鬼佬大哥大
  • / 11
  • 下載費用:30 金幣  

一種含微粉化的普拉格雷的固體制劑.pdf

關 鍵 詞:
一種 含微粉化 普拉 固體 制劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201310661849.9

申請日:

20131209

公開號:

CN103610674B

公開日:

20150107

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4365,A61P7/02,A61P9/10 主分類號: A61K31/4365,A61P7/02,A61P9/10
申請人: 海南靈康制藥有限公司
發明人: 陶靈剛
地址: 570216 海南省海口市金盤工業開發區美國工業村第3-6號廠房
優先權: CN201310661849A
專利代理機構: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 王燕;余光軍
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201310661849.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種含微粉化的普拉格雷的固體制劑,通過超微粉碎技術將普拉格雷進行微粉化,然后和適用于制備普拉格雷固體制劑的可藥用的添加劑制成固體制劑,其中普拉格雷占總重的0.1%-30%。本發明采用超微粉碎技術制備微粉化的普拉格雷化合物,提高了普拉格雷的水溶解性,改善了生物利用度,增加了藥物制劑的臨床療效。

權利要求書

1.一種含微粉化的普拉格雷化合物或其衍生物的固體制劑,其包括普拉格雷化合物或其衍生物,及適用于固體制劑的可藥用的添加劑;其中拉格雷化合物的衍生物以游離堿、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、鹽酸鹽醋酸合物、氫溴酸鹽醋酸合物、富馬酸鹽醋酸合物、苯磺酸鹽醋酸合物、萘二磺酸鹽醋酸合物的形式存在;其中,普拉格雷化合物及其衍生物占總重的0.1%-30%;其中,將普拉格雷化合物或其衍生物進行預粉碎,制成粒徑為80-250μm顆粒,再采用微粉碎技術進行微粉化,制成粒徑為小于10μm細粉;且膨脹系數α為0.11-0.25。2.如權利要求1所述的固體制劑,其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量為0.5mg至500mg。3.如權利要求2所述的固體制劑,其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量為1mg至50mg。4.如權利要求1所述的固體制劑,其為片劑、膠囊劑、干混懸劑、散劑和顆粒劑。5.如權利要求1所述的固體制劑,其中可藥用的添加劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、著色劑和它們的組合。6.一種制備微粉化的普拉格雷固體制劑的方法,其步驟包括:(1)將微粉化的普拉格雷化合物及其衍生物和可藥用的添加劑混合形式混合材料;(2)將所述混合材料過篩形成已過篩材料;(3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料;(4)將所述的混合/過篩材料以粉末、流化制粒、干法制粒或濕法制粒形成粉末或顆粒;(5)將粉末或顆粒壓制、分裝或填充的形式制成固體制劑。

說明書

技術領域

本發明涉及一種含微粉化的普拉格雷的固體制劑,具體涉及一種采用微粉碎技術制成的微粉化的普拉格雷和可藥用的添加劑制成的固體制劑,屬于醫藥技術領域。

背景技術

普拉格雷(prasugrel)是一個新型的抗血小板藥物,已在歐洲和美國上市。同氯吡格雷(clopidogrel)相似,普拉格雷通過抑制二磷酸腺苷(adenosine?diphosphate,ADP)誘導的血小板聚集從而發揮抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更強,起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格類似物,1993年由日本三共、Ube?Industries、美國禮來共同開發的具有口服性的P2Y12嘌呤受體拮抗劑,2009年在歐盟和FDA先后批準上市,是一系列四氫噻吩并吡啶類衍生物中的先導化合物,用作血小板凝聚抑制劑,以預防和治療血栓形成。

目前普拉格雷在國外上市的制劑為片劑,普拉格雷片在國外主要用于醫院臨床。臨床研究顯示,普拉格雷具有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血作用,同時對心臟病發作、中風、因心臟病死亡的綜合風險低20%,并且見效快、療效好,有良好的耐藥性及生物利用度。該品種在國外市場的良好療效,必將激發其在國內市場的使用規模。

普拉格雷及其鹽的溶解性較差,導致生物利用度較低,利用現有的制劑技術提高其水溶解性,改善生物利用度,成為現在一項熱門的課題。

超微粉碎是近20年迅速發展起來的一項高新技術,能把原材料加工成微米甚至納米級的微粉,已經在各行業得到了廣泛的應用。超微粉技術是一種純物理過程,粉碎過程藥物不發生任何化學變化,不改變藥物本身的藥效物質基礎,不會導致藥物功能主治的改變。傳統粉碎技術由于藥粉粒徑較大,有效成分釋放率較低;超微粉碎后,由于細胞完整性被打破,細胞內的有效成分能夠充分釋放出來,使藥物起效更加迅速。

氣流超微粉碎技術是超微粉碎技術的一種,其利用物料在高速氣流的作用下,獲得巨大的動能,在粉碎室中造成物料顆粒之間的高速碰撞、劇烈摩擦,同時高速氣流對物料產生剪切作用,從而達到粉碎物料的目的,它能將原料加工成極細的粉末(<10μm)。但是目前,藥物領域的技術人員主要是將超微粉碎技術應用于中藥,迄今為止,幾乎沒有將超微粉碎技術應用于化學藥品西藥方面,以改善化學藥品的制劑方面所存在缺陷的應用。

現有技術CN102675338A公開了一種微粉化普拉格雷及其為活性成分的藥物組合物,其中微粉化普拉格雷,其90%累積體積處的粒徑在25μm以下。

一般而言,通過對藥物化合物結晶進行粉碎以具有較小的粒徑,有助于改善藥劑的溶出性,然而對于含有普拉格雷的固體制劑而言,要預測需要怎樣粒徑的藥物微粒以便控制溶出性對于該領域專業技術人員而言是困難的。

僅通過測定藥物制劑在模擬正常人體胃酸環境的鹽酸介質中的溶出度,不足以預測藥物在體內的溶出性能和生物利用度,只有使藥物制劑在可能存在的多種pH條件下都具有較好的溶出特性才能有效的保證藥物在不同人群體內都能發揮相應作用。

事實上,藥物微粒的粒徑分布與藥劑的生物利用度并非成線性變化。雖然現有技術教導了普拉格雷的微粉化技術的存在,然而,其生物利用度并非令患者滿意,不適于臨床使用。因此,尋找適于臨床使用的具有令人滿意的生物利用的微粉化普拉格雷的藥學制劑成為當前臨床治療的迫切需要。

發明內容

針對普拉格雷存在的上述問題,本發明人經過長期認真的研究,發現普拉格雷化合物(包括藥物上可接受的衍生物)顆粒粒徑并非與其藥代動力學效果成正比,而且膨脹系統對于普拉格雷化合物及其衍生物的藥代動力學效果具有影響,因而,通過將超微粉碎技術應用于普拉格雷化合物的制備中,得到處于特定粒徑和膨脹系數的的微粉化普拉格雷化合物的顆粒,不但能夠可顯著提高其水中的溶解性,還能較現有技術的微粉化普拉格雷制劑,大大改善了生物利用度,具有預料不到的技術效果。

普拉格雷分子式為C20H20FNO3S,分子量373.44,結構式為:

本發明所述的普拉格雷可以以游離堿、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、鹽酸鹽醋酸合物、氫溴酸鹽醋酸合物、富馬酸鹽醋酸合物、苯磺酸鹽醋酸合物、萘二磺酸鹽醋酸合物的形式存在。即所述的微粉化的普拉格雷化合物包括普拉格雷、鹽酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷、富馬酸普拉格雷、苯磺酸普拉格雷、萘二磺酸普拉格雷、氫溴酸普拉格雷醋酸合物、鹽酸普拉格雷醋酸合物、富馬酸普拉格雷醋酸合物、苯磺酸普拉格雷醋酸合物、萘二磺酸普拉格雷醋酸合物。

本發明還提供了一種超微粉碎技術制備微粉化普拉格雷化合物的方法,即將普拉格雷或用于制備普拉格雷固體制劑的可藥用的添加劑進行預粉碎,制成粒徑為80-250μm顆粒,再采用微粉碎技術進行微粉化,制成粒徑為小于10μm細粉;且膨脹系數α為0.11-0.25。

通過上述超微粉碎技術制備的微粉化普拉格雷化合物,體積增加,導致其膨脹系數大大增加,從而提高了普拉格雷的水溶解性。膨脹系數是表征物體膨脹性質的物理量,物體由于粒徑的改變導致體積變化,即用膨脹系數表示為:

膨脹系數α=(V2-V1)/V1

式中V1為原來體積,V2為粒徑改變后的體積。

作為本發明一優選實施方案,預粉碎采用本領域常規粉碎技術進行,所述技術包括,但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割,所用粉碎裝置包括,但不限于研缽、球磨機、流能磨,優選采用碰撞技術的流能磨。

作為本發明一優選實施方案,超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨,優選氣流粉碎技術。超微粉碎技術所用裝置選自QWJ-5氣流渦旋粉碎機、QWJ-15氣流渦旋粉碎機、CWM-80超級渦流磨、CWM-120超級渦流磨、CWJ-30超微粉碎機、CWJ-45超微粉碎機,優選CWJ-30型超微粉碎機。

更優選的,所述氣流粉碎技術采用的具體操作步驟如下:將預粉碎為粗顆粒的普拉格雷及其鹽與經冷凍干燥后的惰性氣體共同注入超微粉碎機,采用高速氣流進行粉碎,優選地,冷凍干燥后的惰性氣體,優選空氣或氮氣,溫度為0-15℃,優選5℃-10℃,含水量≤1%,空氣注入超微粉碎機時壓力為0.8-1.5MPa,優選1.1-1.2MPa,超微粉碎機的工作壓力為0.8-1.5MPa,優選1.1-1.2MPa,內部工作溫度為0-8℃,優選2℃-6℃,粉碎時間為30-200min,優選50-150min。

本發明的目的在于提供一種含微粉化的普拉格雷的固體制劑,包括特定粒徑分布和膨脹系數的普拉格雷和適用于制備普拉格雷固體制劑的可藥用的添加劑。

其中普拉格雷的用量為0.5mg至500mg,優選為為1mg至50mg,更優選5至20mg。普拉格雷的量是指給定的固體制劑中普拉格雷游離堿的量。

本發明所述的固體制劑可以為片劑、膠囊劑、干混懸劑、散劑和顆粒劑,其中,片劑包括分散片和薄膜包衣片。

本發明所述的固體制劑,其中普拉格雷占總重的0.1%-30%。

本發明所述的固體制劑,其中可藥用的添加劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、著色劑和它們的組合。每種添加劑在固體制劑中的量可在本領域常規范圍內變化。

合適的稀釋劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、甘露醇、山梨醇和它們的組合。當其存在時,稀釋劑的用量可以為固體制劑重量的5%至95%,優選20%至70%。

合適的崩解劑包括但不限于羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈣和它們的組合。當其存在時,崩解劑的用量可以為固體制劑重量的0.5%至20%,優選1%至5%。

合適的粘合劑包括但不限于羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、淀粉漿、黃原膠、阿拉伯膠和它們的組合。當其存在時,粘合劑的用量可以為固體制劑重量的0.1%至10%,優選0.5%至5%。

合適的潤濕劑包括但不限于乙醇、水和它們的組合。固體制劑終產品中不存在顯著量的潤濕劑。

合適的潤滑劑和助流劑包括但不限于硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、PEG6000、硬脂酸鈣、植物硬化油和它們的組合。當其存在時,潤滑劑和助流劑的用量可以為固體制劑重量的0.5%至5%,優選1%至3%。

合適的著色劑包括但不限于氧化鐵例如黃色、紅色、黑色、白色和它們的組合。當其存在時,著色劑的用量可以為固體制劑重量的0.01%至0.1%,優選0.02%至0.05%。

本發明的固體制劑為普通片劑或薄膜包衣片時,其平均硬度約為39N至98N,平均硬度在薄膜包衣之前測定。合適的薄膜包衣劑是已知的,并且可以從商業上購買或者可根據已知方法制備。通常,膜包衣材料是聚合物,包括例如羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯、檸檬酸三乙酯和著色劑等材料。通常薄膜包衣增重約片劑重量的1%至5%

本發明還提供了一種制備微粉化的普拉格雷固體制劑的方法,其步驟包括:

(1)將微粉化的普拉格雷和可藥用的添加劑混合形式混合材料;

(2)將所述混合材料過篩形成已過篩材料;

(3)將已過篩材料混合形成混合/過篩材料;

(4)將所述的混合/過篩材料以粉末、流化制粒、干法制粒或濕法制粒形成粉末或顆粒;

(5)將粉末或顆粒壓制、分裝或填充的形式制成固體制劑。

其中,在制備步驟(1)中,將微粉化的普拉格雷和可藥用的添加劑混合形式混合材料。可以使用任何合適的手段例如擴散混料器、槽式混合機、三維混合機、流化床等來實現。

其中,在制備步驟(2)中將所述混合材料過篩形成已過篩材料。可以使用任何合適的手段例如振蕩法、壓制法實現過篩。

其中,在制備步驟(3)中將已過篩材料混合形成混合/過篩材料。同樣,可以使用任何合適的手段實現混合。

其中,在制備步驟(4)中將所述的混合/過篩材料以粉末、流化制粒、干法制粒或濕法制粒形成粉末或顆粒。可以使用直接得到混合粉末,還可以使用任何手段例如通過流化制粒、干法制粒或濕法制粒制成顆粒。

其中,在制備步驟(5)中將粉末或顆粒壓制、分裝或填充的形式制成固體制劑。可以使用任何手段壓制、分裝或填充,最終制成固體制劑。

本發明所述的含微粉化普拉格雷的固體制劑,其在制備治療抗血小板,預防接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后的冠脈綜合癥患者的血栓形成的藥物中的應用。

具體實施方式

如下給出本發明的具體實施方式,應當理解本發明并不限于這些具體的實施方式,本領域技術人員可以在不背離本發明的精神和范圍下,可以對本發明進行各種修飾和改變,但這樣的改進被認為都包括在本申請所附權利要求的范圍內。實施例1微粉化的普拉格雷片的制備

處方:(1000片)

原輔料 用量 普拉格雷 5g 甘露醇 80g 微晶纖維素 30g 交聯羧甲基纖維素鈉 5g 2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 1.2g

包衣處方:

胃溶薄膜包衣粉 8g 純化水 12g 乙醇 80g

制備過程:

(1)將普拉格雷采用碰撞技術的流能磨進行預粉碎,制成粒徑為150μm顆粒;

(2)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成粒徑小于10μm細粉;粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為6℃,含水量0.5%,注入超微粉碎機時壓力為0.8MPa,超微粉碎機的工作壓力為0.8MPa,內部工作溫度為6℃,粉碎時間為50min。測定其膨脹系數為0.18。

(3)將微粉化的普拉格雷和甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉混合;

(4)將混合材料過80目篩形成已過篩材料;

(5)將已過篩材料置于三維混合機中混合均勻;

(6)將所述的混合均勻的材料加入粘合劑溶液濕法制粒,鼓風干燥,總混,形成顆粒;

(7)將顆粒壓片;

(8)薄膜包衣,增重2.8%,制得普拉格雷片。

實施例2微粉化的鹽酸普拉格雷片的制備

處方:(1000片)

原輔料 用量

鹽酸普拉格雷 5g 乳糖 60g 微晶纖維素 50g 羧甲淀粉鈉 7g 硬脂酸鎂 1.2g 二氧化硅 2.5g

包衣處方:

胃溶薄膜包衣粉 8g 純化水 12g 乙醇 80g

制備過程:

(1)將鹽酸普拉格雷采用碰撞技術的流能磨進行預粉碎,制成粒徑為250μm顆粒;

(2)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成粒徑小于10μm細粉;粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為10℃,含水量0.4%,注入超微粉碎機時壓力為1.2MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.1MPa,內部工作溫度為2℃,粉碎時間為100min。測定其膨脹系數為0.17。

(3)將微粉化的鹽酸普拉格雷和乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合;

(4)將混合材料過100目篩形成已過篩材料;

(5)將已過篩材料置于槽式混合機中混合均勻;

(6)將所述的混合均勻的材料干法制粒,總混,形成顆粒;

(7)將顆粒壓片;

(8)薄膜包衣,增重3.2%,制得鹽酸普拉格雷片。

實施例3微粉化的氫溴酸普拉格雷顆粒的制備

處方:(1000袋)

原輔料 用量 氫溴酸普拉格雷 10g 蔗糖 480g 甘露醇 300g 微晶纖維素 130g 低取代羥丙纖維素 50g 3%羥丙纖維素的50%乙醇溶液 適量 聚乙二醇6000 5g 二氧化硅 10g

制備過程:

(1)將氫溴酸普拉格雷采用碰撞技術的流能磨進行預粉碎,制成粒徑為100μm顆粒;

(2)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成粒徑小于10μm細粉;粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為8℃,含水量0.7%,注入超微粉碎機時壓力為1.5MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.2MPa,內部工作溫度為4℃,粉碎時間為150min。測定其膨脹系數為0.18。

(3)將微粉化的氫溴酸普拉格雷和蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素混合;

(4)將混合材料過60目篩形成已過篩材料;

(5)將已過篩材料置于槽式混合機中混合均勻;

(6)將所述的混合均勻的材料加入粘合劑溶液濕法制粒,鼓風干燥,總混,形成顆粒;

(7)將顆粒分裝,制得氫溴酸普拉格雷顆粒。

實施例4微粉化的氫溴酸普拉格雷醋酸合物膠囊的制備

處方:(1000粒)

原輔料 用量 氫溴酸普拉格雷醋酸合物 5g 預膠化淀粉 30g 微晶纖維素 80g 交聯聚維酮 6g 滑石粉 3g

制備過程:

(1)將氫溴酸普拉格雷醋酸合物采用碰撞技術的流能磨進行預粉碎,制成粒徑為180μm顆粒;

(2)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成粒徑小于10μm細粉;粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為8℃,含水量0.6%,注入超微粉碎機時壓力為1.0MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.1MPa,內部工作溫度為5℃,粉碎時間為130min。測定其膨脹系數為0.18。

(3)將微粉化的氫溴酸普拉格雷醋酸合物和預膠化淀粉、微晶纖維素、交聯聚維酮、滑石粉混合;

(4)將混合材料過80目篩形成已過篩材料;

(5)將已過篩材料置于三維混合機中混合均勻;

(6)制成的混合均勻的粉末;

(7)填充膠囊,制得氫溴酸普拉格雷醋酸合物膠囊。

對比例1-4不經微粉化普拉格雷相關制劑的制備

對比例1采用和實施例1相同的處方和工藝,不同之處在于選用不經過微粉化的普拉格雷原料。

對比例2采用和實施例2相同的處方和工藝,不同之處在于選用膨脹系數為0.04的微粉化的鹽酸普拉格雷原料。

對比例3采用和實施例3相同的處方和工藝,不同之處在于選用膨脹系數為0.30的微粉化的氫溴酸普拉格雷原料。

對比例4采用CN102675338A的工藝得的微粉化的氫溴酸普拉格雷,經過測定其膨脹系數為0.08,將其采用實施例4的處方和工藝得到制劑。

對比例5采用和實施例1相同的處方和工藝,不同之處在于選用粒徑大于10μm且符合本發明的膨脹系數的經過微粉化的普拉格雷原料。

實施例5體外溶出度試驗

將實施例1-4和對比例1-5制備的普拉格雷制劑進行體外溶出度檢測,具體方法為:取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版附錄X?C第二法),以pH4.0枸櫞酸磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑,轉速為每分鐘75轉,依法操作,于45分鐘時取樣,采用高效液相法進行檢測,結果如下:

樣品 溶出度(%) 實施例1 96.4 實施例2 97.9 實施例3 94.8 實施例4 98.0 對比例1 56.2 對比例2 71.0 對比例3 69.3 對比例4 76.1 對比例5 83.5

結論:由以上試驗結果可以看出,實施例1-4的樣品溶出度明顯高于對比例1-5制備的樣品,說明普拉格雷經過超微粉碎減小粒徑并符合本發明的膨脹系數之后,相關制劑的溶出度大大提高,體內生物利用度也隨之提高。

實施例6不同粒徑的普拉格雷的生物利用度試驗

對實施例1-4和對比例1-5的制劑,然后口服后通過檢測血藥濃度,判定其生物利用度,結果:

樣品 生物利用度(%) 實施例1 88.5% 實施例2 88.2% 實施例3 86.7% 實施例4 87.4% 對比例1 42.6% 對比例2 61.3% 對比例3 60.0% 對比例4 62.2% 對比例5 68.5%

結論:通過上述數據可知,粒徑小于10μm且符合本發明膨脹系數的普拉格雷制備的制劑生物利用度最佳。

關于本文
本文標題:一種含微粉化的普拉格雷的固體制劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6952379.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大