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一種微粉化的替硝唑粉針制劑.pdf

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一種 微粉化 替硝唑 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201310661656.3

申請日:

20131209

公開號:

CN103610654A

公開日:

20140305

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K31/4164,A61P33/02,A61P31/04 主分類號: A61K9/19,A61K31/4164,A61P33/02,A61P31/04
申請人: 海南靈康制藥有限公司
發明人: 陶靈剛
地址: 570216 海南省海口市金盤工業開發區美國工業村第3-6號廠房
優先權: CN201310661656A
專利代理機構: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 王燕;余光軍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310661656.3

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種微粉化的替硝唑粉針制劑,先將替硝唑和輔料進行大盤凍干無菌處理,然后采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,無菌分裝。或者,先將替硝唑再采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,再和輔料進行大盤凍干無菌處理,無菌分裝。本發明采用超微粉碎技術制備的微粉化的替硝唑粉針制劑,提高了替硝唑的水溶解性,改善了生物利用度,增加了藥物制劑的臨床療效。

權利要求書

1.一種微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于先將替硝唑和輔料進行大盤凍干無菌處理,然后采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,無菌分裝。2.一種微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于先將替硝唑再采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,再和輔料進行大盤凍干無菌處理,無菌分裝。3.根據權利要求1或2所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于所述輔料可以選自羥丙基-β-環糊精,聚乙二醇400,丙二醇,甘露醇,枸櫞酸等中的一種或幾種。4.根據權利要求1或2所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于預粉碎采用本領域常規粉碎技術進行,所述技術包括,但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割,所用粉碎裝置包括,但不限于研缽、球磨機、流能磨,優選采用碰撞技術的流能磨。5.根據權利要求1所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨,優選氣流粉碎技術。6.根據權利要求1所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于制備方法具體為:(1)將替硝唑和輔料溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;(2)預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粗顆粒;(3)采用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎,制成細粉;(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。7.根據權利要求2所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其特征在于制備方法具體為:(1)將注射用替硝唑預粉碎,制成粗顆粒;(2)采用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎,制成細粉;(3)再和輔料溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

說明書

技術領域

本發明涉及替硝唑粉針制劑,具體涉及一種采用超微粉碎技術制成的微粉化的替硝唑粉針制劑,屬于醫藥技術領域。

背景技術

替硝唑對原蟲及厭氧菌有較高活性。對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具抗菌活性,2~4mg/L的濃度可抑制大多數厭氧菌;微需氧菌、幽門螺桿菌對其敏感;對陰道滴蟲的MIC與甲硝唑相仿,其代謝物對加得納菌的活性較替硝唑為強。

替硝唑的作用機制尚未完全闡明,厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。替硝唑的硝基被還原成一種細胞毒,從而作用于細菌的DNA代謝過程,促使細菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶而對本品耐藥。替硝唑抗阿米巴原蟲的機制為抑制其氧化還原反應,使原蟲的氮鏈發生斷裂,從而殺死原蟲。

替硝唑的溶解性較差,導致生物利用度較低,利用現有的制劑技術提高其生物利用度,成為現在一項熱門的課題。

超微粉碎是近20年迅速發展起來的一項高新技術,能把原材料加工成微米甚至納米級的微粉,已經在各行業得到了廣泛的應用。氣流超微粉碎技術是超微粉碎技術的一種,其利用物料在高速氣流的作用下,獲得巨大的動能,在粉碎室中造成物料顆粒之間的高速碰撞、劇烈摩擦,同時高速氣流對物料產生剪切作用,從而達到粉碎物料的目的,它能將原料加工成極細的粉末(<10μm)。但是目前,藥物領域的技術人員主要是將超微粉碎技術應用于中藥,迄今為止,幾乎沒有將超微粉碎技術應用于化學藥品西藥方面,以改善化學藥品的制劑方面所存在缺陷的應用。

一般而言,通過對藥物化合物結晶進行粉碎以具有較小的粒徑,有助于改善藥劑的溶解性,然而對于替硝唑及其制劑而言,要預測需要怎樣粒徑的藥物微粒以便控制溶解度對于該領域專業技術人員而言是困難的。

事實上,藥物微粒的粒徑分布與藥劑的生物利用度并非成線性變化。雖然現有技術教導了可以將某些化合物進行微粉化,然而,尋找適于臨床使用的具有令人滿意的生物利用的微粉化替硝唑的藥學制劑成為當前臨床治療的迫切需要。

注射用粉針劑,是針對在水中不穩定的藥物而制備的一種劑型。其常規采用冷凍干燥法制備,即將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體,然后在低溫低壓條件下,從凍結狀態而不經過升華除去水分的一種干燥方法,其適合對于熱敏感而在水溶液中不穩定的藥物。但是常規采用的制備注射用無菌粉末如凍干粉針存在如下缺點:凍干粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異,澄明度存在問題,制備的產品純度較低,物質的穩定性問題沒有得到完全解決,仍然不易長期保存等,而且凍干粉針工藝比較復雜,成本較高。

普通的注射用無菌分裝制劑,顆粒粒徑較大,復溶慢,而且復溶后澄明度差,分裝過程中裝量差異較大。

針對注射用無菌粉末存在的上述問題,本發明人經過長期認真的研究,發現將超微粉碎技術應用于替硝唑的注射用無菌粉末的制備中,可解決常規注射用無菌粉末所存在的上述一系列問題,產生了意想不到的效果,獲得了具有純度高、質量更優良更穩定、澄明度更好等優點的注射用無菌粉末,從而完成了本發明。

發明內容

針對替硝唑存在的上述問題,本發明人經過長期認真的研究,發現替硝唑化合物顆粒粒徑并非與其藥代動力學效果成正比小,將超微粉碎技術應用于替硝唑化合物的制備中,得到處于特定粒徑的微粉化替硝唑化合物的顆粒,可顯著提高其水中的溶解性,產生了意想不到的效果,大大改善了生物利用度,從而完成了本發明。

本發明的目的在于提供一種微粉化的替硝唑粉針制劑,即先將替硝唑和輔料進行大盤凍干無菌處理,然后預粉碎,制成粗顆粒,再采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,無菌分裝。

本發明的目的在于提供一種微粉化的替硝唑粉針制劑,即先將替硝唑預粉碎,制成粗顆粒,再采用超微粉碎技術進行微粉化,制成細粉,再和輔料進行大盤凍干無菌處理,無菌分裝。

其中,所述輔料可以選自羥丙基-β-環糊精,聚乙二醇400,丙二醇,甘露醇,枸櫞酸等中的一種或幾種。

在優選的具體實施方案中,本發明的一種微粉化的替硝唑粉針制劑,主要由基于重量份計的微粉化的替硝唑1份、羥丙基-β-環糊精0-7份,聚乙二醇400為0-4份,丙二醇0-4份,甘露醇3-8份和枸櫞酸0.2份制成。

在優選的具體實施方案中,本發明的一種微粉化的替硝唑粉針制劑,主要由基于重量份計的微粉化的以下成分制成,替硝唑1份、羥丙基-β-環糊精0-7份,聚乙二醇400為0-4份,丙二醇0-4份,甘露醇3-8份和枸櫞酸0.2份。

作為本發明一優選實施方案,所述替硝唑先預粉碎制成粗顆粒的粒徑為70-150μm,再通過超微粉碎技術微粉化制成的粒徑為2-10μm的適于本發明的微粉化替硝唑。

作為本發明一優選實施方案,所述替硝唑和輔料先預粉碎制成粗顆粒的粒徑為70-150μm,再通過超微粉碎技術微粉化制成的粒徑為2-10μm。

作為本發明一優選實施方案,預粉碎采用本領域常規粉碎技術進行,所述技術包括,但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割,所用粉碎裝置包括,但不限于研缽、球磨機、流能磨,優選采用碰撞技術的流能磨。

作為本發明一優選實施方案,超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨,優選氣流粉碎技術。超微粉碎技術所用裝置選自QWJ-5氣流渦旋粉碎機、QWJ-15氣流渦旋粉碎機、CWM-80超級渦流磨、CWM-120超級渦流磨、CWJ-30超微粉碎機、CWJ-45超微粉碎機,優選CWJ-30型超微粉碎機。

更優選的,所述氣流粉碎技術采用的具體操作步驟如下:將預粉碎為粗顆粒的替硝唑與經冷凍干燥后的惰性氣體共同注入超微粉碎機,采用高速氣流進行粉碎,優選地,冷凍干燥后的惰性氣體,優選空氣或氮氣,溫度為0-15℃,優選5℃-10℃,含水量≤1%,空氣注入超微粉碎機時壓力為0.8-1.5MPa,優選1.1-1.2MPa,超微粉碎機的工作壓力為0.8-1.5MPa,優選1.1-1.2MPa,內部工作溫度為0-8℃,優選2℃-6℃,粉碎時間為30-200min,優選50-150min。

本發明所述的微粉化的替硝唑粉針制劑,其制備方法包括如下步驟:

(1)將替硝唑和若干輔料溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;

(2)預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粗顆粒;

(3)采用超微粉碎技術對粗顆粒進行粉碎,制成細粉;

(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

上述所述的制備方法中,輔料可以選自羥丙基-β-環糊精,聚乙二醇400,丙二醇,甘露醇,枸櫞酸等中的一種或幾種。

本發明采用超微粉碎技術制備粒徑為2-7μm的注射用替硝唑無菌粉,提高了替硝唑的水溶解性,復溶更快,改善了生物利用度,增加了藥物制劑的臨床療效。

在本發明中,如果沒有特殊說明,所采用的技術、工藝、設備、裝置、試驗等都為本領域常規已知的。

附圖說明

圖1說明了四組注射用替硝唑粉針劑的血藥濃度與時間的關系曲線。

具體實施方式

如下給出本發明的具體實施方式,應當理解本發明并不限于這些具體的實施方式,本領域技術人員可以在不背離本發明的精神和范圍下,可以對本發明進行各種修飾和改變,但這樣的改進被認為都包括在本申請所附權利要求的范圍內。實施例1微粉化的注射用替硝唑粉針制劑的制備

(1)將100g替硝唑和700g羥丙基-β-環糊精、300g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;

(2)采用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粒徑為150μm粗顆粒;

(3)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成2-10μm細粉;

粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為10℃,含水量0.4%,注入超微粉碎機時壓力為1.1MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.2MPa,內部工作溫度為5℃,粉碎時間為60min。

(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

實施例2微粉化的注射用替硝唑粉針制劑的制備

(1)將100g替硝唑和300g聚乙二醇400、600g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;

(2)采用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粒徑為70μm粗顆粒;

(3)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成2-10μm細粉;

粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為5℃,含水量0.5%,注入超微粉碎機時壓力為1.2MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.0MPa,內部工作溫度為3℃,粉碎時間為120min。

(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

實施例3微粉化的注射用替硝唑粉針制劑的制備

(1)將100g替硝唑和400g丙二醇、700g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;

(2)采用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粒徑為100μm粗顆粒;

(3)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成2-10μm細粉;

粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為8℃,含水量0.4%,注入超微粉碎機時壓力為1.0MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.2MPa,內部工作溫度為6℃,粉碎時間為150min。

(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

實施例4微粉化的注射用替硝唑粉針制劑的制備

(1)將100g替硝唑采用碰撞技術的流能磨預粉碎注射用替硝唑無菌粉,制成粒徑為120μm粗顆粒;

(2)采用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎,粉碎成2-10μm細粉;

粉碎條件:冷凍干燥后的空氣溫度為7℃,含水量0.7%,注入超微粉碎機時壓力為0.9MPa,超微粉碎機的工作壓力為1.3MPa,內部工作溫度為4℃,粉碎時間為70min。

(3)將微粉化的替硝唑和200g聚乙二醇400、300g丙二醇、800g甘露醇、20g枸櫞酸混合溶解,大盤凍干,得到注射用替硝唑無菌粉;

(4)在無菌條件下進行分裝,得到注射用粉針劑。

對比例1樣品的制備

采用和實施例1相同的處方和工藝,不同之處在于對注射用替硝唑無菌粉(替硝唑和輔料)不進行微粉化處理。

實施例5溶解度試驗

將實施例1-4制備的微粉化的注射用替硝唑粉針制劑溶于水中,制成過飽和溶液,通過檢測含量計算替硝唑在水中的溶解度,并和對比例1制備的樣品進行對比,結果如下:

物質 對比例1 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 替硝唑 12.3mg/ml 21.5mg/ml 22.3mg/ml 20.9mg/ml 18.35mg/ml

實施例6生物利用度試驗

取40只大鼠,體重203±10g,隨機分成四組,其中第一組注射實施例1制備的注射用替硝唑粉針劑,第二組注射實施例2制備的注射用替硝唑粉針劑,第三組注射實施例4制備的注射用替硝唑粉針劑,第四組注射對比例1制備的注射用替硝唑粉針劑。劑量均為注射用替硝唑0.4g加葡萄糖注射液250ml,注射劑量為5ml/kg體重。給藥后分別于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h采血,血樣經處理后,采用高效液相色譜法測定替硝唑的血藥濃度。具體為:

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.05%mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.5)-甲醇(80:20)為流動相,檢測波長310nm,理論板數按替硝唑峰計算不低于2000,替硝唑峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。

精密量取血樣1ml置10ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,精密量取20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取替硝唑對照品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含120μg的溶液,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。

繪制四組注射的血藥濃度與時間的關系曲線,示于附圖1中。

由圖1可知,四組中,第一組和第二組注射后具有以下優點:替硝唑的血藥濃度峰值高,在體內的消除速度減緩,在體循環中分布時間延長,達到了改進的延遲釋放效果,生物利用度增加。第三組次之,第四組的數據最差。

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