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去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞.pdf

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去除 生物 流體 中的 免疫球蛋白 白細胞
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摘要
申請專利號:

CN201280010697.X

申請日:

20120227

公開號:

CN103929955A

公開日:

20140716

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A01N1/02 主分類號: A01N1/02
申請人: 帕爾公司
發明人: S·索米莫-庫克
地址: 美國紐約
優先權: 13/036,169
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 焦麗雅
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280010697.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

公開了用于脫除流體的免疫球蛋白和白細胞的裝置、系統和方法。用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的方法包括:(a)將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質;和,(b)將生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

權利要求書

1.一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的方法,該方法包括:(a)將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質;和(b)將生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。2.一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的方法,該方法包括:(a)將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質,以獲得脫除了免疫球蛋白的生物流體;和,(b)將脫除了免疫球蛋白的生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。3.權利要求1或2的方法,其中免疫球蛋白特異性結合介質是珠子。4.權利要求3的方法,包括將生物流體接觸柔性容器中的珠子。5.權利要求4的方法,包括將生物流體從柔性容器通過濾器裝置,所述濾器裝置包括外殼,所述外殼具有進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,其中將多孔纖維狀白細胞脫除濾器置于外殼中并穿過流體流動路徑。6.權利要求5的方法,其中多孔纖維狀白細胞脫除濾器具有上游表面和下游表面,濾器裝置進一步包括濾器上游的珠子接收室,該方法包括隨著生物流體通過裝置將珠子截留在裝置中。7.權利要求1-6任一項的方法,其中將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質還包括將生物流體接觸細胞因子特異性結合介質,其中免疫球蛋白特異性結合介質包括細胞因子特異性結合介質。8.權利要求1-7任一項的方法,在維持閉合系統的同時進行。9.權利要求1-8任一項的方法,包括從人獲得生物流體。10.權利要求1-8任一項的方法,包括從馬哺乳動物獲得生物流體。11.一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的裝置,該裝置包括其中含有免疫球蛋白特異性結合介質和多孔纖維狀白細胞脫除介質的生物流體容器。12.權利要求11的裝置,其中生物流體容器包含柔性容器,所述柔性容器具有包括柔性膜的壁,并且其中將多孔纖維狀白細胞脫除介質進行排列,以提供具有至少一個閉合端的中空結構,所述中空結構在其中含有免疫球蛋白特異性結合介質。13.一種濾器裝置,其包括外殼和置于外殼中的穿過流體流動路徑的白細胞脫除濾器,所述外殼包括進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,所述白細胞脫除濾器具有面對進口的上游表面,和面對出口的下游表面,該裝置進一步包括用于接收通過進口的免疫球蛋白結合介質的室,該室具有由內環限定的側壁,其中將室排列在進口和白細胞脫除過濾元件的上游表面之間。14.權利要求13的裝置,進一步包括網元件,提供了所述室的底壁。15.一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的系統,該系統包括:(a)生物流體容器,其中含有免疫球蛋白特異性結合介質;(b)白細胞脫除裝置,其包括外殼和多孔纖維狀白細胞脫除濾器,所述外殼具有進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,并且所述多孔纖維狀白細胞脫除濾器放置在進口和出口之間并穿過流體流動路徑;其中白細胞脫除裝置是生物流體容器的下游,并且與生物流體容器流體連通。16.一種用于降低或防止馬的紅細胞溶血的方法,其包括:(a)從母馬獲得生物流體或初乳,(b)脫除生物流體或初乳中的免疫球蛋白和白細胞,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體或脫除了免疫球蛋白和白細胞的初乳;和(c)將脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體或脫除了免疫球蛋白和白細胞的初乳給予馬駒。

說明書

相關申請的交叉參考

本專利申請是2011年2月28日提交的共同未決的U.S.專利申請No.13/036,169的部分繼續,將其按引用并入。

發明背景

血液和血液成分中不合需要的物質(如,白細胞、免疫球蛋白和細胞因子)的存在可以在接受輸血的病人中導致不利影響。例如,白細胞污染的輸血與發燒反應、異源免疫、移植對宿主疾病和輸入的紅細胞或血小板的排斥相關。免疫球蛋白的輸入與例如輸血相關的急性肺損傷(TRALI)相關,其是U.S.輸血相關死亡的最常見誘因。

盡管使用白細胞脫除(depletion)濾器可以除去白細胞,但用于除去免疫球蛋白的常規技術涉及勞動密集型和試劑密集型的工作,如將pH控制至非常高或非常低的水平、特定的鹽條件和流速的小心控制。這樣的技術與處理用于輸入病人體內的血液和血液成分不相適。

本發明提供了改善至少一些現有技術缺陷的方法。從以下所示的描述將清楚本發明的這些和其他優勢。

發明簡述

本發明的一個實施方案提供了用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的裝置,該裝置包括生物流體容器,其中含有免疫球蛋白結合介質和多孔纖維狀白細胞脫除介質。

在另一個實施方案中,提供了一種生物流體濾器裝置,該裝置包括外殼和放置在外殼中的穿過流體流動路徑的多孔纖維狀白細胞脫除濾器,所述外殼包括進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,該裝置進一步包括用于接收免疫球蛋白結合介質的室。

在另一個實施方案中,提供了一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的系統,該系統包括(a)生物流體容器,其中含有免疫球蛋白結合介質;和,(b)白細胞脫除裝置,其包括外殼,所述外殼具有進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,并且在進口和出口之間并穿過流體流動路徑放置了多孔纖維狀白細胞脫除濾器;其中白細胞脫除濾器是生物流體容器的下游并且與生物流體容器流動連通。

根據本發明的實施方案,一種用于處理生物流體的方法包括脫除流體中的免疫球蛋白和白細胞,在一些實施方案中,該方法進一步包括將脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體提供給患者,優選,哺乳動物。

根據本發明實施方案的用于處理生物流體的方法包括將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質;并且,將生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,來獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

在用于處理生物流體的方法的另一個實施方案中,該方法包括將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質,以獲得脫除了免疫球蛋白的生物流體;并且,將脫除了免疫球蛋白的生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

在另一個實施方案中,提供了一種生物流體產品,其中根據本發明,該產品已經脫除了免疫球蛋白和白細胞。優選,該產品適于用作輸血產品,例如,用于人和動物,如馬。

附圖的幾個視圖的簡述

圖1是根據本發明的系統的一個實施方案的圖解說明,其包括用于接收生物流體的第一個容器和第一個容器的下游,第一個容器含有免疫球蛋白結合介質,第一個容器的下游是包括免疫球蛋白結合介質室(用于接收從第一個容器通過的免疫球蛋白結合介質)的濾器裝置和包括白細胞脫除元件的白細胞脫除濾器,該系統進一步包括用于接受脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體的第二個容器,其中第二個容器是濾器裝置的下游。

圖2顯示了根據本發明的濾器裝置的一個實施方案的視圖(用于圖1中所示系統的實施方案中),其中濾器裝置包括進口、出口和內環,并且該裝置包括用于接收免疫球蛋白結合介質的室,以及包括白細胞脫除過濾元件的白細胞脫除濾器。圖2A顯示了裝配裝置的截面側視圖;圖2B顯示了進口部分和出口部分的各種視圖。

圖3是根據本發明的系統的一個實施方案的圖解說明,其包括用于接收生物流體的第一個容器和第一個容器的下游,第一個容器包括其中含有免疫球蛋白結合介質的網袋,第一個容器的下游是包括白細胞脫除濾器的濾器裝置,該系統進一步包括用于接收脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體的第二容器,其中第二個容器是濾器裝置的下游。

圖4是根據本發明的系統的另一個實施方案的圖解說明,其包括用于接收生物流體的第一個容器,第一個容器包括排列的含有免疫球蛋白結合介質的濾器和白細胞脫除過濾元件,以提供用于免疫球蛋白結合介質的室,該系統進一步包括用于接收脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體的第二個容器。

發明詳述

有利地,根據本發明,可以在pH和鹽濃度的生理條件下,去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞,所述生理條件與血液和血液成分(如血漿、紅細胞和血小板(如,血小板濃縮物)的正常生理功能相適。其他優點是可以實施本發明而不需要將吸附劑材料填充至特定色譜柱中的勞動密集型嘗試,并且不需要特定的設備來控制流速或結合動力學。此外,生物流體可以在相對短的時間段內脫除免疫球蛋白和白細胞,例如,約1小時或更短,優選,約45分鐘或更短。

根據本發明,各種免疫球蛋白可以結合免疫球蛋白結合介質,例如,完整的免疫球蛋白,包括單克隆和多克隆抗體,及其重鏈和/或輕鏈和/或其片段,例如,Fab、F(ab’)2、Fc和Fv。特別地,可以結合IgG。替換地,或另外地,以下任一種中的一種或多種:IgA、IgM、IgD和IgE。替換地或另外地,在一些實施方案中,其他不需要的材料,例如,細胞因子和/或病原體(例如,朊病毒),可以結合介質并除去。

根據本發明的一個實施方案,一種用于處理生物流體的方法包括脫除流體中的免疫球蛋白和白細胞并且獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體;在一些實施方案中,該方法進一步包括將脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體給予患者,優選,哺乳動物。

根據本發明的另一個實施方案,提供了一種用于從生物流體中去除免疫球蛋白和白細胞的方法,該方法包括(a)將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質;和,(b)將生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

在另一個實施方案中,一種用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的方法包括(a)將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質,以獲得脫除了免疫球蛋白的生物流體;和(b)將脫除了免疫球蛋白的生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

在另一個實施方案中,一種用于降低或防止馬的紅細胞溶血的方法包括從母馬獲得生物流體或初乳,脫除生物流體或初乳中的免疫球蛋白和白細胞,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體或脫除了免疫球蛋白和白細胞的初乳,并且將脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體或脫除了免疫球蛋白和白細胞的初乳給予馬駒。

優選,免疫球蛋白特異性結合介質包含珠子,并且該方法的一個實施方案包括將生物流體接觸柔性容器中的珠子,所述柔性容器如柔性血袋。

在一個實施方案中,該方法包括將來自柔性血袋的生物流體通過濾器裝置,所述濾器裝置包括外殼,所述外殼具有進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,其中將多孔纖維狀白細胞脫除濾器置于外殼中并穿過流體流動路徑。

該方法的一個實施方案包括隨著生物流體通過裝置,將珠子留在濾器裝置的珠子接收室中。或者,該方法的一個實施方案包括隨著生物流體從血袋流向濾器裝置,將珠子留在柔性血袋中,所述柔性血袋包括保留珠子的多孔元件。

在該方法的一些實施方案中,將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質還包括將生物流體接觸細胞因子特異性結合介質,并且脫除生物流體中的免疫球蛋白和至少一種細胞因子。

在另一個實施方案中,用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的裝置包括其中含有免疫球蛋白特異性結合介質和多孔纖維狀白細胞脫除濾器的生物流體容器。在裝置的一個實施方案中,生物流體容器包括具有壁的柔性容器,所述壁包括柔性膜,并且排列多孔纖維狀白細胞脫除介質,以提供具有至少一個封閉端的中空結構,所述中空結構中含有免疫球蛋白特異性結合介質。

根據本發明另一個實施方案的濾器裝置包括外殼,內環,和白細胞脫除濾器,所述外殼包括進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,白細胞脫除濾器包括置于外殼中并穿過流體流動路徑的白細胞脫除過濾元件,白細胞脫除濾器具有面對進口的上游表面,和面對出口的下游表面,該裝置進一步包括用于接收免疫球蛋白結合介質的上游室,該室具有由內環限定的側壁,其中將室進行排列,以接收通過進口的免疫球蛋白結合介質。在一個實施方案中,該裝置進一步包括多孔元件,如網或篩元件,這是白細胞脫除過濾元件的上游表面的上游,例如,其中網或篩元件提供了用于接收免疫球蛋白結合介質的室的底壁。例如,可以將網或篩元件插入內環和白細胞脫除濾器裝置的上游表面之間。

可替換地或另外地,在裝置的一些實施方案中,將內環進行排列,使得接收的免疫球蛋白結合介質在外殼內形成填充柱樣基質。

根據系統的一個實施方案的用于去除生物流體中的免疫球蛋白和白細胞的系統包括(a)生物流體容器,其中含有免疫球蛋白特異性結合介質;和(b)白細胞脫除裝置,其包括外殼,所述外殼具有進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,該裝置還具有置于進口和出口之間并穿過流體流動路徑的多孔纖維狀白細胞脫除濾器;其中白細胞脫除裝置是生物流體容器的下游,并且與生物流體容器流體連通。

在另一個實施方案中,提供了一種生物流體產品,其中根據本發明,生物流體已經脫除了免疫球蛋白和白細胞。優選,該產品(例如,包含以下任一種中的一種或多種:紅細胞、血小板和血漿)適于用作輸血產品,例如,用于人和動物,如馬。

在另一個實施方案中,提供了一種初乳產品,其中根據本發明,初乳已經脫除了免疫球蛋白和白細胞。優選,該產品適用于給予動物,如馬。

裝置和系統的實施方案適用于各種應用,包括將生物流體給予人和動物,并且測試生物流體的相容性。生物流體可以來自各種來源,優選哺乳動物。優選哺乳動物是食肉目,包括貓科(貓)和犬科(狗),更優選來自偶蹄目,包括牛科(母牛)和豬科(豬)或奇蹄目,包括馬科(馬)。例如,本發明的實施方案可以用于處理給予馬的生物流體,例如,用于防止或減少紅細胞裂解,例如,防止或減少馬駒中的新生兒同種溶血病(isoerythrolysis)。

通常,哺乳動物是靈長目、Ceboids或Simoids(猴)或類人目(人和猿)。尤其優選的哺乳動物是人。

現在將更詳細地描述本發明的每一個組成部分,其中相同的組成部分具有相同的參照號。

根據本發明使用以下定義。

生物流體。生物流體包括與活的生物體相關的任何處理過的或未處理過的流體,特別是血液,包括全血、溫血或冷血、臍血和存儲的或新鮮的血液;處理過的血液,如用至少一種生理溶液稀釋過的血液,所述生理溶液包括但不限于,鹽水、營養物和/或抗凝液;血液成分,如血小板濃縮物(PC)、富含血小板血漿(PRP)、低血小板血漿(PPP)、無血小板血漿、血漿、新鮮冷凍血漿(FFP)、從血漿獲得的成分、壓積紅細胞(PRC)、過渡區材料或血沉棕黃層(BC);源自血液或血液成分或源自骨髓的血液產品;干細胞;從血漿分離并重懸浮于生理流體或防凍流體中的紅細胞;以及從血漿分離并重懸浮于生理流體或防凍流體中的血小板。生物流體還包括含有骨髓吸出物的生理溶液。在根據本發明處理前,生物流體可以已經經過處理去除了一些白細胞。如本文中所用的,血液制品或生物流體指的是上述成分,并且通過其他方法獲得的并具有相似特性的相似血液制品或生物流體。

“單位”是來自供體或源自一個單位的全血的生物流體的量。也可以指在單次捐獻過程中抽取的量。通常,單體體積不同,病人與病人之間以及捐獻與捐獻之間的含量不同。可以合并或結合一些血液成分的多個單位,特別是血小板和血沉棕黃層,通常通過結合四個或更多個單位來完成。

如本文中所用的,術語“閉合的”指的是可以收集和處理(并且,如果需要,操作,例如,分離一部分、分離成各種成分、過濾、存儲和防腐)生物流體(例如,供體血、血樣和/或血液成分)的系統,而不需要損害系統的無菌完整性。閉合系統可以是最初制得的,或使用稱為“無菌碼頭(docking)”裝置連接系統組成部分而成的。說明性的無菌碼頭裝置公開于例如U.S.專利4,507,119、4,737,214和4,913,756中。

各種免疫球蛋白特異性結合介質是本領域已知的,并且根據本發明可以使用。結合介質可以是任何合適的材料,限制在于材料基本上沒有不利地影響產品(例如,輸血產品)中所需的生物流體成分或所需的初乳成分。例如,關于生物流體,結合介質基本上沒有不利地影響以下的一種或多種:紅細胞、血小板、血漿和血漿蛋白。關于初乳,在結合介質去除免疫球蛋白的同時,結合介質基本上沒有影響非免疫球蛋白初乳蛋白。優選,介質包括大致為球形的吸附劑顆粒,如珠子,例如,有機材料,如纖維素、淀粉、瓊脂、葡聚糖或瓊脂糖(例如,包括SepharoseTM);親水性合成聚合物,包括取代或未取代的聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯親水性聚合物,如聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚砜,以及共聚物或苯乙烯和二乙烯基苯,及其混合物。或者,可以使用無機材料,包括,但不限于,礦物材料,如硅石;含水凝膠硅石、氧化鋯、氧化鈦、氧化鋁;和其他陶瓷材料。還可以使用這些材料的混合物,或通過共聚作用形成的復合材料,或其他類型的珠子,盡管也可以使用纖維介質和膜。吸附劑顆粒可以例如由親水性樹脂、疏水性樹脂、離子交換樹脂或活性碳制得。

在其中結合介質是吸附劑顆粒的那些實施方案中,顆粒,例如,珠子,優選是多孔的。珠子,特別是多孔珠子,可以具有高表面積,例如,至少約40m2/g至約700m2/g,盡管在一些實施方案中,表面積可以小于約40m2/g或大于約700m2/g。通常,多孔珠子具有至少約5m2/g的表面積。顆粒可以是任何合適的直徑。通常,顆粒為約500微米(μm)直徑或更小,更常見地,約150微米直徑或更小,例如,在約10微米至約500微米直徑的范圍內。如果需要,在將生物流體接觸顆粒之前,可以將顆粒潤濕,例如,通過用以下任一種中的一種或多種來潤濕顆粒:緩沖液(例如,磷酸鹽緩沖鹽水(PBS))、抗氧化劑(例如,降低對所需生物流體成分,例如,紅細胞的氧化損傷,合適抗氧化劑的一個實例是N-乙酰基-半胱氨酸(NAC),例如,約1至約50nm的范圍)、紅細胞添加劑溶液和血小板添加劑溶液。

通常,在其中結合介質是吸附劑顆粒并且待處理一個單位的生物流體的那些實施方案中,使用約2至約500g顆粒。

結合介質通常是經過處理或修飾的,例如,使用各種官能團(例如,離子、疏水、酸性、堿性)和/或連接配體,例如,以提供所需的結合特異性。在一個說明性的實施方案中,吸附劑顆粒介質包括4-巰基-乙基-吡啶(4-MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY);在其他說明性實施方案中,吸附劑顆粒介質包括苯丙胺(PPA)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY);或具有與其連接的蛋白A和/或蛋白G的色譜吸附劑、羥磷灰石HA基于三嗪的蛋白A、擬晶(Prometic)和/或按照國際公開No.WO2005/073711、國際公開No.WO2004/024318;U.S.專利6,498,236或U.S.專利7,144,743中所述制備的介質。在一些實施方案中,可以使用化學物質的組合。

通常,盡管顆粒保留在容器中(例如,保留在網或篩袋或小袋中,或容器可以包括多孔元件,如網或篩,防止顆粒通過容器的出口),或在過濾元件的空腔內,或在濾器裝置的室內,但單獨的顆粒是松散的,沒有通過結合基質而被固定。然而,在一些實施方案中,通過結合基質將顆粒固定。

各種多孔白細胞脫除濾器、多孔白細胞脫除過濾元件和多孔白細胞脫除介質適用于本發明中。在一個說明的實施方案中,多孔纖維狀白細胞脫除濾器包括至少一種多孔纖維狀白細胞脫除元件,其含有至少一種多孔纖維狀白細胞脫除介質,其中該介質可以包含一層或多層介質。濾器可以包括多個過濾元件。濾器可以包括其他元件、層或組成部分,其可以具有不同的結構和/或功能,例如,預過濾、支撐、排泄、間隔和緩沖中的一種。說明性地,濾器還可以包括至少一個其他元件,如網和/或篩。

可以使用各種材料,包括合成聚合材料,來產生根據本發明的過濾元件的纖維狀多孔介質。合適的合成聚合材料包括,例如,聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)、聚乙烯、聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚偏二氟乙烯、聚砜、聚醚砜、尼龍6、尼龍66、尼龍6T、尼龍612、尼龍11和尼龍6共聚物,其中更優選聚酯,例如PBT和PET。通常,從熔噴的纖維制備纖維狀多孔介質。例如,U.S.專利4,880,548;4,925,572,5,152,905和6,074,869,公開了從熔噴的纖維制得的多孔過濾元件。

過濾元件可以具有任何所需的臨界潤濕表面張力(CWST,如例如U.S.專利No.4,925,572中所限定的)。可以按照本領域已知的來選擇CWST,例如,如例如在U.S.專利5,152,905、5,443,743、5,472,621和6,074,869中另外公開的。通常,過濾元件具有高于約53達因/cm(約53×10-5N/cm)的CWST,更常見為高于約58達因/cm(約58×10-5N/cm),并且可以具有約66達因/cm(約66×10-5N/cm)或更高的CWST。在一些實施方案中,元件可以具有約62達因/cm至約115達因/cm(約62至約162×10-5N/cm)的CWST。

在一些實施方案中,至少一個過濾元件在生理pH(例如,約7至約7.4)下具有負ζ電勢。例如,過濾元件在生理pH下可以具有約-3毫伏(mv)的ζ電勢,或ζ電勢可以為更大的負值,例如,在約-5mv至約-25mv的范圍中。

可以通過濕或干氧化、通過在表面上涂覆或沉積聚合物,或通過接枝反應,來修飾過濾元件的表面特征(例如,以影響CWST、包括表面電荷,例如,正或負電荷,和/或改變表面的極性或親水性)。修飾包括,例如,輻射、極性或帶電的單體、用帶電的聚合物涂覆和/或固化表面以及進行化學修飾,以在表面上連接官能團。可以通過暴露于能源,如氣體等離子體、蒸汽等離子體、電暈放電、熱、范德格萊夫發生器、紫外光、電子束,或通過暴露于各種其他輻射形式,或通過使用等離子體處理的表面蝕刻或沉積,來實現接枝反應。

過濾元件可以具有任何合適的孔結構,例如,孔大小(例如,如通過泡點,或通過KL所顯示的,例如,U.S.專利4,340,479中所述的,或通過毛細管冷凝流動孔隙測量法所顯示的)、孔等級、孔直徑(例如,使用例如U.S.專利4,925,572中所述的改良OSU?F2測試表征時),或降低或允許一種或多種目標材料隨著流體通過元件通道的去除率。盡管認為主要通過吸附來去除白細胞,但也可以通過過濾來去除。可以選擇孔結構,以去除至少一些水平的白細胞,同時使所需的成分通過那里,例如,血漿、血小板和紅細胞中的至少一種。所用的孔結構取決于待處理的流體的組成和所需的處理過的流體的流出物水平。

過濾元件可以具有多種構造,例如,基本上平的、波紋狀的、圓柱狀的、中空圓柱狀的、小袋樣、袋樣、短襪樣,或這些構造的組合。在一個實施方案中,如以下更詳細描述的,以具有封閉端和開口端的小袋、袋、短襪或管的一般形式來安置至少一個過濾元件(例如,其中導管通過開口端,而過濾元件密封,使得流體通過導管進入濾器)。

在包括多個過濾元件的一些實施方案中,濾器通常置于外殼中,所述外殼包括至少一個進口和至少一個出口并且限定了進口和出口之間至少一個流體流動路徑,其中濾器穿過流體流動路徑,以提供濾器裝置。在一些實施方案中,濾器裝置包括免疫球蛋白結合介質接收室。可替換地,或另外地,免疫球蛋白結合介質可以安置在外殼中。優選,濾器裝置是可滅菌的。可以使用任何合適形狀的并且提供至少一個進口和至少一個出口的外殼。

在一些實施方案中,可以從任何合適的剛性不透性材料制得外殼,包括任何不透性的熱塑材料,其與待處理的生物流體相適。例如,可以從聚合物制得外殼。在優選的實施方案中,外殼是聚合物,更優選透明或半透明的聚合物,如丙烯酸樹脂、聚丙烯樹脂、聚苯乙烯樹脂或聚碳酸化樹脂。這樣的外殼可以容易地和經濟地制造,并且可以觀察生物流體通過外殼的流動。合適的外殼包括,但不限于,U.S.專利4,880,548、4,25,572、5,660,731和6,231,770中公開的那些。

在一些實施方案中,如以下更詳細描述的,外殼進一步包括一個或多個免疫球蛋白結合介質截留結構,如至少一個內環和/或支撐物,如篩或網。通常,從外殼相同材料制得內環,例如,丙烯酸樹脂、聚丙烯樹脂、聚苯乙烯樹脂或聚碳酸化樹脂。

在一個實施方案中,濾器裝置包括外殼、內環和包含一個或多個過濾元件的生物流體濾器,所述外殼包括進口和出口并且限定了進口和出口之間的流體流動路徑,優選其中至少一個過濾元件包括白細胞脫除過濾元件,放置于外殼中穿過流體流動路徑,濾器具有面對進口的上游表面和面對出口的下游表面,該裝置進一步包括用于接收免疫球蛋白結合介質的(濾器)上游室,該室具有由內環限定的側壁,其中將室排列,以接收通過進口的免疫球蛋白結合介質。

例如,圖2說明了濾器裝置600(用于圖1中所示的系統1000中)的一個實施方案,濾器裝置600包括外殼500,外殼500包括具有進口101、進口端口101a、任選連通進口端口101a的進口通道107的進口部分100,具有出口201、出口端口201a、任選連通出口端口的出口通道207的出口部分200,和具有內側壁310的內環300,并且外殼限定了進口和出口之間的流體流動路徑。所說明的濾器裝置進一步包括白細胞脫除濾器400,其包括多孔白細胞脫除元件410,其包括多孔纖維狀白細胞脫除介質420,其中白細胞脫除濾器400包括上游表面401和下游表面402,并且將白細胞脫除濾器400置于外殼中,穿過流體流動路徑。在這個說明的實施方案中,裝置還包括白細胞脫除過濾元件400的上游表面401上游的任選多孔元件350(如網或篩),網具有上游表面351和下游表面352,其中該裝置進一步包括用于接收通過進口和進口端口的免疫球蛋白特異性結合介質的室150,該室具有由內環300的內側壁310限定的室側壁155和由網350的上游表面351限定的室底壁175。根據本發明,濾器可以包括多個過濾元件,例如,濾器可以包括白細胞脫除過濾元件上游的預過濾元件(未顯示)。在其中裝置包括包含白細胞脫除過濾元件上游的預過濾元件的濾器并且裝置進一步包括網的那些實施方案中,將網排列在預過濾元件的上游。

在圖2中所示的實施方案中,將環300插入外殼500的進口部分100和外殼的出口部分200之間,提供了室的內側壁,和一部分的外殼外壁。或者,例如,環可以插入進口部分的內徑部分,其中環提供了室的內側壁,并且環沒有提供一部分的外殼外壁。

外殼可以包括多種構造。在圖2B所示的實施方案中,進口部分100包括進口部分壁103,其包括內表面104,其包括狹槽105,以及多個同心脊106和通道107,其中脊和通道被狹槽隔斷。在這個說明的實施方案中,狹槽深度有變化,在接近進口端口101a的末端具有較深的深度,比狹槽的另一端深。相似地,在圖2B中所示的實施方案中,出口部分與進口部分相同,并且出口部分200包括出口部分壁203,其包括內表面204,其包括狹槽205,以及多個同心脊206和通道207,其中脊和通道被狹槽隔斷。在這個說明的實施方案中,狹槽深度有變化,在接近出口端口201a的末端具有較深的深度,比狹槽的另一端深。

在該裝置的一些實施方案中,將內環進行排列,使得接收的免疫球蛋白結合介質在外殼內的室中形成填充柱樣基質。例如,可以基于以下關于待使用的免疫球蛋白結合顆粒的一個或多個因素來選擇內環的內徑和/或高度,大小、體積和/或表面積,使得通過進口的免疫球蛋白結合介質被網或篩或白細胞脫除濾器截留,并且在外殼內形成填充柱樣基質。

在另一個實施方案中,可以使用柔性外殼,例如,柔性容器,優選具有至少兩個端口的柔性容器(如,血袋),并且將至少一個過濾元件和/或免疫球蛋白結合介質置于柔性容器中。

例如,可以將免疫球蛋白特異性結合介質置于柔性或剛性容器中,使生物流體通過端口進入容器中,使生物流體接觸結合介質。生物流體可以接觸免疫球蛋白特異性結合介質,持續任何合適的時間段,例如,但不限于,約30分鐘或更長,幾小時或更長,約24小時或更長,或約2天或更長。結合介質在容器中可以是松散的(例如,在圖1中所示的容器10中是松散的),或,例如,截留在包含網或孔的小袋中(例如,如圖3中所示,結合介質裝置800包括含有密封小袋850的柔性容器810(如,血袋),所述密封小袋850包括網壁,其中含有結合介質的珠子(結合介質未顯示)),網防止介質通過小袋,圖3還說明了連接小袋和袋的繩索875),或容器可以包括允許生物流體從容器通過端口而不允許結合介質通過容器的多孔元件,如篩或網。

可替換地,或另外地,可以將至少一個過濾元件置于包含至少兩個或多個端口的柔性容器中,至少第一個端口提供進口,而至少第二個端口提供出口,其中第一個和第二個端口限定了進口和出口之間至少一個流體流動路徑,其中將過濾元件穿過流體流動路徑來放置,以提供濾器裝置。在一個實施方案中(例如,如圖4中所示,顯示了濾器裝置700,其包括柔性容器710(如,血袋),其包含白細胞脫除過濾元件750,所述元件進行排列,以提供用于其中的免疫球蛋白結合介質的室(免疫球蛋白結合介質未顯示)),至少一個過濾元件可以以具有封閉端和開口端的小袋的一般形式來排列,結合介質在小袋的空腔中,并且排列在進口端口和出口端口之間的柔性容器內,使得生物流體通過進口,進入小袋的空腔中,使得其接觸結合介質,并且通過包含多孔纖維狀白細胞脫除介質的過濾元件的封閉端,以及通過出口。在圖4中所示的實施方案中,導管提供了進口701和進口端口701a,其中導管通過過濾元件750的開口端,并且過濾元件對于導管是密封的,使得生物流體通過導管進入小袋的空腔中。從空腔流出通過過濾元件封閉端的流體隨后通過出口702,并且在所示的實施方案中,出口沒有連接過濾元件。

合適的柔性容器可以是裝配的形式,例如,聚合材料,如與形成血袋中所用那些相同或相似的薄膜,如塑化聚氯乙烯、塑化超高分子量PVC樹脂、乙烯丁基丙烯酸酯共聚物(EBAC)樹脂、乙烯甲基丙烯酸酯共聚物(EMAC)樹脂和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。

如本領域已知的,可以利用例如粘合劑、溶劑、激光焊接、射頻密封、超聲波密封和/或熱密封,來密封外殼(例如,剛性或柔性)。另外地,或可替換地,可以通過注入成型來密封外殼。

通常,將根據本發明的濾器裝置和免疫球蛋白結合介質包括在生物流體處理系統中,例如,包括多個導管和容器的系統,所述容器優選是柔性容器,如血袋(例如,采集袋和/或附屬(satellite)袋)。生物流體處理系統可以適用于處理初乳。在一個實施方案中,根據本發明的系統包括閉合系統,并且可以處理生物流體,同時保持系統閉合。各種合適的容器和導管是本領域已知的。例如,血液采集袋和附屬袋,以及導管,可以從塑化聚氯乙烯制得。袋子和/或導管也可以從例如乙烯丁基丙烯酸酯共聚物(EBAC)樹脂、乙烯甲基丙烯酸酯共聚物(EMAC)樹脂、塑化超高分子量PVC樹脂和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)制得。袋子和/或導管也可以從例如聚烯烴、聚氨酯、聚酯和聚碳酸酯制得。

所述系統的實施方案可以包括其他組成部分,如本領域已知的,如以下任一種中的一個或多個:容器(優選,柔性容器,如血袋)、連接器、取樣裝置(例如,柔性小袋和/或剛性容器)、排風口(vent)(例如,氣體進口和/或氣體出口)和流動控制裝置(例如,夾鉗和/或串聯裝置,如傳送分支關閉裝置和/或閥門)。例如,圖1、3和4中所示系統的實施方案進一步包括取樣袋,足夠的導管長度,用于提供多個用于取樣同時保持閉合系統的片段,血袋10、20、710和810,以及多個流動控制裝置。使用圖1、3和4中所示的實施方案,由于在優選的實施方案中,實施本發明的同時維持閉合系統,將含有生物流體或初乳的容器例如無菌裝載至生物流體處理系統中,以給容器10(圖1)、容器810(圖3)或容器710(圖4)提供流體連通。在圖3所示的實施方案中,該系統在結合介質裝置800的下游還包括白細胞脫除裝置900(例如,可購得的白細胞脫除裝置)。另外,圖1和3中所示系統的實施方案進一步包括氣體進口51和氣體出口52。在包括排風口(如,氣體進口和/或氣體出口)的那些實施方案(例如,包括外殼和置于外殼中的至少一個排風口元件)中,多種材料適于用作排風口材料。合適的元件,包括親水性微孔膜和疏水性多孔膜,以及排風口,公開于,例如,U.S.專利No.5,126,054和5,451,321中。優選,當根據閉合系統使用時,氣體進口和氣體出口防止細菌通過那里,例如,氣體進口和氣體出口包括具有細菌阻斷孔等級的排風口元件。

本發明的實施方案適用于處理生物流體和初乳。在以下的公開內容中,盡管提及“生物流體”,但也可以用相同的方式處理初乳。

根據本發明,將生物流體(例如,全血、至少一種血液成分或血液制品)接觸免疫球蛋白特異性結合介質,并且通過多孔纖維性白細胞脫除介質。優選,免疫球蛋白特異性結合介質包含顆粒。

通常,將生物流體接觸容器中的顆粒后,將生物流體與顆粒混合,例如,通過顛倒含有生物流體和顆粒的容器一次或兩次來混合。在一些實施方案中,優選使用往復式、軌道、旋轉型(包括3-D旋轉器)攪拌機,或轉子混合機,以及搖床設備,來攪拌容器,因為使用這樣的攪拌機或搖床設備,特別在延長的時間段內,可以導致溶血和/或血小板激活。

根據本發明方法的一個實施方案,并且使用圖3中所示的示例性系統作為參考,將生物流體接觸免疫球蛋白結合介質,以獲得脫除了免疫球蛋白的生物流體,并且隨后將脫除了免疫球蛋白的生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除濾器,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

根據該方法的另一個實施方案,并且使用圖4中所示的示例性系統作為參考,免疫球蛋白特異性結合介質和多孔纖維狀白細胞脫除介質在同一容器或外殼中,并且將生物流體接觸免疫球蛋白特異性結合介質,并且通過多孔纖維狀白細胞脫除介質,基本上同時獲得了脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

在該方法的再另一個實施方案中,并且使用圖1中所示的示例性系統和圖2中所示的示例性裝置作為參考,將生物流體接觸第一個容器中的免疫球蛋白特異性結合介質,并且將生物流體和免疫球蛋白特異性結合介質通過第一個容器,進入濾器裝置中,所述濾器裝置包括(a)用于接收免疫球蛋白結合介質的室和(b)多孔纖維狀白細胞脫除介質;使得結合介質留在室內,而生物流體通過多孔纖維狀白細胞脫除介質,以獲得脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。

隨后可以按照本領域已知的來處理根據本發明所獲得的脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體。因此,可以將脫除了免疫球蛋白和白細胞的生物流體進行存儲、分析和/或給予患者。

以下實施例進一步說明了本發明,但當然,不應當以任何方式解釋為限制其范圍。

實施例1

該實施例證明了包括其中含有免疫球蛋白特異性結合介質和多孔纖維狀白細胞脫除介質的血袋的裝置去除了全血中的免疫球蛋白和白細胞。

準備了兩種類型的白細胞脫除濾器,兩種類型都從多層纖維狀白細胞脫除介質構成,其中一般按照U.S.專利4,925,572中所述的來制備介質。一種類型的濾器具有6層介質,另一種具有12層。將約15克(4-MEP)HyperGelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY)置于一疊層的中央,將層折疊并且在邊緣熱封,形成約4英寸寬和約6英寸高的“小袋”,其中將小袋的開口端密封至通過其中的導管的外壁。

將小袋置于1000mL血袋中,以形成總地如圖4中所示的濾器裝置。

將一單位的全血與CP2D抗凝劑混合。從該單位分離出兩個90mL部分的血液,并且測定了白細胞和免疫球蛋白的水平。

將90mL部分置于濾器裝置中,并且置于搖桿上30分鐘。將處理過的血液轉移至另一個血袋中,并且測定了白細胞和免疫球蛋白的剩余水平。

在回收的60.5mL的體積中,6層小袋提供了99.1%的白細胞減少,94.8%的IgG減少,和64.6%的IgA減少。在回收的45.5mL的體積中,12層茶袋提供了99.8%的白細胞減少,94.6%的IgG減少,和70.9%的IgA減少。

該實施例證明了含有白細胞脫除介質和免疫球蛋白特異性結合介質的裝置可以提供高于99%的白細胞去除和高于90%的IgG去除。

實施例2

該實施例證明了包括含有免疫球蛋白特異性結合介質的血袋和包含免疫球蛋白結合介質室和其中的多孔纖維狀白細胞脫除濾器的下游的濾器裝置的系統去除了壓積紅細胞(PRC)中的免疫球蛋白和白細胞,其中濾器裝置還捕獲了通過血袋的免疫球蛋白特異性結合介質。

獲得了通常如圖2中所示的濾器裝置,其包括3.5英寸直徑的進口和出口外殼部分,和可插入外殼部分之間的環,各自都由聚碳酸酯制得。濾器包括預過濾元件和多孔纖維狀白細胞脫除元件,其中通常按照U.S.專利4,925,572中所述的來制備元件。將35-40微米聚乙烯3.5英寸直徑的篩置于預過濾元件的頂部,并且在外殼的出口部分和環之間,濾器和篩被密封。

將約30克(干重)纖維素珠子,(4-MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY)置于1000mL血液轉移袋中,接著加入約10mL磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。

將AS-3添加劑溶液中的一單位(約350mL)的5天時間的壓積紅細胞置于袋中,并且將袋置于設定為60rpm的轉子混合器上15分鐘。

將袋連接濾器裝置,并且在60英寸的落差高度下將紅細胞重力過濾。珠子被截留在免疫球蛋白結合介質室中,而收集通過裝置的濾過紅細胞,并且使用流式細胞計數器進行分析。

在約320mL的回收體積中,白細胞含量降低約5.17log(5log=99.999%),IgG降低約98%,IgA降低約81%,而IgM降低約42%。

實施例3

該實施例證明了包括含有免疫球蛋白特異性結合介質的血袋的裝置還去除了壓積紅細胞中的細胞因子。因此,例如,如果在白細胞脫除前存儲生物流體,使細胞因子水平增加,根據本發明一個實施方案的處理生物流體將去除生物流體中的免疫球蛋白、白細胞和細胞因子。

該實施例還證明了白細胞脫除濾器去除了白細胞,但沒有去除壓積紅細胞中顯著水平的細胞因子。

將兩單位的約22-33天時間的ABO相容的未脫除白細胞的紅細胞濃縮物集合在一起,并且分成兩個大約300mL的等份。

將一個等份無菌連接含有約25-33克(干重)纖維素珠子(4-(MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY))和約10mL磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的標準血袋。將紅細胞與珠子混合約45分鐘,隨后將紅細胞通過袋子,并分析。

將另一個等份經由60英寸落差高度的重力過濾來通過BPF4TM高效白細胞脫除濾器(Pall?Corporation,Port?Washington,NY),收集濾過的流體,并分析。

關于接觸色譜吸附劑的等份,白細胞間介素1-β(IL-1β)降低約45.7%,白細胞間介素-6(IL-6)降低約26.9%,白細胞間介素-8(IL-8)降低約57.1%,而組織壞死因子-α(TNF-α)降低約49.9%。

關于通過白細胞脫除濾器的等份,白細胞間介素1-β(IL-1β)基本上沒有降低,白細胞間介素-6(IL-6)基本上沒有降低,白細胞間介素-8(IL-8)降低約35.0%,而組織壞死因子-α(TNF-α)降低約7.5%。

實施例4

該實施例證明了可以去除馬血中的免疫球蛋白和白細胞。

收集一定體積的馬全血,與CPD抗凝劑混合(500-600mL的血液與約63-70mL的CPD混合),獲取樣品來測定IgG和白細胞的預過濾水平。

將一些體積的與CPD混合的血液在5000g下離心5分鐘,以制備紅細胞濃縮物(RCC),去除了約80%的血漿(通常,制備RCC時去除約90-95%的血漿,存在額外體積的血漿使得存在足量的IgG,用于隨后的分析),并且將紅細胞重懸浮于紅細胞添加劑溶液(AS-3)中。獲取樣品,以測定RCC中IgG和白細胞的預過濾水平。

在一個實施方案中,將約50mL體積的抗凝全血和約50mL的血漿置于分開的血液轉移袋中,每個袋子含有約22克(干重)纖維素珠子((4-MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY))和磷酸鹽緩沖鹽水(PBS),并且在血液或血漿通入袋子后,將袋子顛倒一次或兩次。將全血和血漿(以及珠子)的袋子在室溫下保持約60分鐘。將一組全血/血漿袋置于旋轉混合機上,而一組置于實驗臺上,沒有混合,持續60分鐘。

在另一個實施方案中,將約100mL的抗凝全血和添加劑溶液中約300mL的RCC置于分開的血液轉移袋中,每個袋子含有約33克(干重)纖維素珠子((4-MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY))和磷酸鹽緩沖鹽水(PBS),并且血液或RCC通入袋子中后,將袋子顛倒一次或兩次。在室溫下,將全血和RCC(以及珠子)的袋子置于實驗臺上,沒有進一步混合。

獲得了如實施例2中所述的濾器裝置,連接至袋子,并將抗凝全血和RCC在約45英寸的落差高度進行了重力過濾。珠子被截留在免疫球蛋白結合介質室中,收集通過裝置的濾過血液和紅細胞,并使用流式細胞計數器進行分析(關于殘余的白細胞)。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)和SDS-PAGE分析了IgG的水平。

去除了大部分的IgG(使用33克珠子分別去除了全血和RCC中的91.6%和92.8%IgG;使用22克珠子去除了約95%IgG),并且使用或未用旋轉混合機混合的結果相似。全血和RCC中的白細胞的預過濾濃度分別為5.23±0.38×103白細胞/μL和6.42±1.01×103白細胞/μL。過濾后,濃度分別降至0.04±0.01白細胞/μL和0.19±0.25白細胞/μL,去除超過99.99%。

實施例5

該實施例證明了包括含有免疫球蛋白特異性結合介質的血袋的裝置還去除了壓積紅細胞中的阮病毒。

獲得了紅細胞添加劑溶液(AS-3)中一單位的1-2天時間的紅細胞濃縮物(RCC)。將約50mL的等滲緩沖鹽水(PBS)中的傳染癢病的倉鼠大腦勻漿(SIHBH)加入約200mL的RCC中,以提供約2%(v/v)的淀粉狀蛋白濃縮物。獲取約20mL的等份來測定RCC中的IgG、白細胞和淀粉狀蛋白的預過濾水平。

將添加劑溶液中的RCC置于含有約30克(干重)纖維素珠子((4-MEP)HyperCelTM色譜吸附劑(Pall?Corporation,NY),該珠子還具有與其連接的分支聚伯胺,N-(3-氨丙基甲基丙烯酰胺)(APMA,Polysciences,Warrington,PA))和磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的血液轉移袋中,RCC通入袋子中后,將袋子顛倒一次或兩次。在室溫下,將含有珠子和RCC的袋子置于實驗臺約45分鐘,沒有進一步的混合。

獲得了如實施例2中所述的濾器裝置,將其連接至袋子,并將RCC在約45英寸的落差高度進行了重力過濾。珠子被截留在免疫球蛋白結合介質室中,并且收集通過裝置的濾過紅細胞,并使用流式細胞計數器進行分析(關于殘余的白細胞)。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)和SDS-PAGE分析了IgG和淀粉狀蛋白的水平。

結果表明顯著去除了傳染性淀粉狀蛋白(去除超過約90%),以及顯著去除了IgA和IgG(各自去除約79%和98%),以及白細胞(約去除99.99%)。

所有參考文獻,包括出版物、專利申請和專利,其中引用的,在此并入作為參考至如同每篇參考文獻單獨和特意表明引入作為參考的相同程度,并且在此將其全部列出。

描述本發明的內容中(尤其在以下權利要求的內容中)的術語“一個(a)”和“一種(an)”和“該(the)”以及相似指代解釋為涵蓋單數和復數,除非文中另外指出或明顯與內容相矛盾。術語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解釋為開放式術語(即,表示“包括,但不限于”),除非另外指出。在此數值范圍的引用僅僅用來作為單獨涉及落入范圍內的每個分開值的速記方法,除非文中另外指出,并且將每個分開值結合至說明書中,如同在文中單獨描述。可以以任何合適的順序進行文中所述的所有方法,除非文中另外指出或另外與內容明顯相矛盾。文中提供的任一個實例或示例性語言(例如,“如”)的使用僅僅是用來更好地說明本發明,并且對發明的范圍沒有限制,除非另外要求。說明書中沒有語言應當解釋為表示任何未要求的要素為本發明實施必需的。

文中描述了本發明的優選實施方案,包括發明人已知的用于實施本發明的最佳方式。在閱讀之前的描述時,那些優選實施方案的變化對本領域普通技術人員將變得清楚。發明人預期本領域技術人員能夠按照需要使用這些變化,并且發明人打算以文中具體描述以外的其他方式來實施本發明。因此,本發明包括適用法律所允許的所附權利要求中所述主題的所有改變和等價體。此外,本發明包括其所有可能變化中上述要素的任意組合,除非文中另外指出或另外與內容明顯相矛盾。

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