申請專利號:

CN201280055214.8

申請日:

20121112

公開號:

CN103957727B

公開日:

20160914

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A23K20/184,A23L33/00,A23L33/105,A61K31/56,A61K36/21 主分類號: A23K20/184,A23L33/00,A23L33/105,A61K31/56,A61K36/21
申請人: 比奧菲蒂斯研究所簡單股份有限公司,皮埃爾與瑪麗·居里大學
發明人: 勒內·拉豐,卡里納·克萊門特,薩爾瓦·里茲卡拉,斯坦尼斯拉斯·韋耶,安妮-索菲·富科,瓦利·迪奧
地址: 法國巴黎羅曼維爾
優先權: 1160280
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280055214.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及植物蛻皮激素,其可用于在先前已進行低熱量體重減輕飲食的肥胖哺乳動物中避免體重增加。植物蛻皮激素有利地添加到食物組合物中。根據本發明,所述植物蛻皮激素可來自植物,例如藜麥。

權利要求書

1.植物蛻皮激素在生產用于防止低熱量體重減輕飲食之后超重或肥胖哺乳動物中的體重恢復的經口施用組合物中的用途。2.根據權利要求1所述的用途,其中所述植物蛻皮激素是植物提取物的形式,以降低低熱量體重減輕飲食之后脂肪細胞的直徑和身體脂肪量。3.根據權利要求1或2所述的用途,用于穩定先前通過低熱量體重減輕飲食而改善的胰島素敏感性。4.根據權利要求1或2所述的用途,使得所述植物蛻皮激素選自20-羥基蛻皮激素、羅漢松甾酮A、24-表羅漢松甾酮A、24(28)-去氫羅漢松甾酮A、20,26-二羥基蛻皮激素以及這些組分中兩種或更多種的組合。5.根據權利要求2所述的用途,使得所述提取物包含按重量計至少1%的植物蛻皮激素。6.根據權利要求2所述的用途,使得所述植物提取物來自藜麥。

說明書

技術領域

本發明涉及植物蛻皮激素(純的形式或是包含在提取物中),用于體重減輕飲食之后的體重穩定。

更具體地,本發明使得可在先前已進行體重減輕飲食的肥胖哺乳動物中避免體重增加。

背景技術

目前,超重和肥胖是在全世界穩定增長的病理生理狀態。在歐洲和美國,當個體的體重指數(BMI)大于25時,認為他或她超重。當個體的BMI大于30時,則認為他或她肥胖。

這種生理失調可能是多種健康問題的來源。例如,代謝綜合征是經常與超重相關的生理紊亂。當人具有與代謝綜合征相關的以下五項臨床體征中的至少三項時,就認為他或她患有代謝綜合征(Isomaa等,2001):內臟或腹部肥胖、高甘油三酯血癥、致動脈粥樣化的血脂異常(atherogenic dyslipidemia)、高血壓和高血糖。肥胖本身還提高了發生2型糖尿病(或成年型糖尿病)和心血管疾病的風險(Rexrode等,1998)。

用于使肥胖哺乳動物減輕體重并減少身體脂肪的一種方法是堅持低熱量飲食(其可與藥物和/或膳食補充劑組合)以及有規律的體力活動。然而,在最初的體重減輕階段之后,通常會觀察到低熱量飲食個體的體重恢復(Ulen等,2008)。這種現象稱為“反彈效應(rebound effect)”。

已開發了多種膳食補充劑和功能性食品來促進超重哺乳動物的體重減輕(Saper等,2004)并防止糖尿病(McWorther,2001)和心血管疾病的發病。目前市場上的大多數飲食產品對腹部肥胖不夠有效,并且在一些情況下,還被發現是有毒的(Pittler等,2005)。此外,其缺乏防止低熱量飲食一定時間段之后的反彈效應的功效。

因此必須鑒定出已存在于哺乳動物飲食中的新天然分子,從而開發出無毒的并且對身體脂肪表現出長期功效的成分和功能食品。

植物蛻皮激素是植物來源的蛻皮甾類(ecdysteroid)。它們是屬于三萜家族的天然分子并且在植物界中相對豐富,可見于5%的野生植物中(Báthori和Pongrács,2005)。

如本申請人的專利FR2924346中所述,已知植物蛻皮激素(特別是20-羥基蛻皮激素)減少促肥胖高熱量飲食的哺乳動物中身體脂肪的增加。

此外,所述分子具有抗氧化特性(Kuzmenko等,2001)并且沒有毒性(Ogawa等,1974)。

發明內容

本發明人發現,肥胖的哺乳動物攝入植物蛻皮激素可減少由低熱量飲食導致的最初體重減輕階段之后的體重恢復。

更具體地,用植物蛻皮激素治療的個體在稱為穩定階段的階段過程(在這期間對照組恢復體重)中穩定其體重,或者甚至繼續減輕體重。

此外,在該穩定階段期間,與對照組中的個體相比,用植物蛻皮激素治療的個體具有更小的脂肪細胞尺寸。與對照組中的個體相比,他們還具有更低的血液胰島素水平和更高的胰島素敏感性。

因此,本發明提出實施植物蛻皮激素(特別是20-羥基蛻皮激素)以防止低熱量體重減輕飲食的肥胖哺乳動物的體重恢復。

優選地,植物蛻皮激素還用于在低熱量體重減輕飲食之后的穩定階段期間穩定或者甚至繼續減小脂肪細胞的直徑。

優選地,植物蛻皮激素還用于穩定因先前的低熱量體重減輕飲食而改善的胰島素敏感性。因此,除了其在治療肥胖中的作用之外,植物蛻皮激素在治療糖尿病特別是2型糖尿病中也具有前景。

所使用的植物蛻皮激素可通過從植物中提取來獲得。也可使用通過半合成制備的蛻皮激素。

植物蛻皮激素優選地選自20-羥基蛻皮激素、羅漢松甾酮A、24-表羅漢松甾酮A(epimakisterone A)、24(28)-去氫羅漢松甾酮A、20,26-二羥基蛻皮激素以及這些組分中兩種或更多種的組合。

植物蛻皮激素可以為純的形式,或者包含在或多或少地富集了的植物提取物中。有利地,根據本發明實施的植物蛻皮激素為富集了植物蛻皮激素的植物提取物的形式,所述提取物包含按重量計至少1%的植物蛻皮激素。優選地,所述提取物包含按重量計1%至7%的植物蛻皮激素,更優選1.5%至3%,并且甚至更優選2%的植物蛻皮激素。

本發明提取物所來源自的食用植物有利地選自藜科(chenopodiacae),特別是藜麥(quinoa)和菠菜(Findeisen,2004)。藥用植物也可用于開發富集了植物蛻皮激素的提取物。

優選地,本發明富集了植物蛻皮激素的植物提取物來自藜麥。藜麥是富含植物蛻皮激素的可食用偽谷物(Pseudo-cereal)(Zhu等,2001;Dini等,2005)。因此可通過以下方式對食物進行補充:通過攝入富集了植物蛻皮激素的藜麥提取物,通過將所述提取物引入食物(例如奶制品或飲料)中,或者通過以膳食補充劑(例如以膠囊劑的形式)來食用所述提取物。

目前藜麥被認為是最富含植物蛻皮激素的食用植物。藜麥種子包含植物蛻皮激素的混合物(Zhu等,2001)。所述植物蛻皮激素在藜麥種子的外殼中尤其豐富。例如,一份60克的藜麥種子(干重)提供15毫克至25毫克的20-羥基蛻皮激素。

根據本發明實施的植物蛻皮激素有利地為可經口施用的組合物的形式。

組合物意指例如食品,如飲料、奶制品或其他。當然,所述組合物可以是藥物組合物,例如以丸劑形式使用因此包含精確劑量的植物蛻皮激素的藥物組合物。

有利地,植物蛻皮激素以0.3mg/kg體重/天至2.0mg/kg體重/天,優選0.5mg/kg/天的速率經口施用。

本發明的另一個目的是用于制備富集了一種或更多種植物蛻皮激素的藜麥提取物的方法,所述方法包括以下步驟:

-對藜麥種子進行水提取;

-對該水性提取物進行固/液分離并離心;

-加熱上清液以使蛋白質沉淀;

-通過色譜法純化上清液以使其植物蛻皮激素富集。

本發明還涉及由上述方法產生的藜麥提取物。如上所述,所述提取物可有利地用于在低熱量體重減輕飲食的肥胖哺乳動物中避免體重恢復。

附圖說明

圖1A、圖1B:表示低熱量飲食的肥胖個體的體重變化的圖;

圖2A、圖2B:表示低熱量飲食的肥胖個體的脂肪細胞直徑變化的圖;

圖3A、圖3B:表示低熱量飲食的肥胖個體的胰島素水平變化的圖;

圖4A、圖4B:表示低熱量飲食的肥胖個體的胰島素敏感性變化的圖;

圖5:根據本發明一個實施方案的組合物中存在的植物蛻皮激素的化學式。

發明詳述

在本發明中,提出了以純化分子的形式或者通過富集了植物蛻皮激素的植物提取物提供一定劑量的植物蛻皮激素,從而防止低熱量體重減輕飲食的肥胖哺乳動物的體重恢復(稱為“反彈效應”)。

根據本發明,可以以植物提取物(例如藜麥,例如摻入到加入個體日常飲食的食物中)的形式提供所述劑量的植物蛻皮激素。富集至按重量計高達2%植物蛻皮激素的1克藜麥中包含20毫克的植物蛻皮激素。為了從藜麥種子中獲得相同量的植物蛻皮激素,必須攝入50克未加工的藜麥種子(Dini等,2005;Kumpun等,2011)。另外,與產生藜麥提取物的藜麥種子相比,本發明的藜麥提取物可包含多出高達藜麥50倍的植物蛻皮激素。

I-用于制備富集了植物蛻皮激素的藜麥提取物的方法的實施例(提取 物A)

首先研磨藜麥種子以將粉與從種子麩皮分開。然后通過向400kg麩中添加4,000L進行提取。使水性提取物發生固/液分離,然后進行離心。對所得上清液進行90℃的加熱以使蛋白質沉淀。然后通過食品樹脂柱純化水性提取物以使其植物蛻皮激素富集。然后在加入一點麥芽糖糊精之后通過噴霧干燥使乙醇洗脫物干燥,適當地調節為含量為以重量計2±0.2%的20-羥基蛻皮激素(20E)。

這樣的順序提取使得可從提取物中除去皂苷和大部分糖,所述皂苷在藜麥種子中是豐富的(Muir等,2002)并且會在所述提取物中產生苦味。

所獲得的提取物包含植物蛻皮激素的混合物,其中的85%至90%是20-羥基蛻皮激素。其余部分包含其他非常相似的植物蛻皮激素,例如羅漢松甾酮A、24-表羅漢松甾酮A、24(28)-去氫羅漢松甾酮A、20,26-二羥基蛻皮激素(Kumpun等,2011)。圖5中示出了這些組分的結構。

可作為本發明一部分使用的與提取物A相似的提取物特別地以名稱出售。

II-提取物A對低熱量飲食六周之后穩定飲食六周的肥胖個體的作用 的雙盲臨床試驗

方案

作為雙盲臨床試驗的一部分,對60名超重和肥胖的志愿者(包含BMI范圍為27至38的18名男性和42名女性)研究了提取物A的作用。使志愿者進行六周的低熱量飲食,女性為1200千卡路里,男性為1500千卡路里。低熱量飲食之后為六周的穩定飲食,其具有比低熱量飲食高20%的卡路里。在低熱量階段和穩定階段開始和結束時的訪視期間測量參數例如胰島素水平、體重變化、脂肪細胞直徑和肌肉強度。

將對象分為兩組。第一組(“提取物A”組)在整個測試持續時間中每天以三次給藥接受六個提取物A膠囊,包含總計40mg的植物蛻皮激素。

第二個對照組(“安慰劑”組)每天以三次給藥接受六個安慰劑膠囊,維持相同的持續時間。

在治療開始時(W0)、第六周飲食結束時(W6)和第十二周飲食結束時(W12)進行測量。

體重減輕飲食和穩定飲食期間體重變化的測量

基于體重變化研究了提取物A在低熱量飲食期間的作用(圖1A和圖1B)。

“安慰劑”組和“提取物A”組顯示在飲食的第一階段(稱為體重減輕階段)期間各自的體重減輕為4.05kg和3.86kg。

在飲食的第二階段(稱為穩定階段)期間,“提取物A”組繼續減輕體重(-0.483kg),而“安慰劑”組表現出+0.504kg的平均增加。

所測試個體中相對體重變化的研究示出,在“提取物A”組中僅有10%的個體反彈(0.05kg/天至0.1kg/天的增加),相比之下“安慰劑”組為28%。

同一“提取物A”組中20%的個體的體重以0.06kg/天至0.15kg/天減輕,而在“安慰劑”組中僅有10%的個體落入該類別中。

體重減輕飲食和穩定飲食期間脂肪細胞直徑的測量

基于脂肪細胞直徑變化研究了提取物A在低熱量飲食期間的作用(圖2A和2B)。

在體重減輕階段期間,平均脂肪細胞直徑在“提取物A”組(-10.94μm)和“安慰劑”組(-8.80μm)中均減小。

在穩定階段期間,平均直徑繼續下降,在“提取物A”組(-9.25μm)與“安慰劑”組(-5.99μm)之間具有顯著差異。

將該結果與“提取物A”組在穩定階段期間更大的身體脂肪減少結合起來。實際上,在穩定階段期間身體脂肪的減少對于“提取物A”組為-0.74kg,而對于“安慰劑”組僅為-0.33kg。

體重減輕飲食和穩定飲食期間胰島素水平和胰島素抗性的測量

基于胰島素水平(圖3A和圖3B)和胰島素抗性(圖4A和圖4B)的變化研究了提取物A在低熱量飲食期間的作用。HOMA-IR(胰島素抗性的穩態模型評估,圖4A和圖4B)指數是胰島素抗性的指標。

在體重減輕階段期間,“提取物A”組(-18.90pmol/L)和“安慰劑”組(-12.60pmol/L)組中的血液胰島素水平下降。在穩定階段期間,“安慰劑”組中的胰島素水平回升(7.69pmol/L),而“提取物A”組中的胰島素水平穩定。用提取物A進行治療使得可在穩定階段穩定血液胰島素水平并且在整個治療中使血液胰島素水平比安慰劑降低得更為顯著。

在體重減輕階段期間,兩組中用HOMA-IR指數衡量的胰島素抗性均下降。在穩定階段期間,“提取物A”組中的胰島素抗性保持恒定,而在“安慰劑”組中顯著回升。

結論

施用提取物A使得目的對象可避免低熱量體重減輕飲食的第二階段(稱為穩定階段)期間的體重恢復。

此外,施用提取物A使身體脂肪和平均脂肪細胞直徑在穩定階段期間能夠更顯著地下降。

最后,施用提取物A使得可在該穩定階段期間降低胰島素水平并維持由低熱量飲食所帶來的胰島素敏感性改善。

參考文獻

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Findeisen E.2004.Ecdysteroids in Human Food(Ecdysteroide in der menschlichenNahrung).PhD thesis,University of Marburg,Germany.

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