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一種恩諾沙星復合緩釋微球的制備方法.pdf

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一種 恩諾沙星 復合 緩釋微球 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310646546.X

申請日:

20131206

公開號:

CN103610648B

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K47/42,A61K47/36,A61K31/496,A61P31/04 主分類號: A61K9/16,A61K47/42,A61K47/36,A61K31/496,A61P31/04
申請人: 揚州大學
發明人: 劉天晴,陳圓,張龍,左明明
地址: 225009 江蘇省揚州市大學南路88號
優先權: CN201310646546A
專利代理機構: 揚州市錦江專利事務所 代理人: 江平
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310646546.X

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種恩諾沙星復合緩釋微球的制備方法屬于制藥技術領域。將Span?80、海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星和去離子水混合后,加入氯化鈣水溶液,繼續恒溫攪拌,然后離心分離,取固相干燥,即得恩諾沙星復合緩釋微球。將通過本發明方法制成的產品在去離子水中浸泡2~3小時,恩諾沙星達到最大釋放峰值。該產品可改變藥物在人體內的分布和藥物的動力學特性,緩釋作用效果明顯,達到穩定血藥濃度、減少臨床給藥次數以及改善藥物的適口性的目的,避免和彌補傳統恩諾沙星制劑在體內分布廣、擴散快的缺點與不足。還兼有一定的靶向性,減少了正常組織的藥物暴露,降低毒副作用,提高藥物療效。

權利要求書

1.一種恩諾沙星復合緩釋微球的制備方法,其特征在于所述恩諾沙星復合緩釋微球的制備原料組成為海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星、無水乙醇、Span?80、氯化鈣和去離子水,海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星、無水乙醇、Span?80、氯化鈣和去離子水分別占投料總量的0.5~5.0%、0.5~1.1%、35.1~47.6%、12.1~13.3%、1.6~1.7%、8.2~10.0%、29.5~33.8%;制備方法是:將Span?80、海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星和去離子水混合,于40℃溫度環境下攪拌1h后,加入氯化鈣水溶液,繼續恒溫、攪拌30min,然后離心分離,取固相干燥,即得恩諾沙星復合緩釋微球。

說明書

技術領域

本發明屬于制藥技術領域。

背景技術

微球制劑是近年來發展起來的新劑型,是指藥物分子被吸附或分散在高分子聚合物載體中形成的微粒分散體系,藥物制成微球后可提高藥物的穩定性、對藥物有緩釋長效及靶向作用。微球制劑不僅可以減少給藥次數、簡化治療方案、提高機體的依從性,還能降低血藥濃度峰谷波動、減少或避免不良反應、提高藥物治療的效率,微球制劑的開發具有重要的臨床意義。

恩諾沙星(enrofloxacin,ENR)是1987年由德國的拜爾公司研制成功的動物專用氟喹諾酮類藥物,同時成為第一個用于動物臨床的氟喹諾酮類藥物。恩諾沙星自問世以來,國內外的臨床獸醫對其非常關注,其主要用于治療禽類、寵物、豬和牛的消化系統、呼吸系統和泌尿系統感染,對支原體和葡萄球菌也非常有效。然而,恩諾沙星適口性差,口服給藥,因豬等采食量減少而限制其給藥方式。同時,恩諾沙星在豬體內的消除半衰期相對較短,需連續多次給藥方能達到治療的效果,但是頻繁用藥給臨床使用造成很大麻煩,易造成動物的應激反應。因此,研制開發獸藥制劑新劑型就顯得非常重要。

海藻酸鈉(sodium?alginate,SA)又稱褐藻膠鈉,是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取碘和甘露醇之后的副產物。海藻酸分子是一種無毒的天然高分子,由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic,M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic,G)按(1→4)鍵連接而成的線性聚合物,其鈉鹽是海藻酸用堿中和后的產物,具有藥物制劑輔料所需的穩定性、溶解性、粘性和安全性,是制備微球的良好的天然聚合物材料,以其制備的微球具有無毒,可微生物降解、功能基特征、生物黏附性、靶向性等優點,在醫學、化學等領域應用廣泛。海藻酸鈉的親水性較強,對親水性藥物的負載率較高,用海藻酸鈉微球制成的藥物制劑可有效提高藥物的穩定性、控制藥物釋放、靶向給藥、掩蓋藥物的不良氣味等。因此,在藥物體系的開發中,海藻酸鈉常作為藥物的釋放載體使用。

明膠(Gelatin)是一種可以生物降解的天然合成高分子材料,是由動物皮、骨、腱和韌帶組織中的膠原蛋白部分水解得到的,由18種氨基酸組成,是蛋白質片段的混合物。明膠以其價格低廉、良好的生物相容性和優良的理化性質,使其成為不可多得的微球制備材料。

目前,有關恩諾沙星微球制劑的研究主要有:由藥物和輔料制備的緩釋微丸、微囊制劑(專利號:CN102648896A、CN101273980、CN102949365A、CN102302472A?、CN1723902、CN101732315A);以藥物和A型明膠,采用乳化冷凝法制備的明膠微球(專利號:CN101099739);以藥物和阿莫西林以及輔料制備的復方微丸(專利號:CN102526054A)等。

發明內容

本發明的目的在于提出一種操作簡便、條件易控、易于工業化的高載藥量的恩諾沙星復合緩釋微球的制備方法。

本發明技術方案是:將Span?80、海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星和去離子水混合,于40℃溫度環境下攪拌1h后,加入氯化鈣水溶液,繼續恒溫、攪拌30min,然后離心分離,取固相干燥,即得恩諾沙星復合緩釋微球。

本發明以明膠-海藻酸鈉復合物為基材,以氯化鈣為交聯劑,對廣譜抗菌藥恩諾沙星進行包裹,制備成微膠囊藥物制劑。同時,通過改變明膠-海藻酸鈉體系來調控復合微球的顆粒尺寸,使微膠囊的粒徑達到800~1500nm,載藥量大于35%。將通過本發明方法制成的產品在去離子水中浸泡2~3小時,恩諾沙星達到最大釋放峰值。該產品可改變藥物在人體內的分布和藥物的動力學特性,緩釋作用效果明顯,達到穩定血藥濃度、減少臨床給藥次數以及改善藥物的適口性的目的,避免和彌補傳統恩諾沙星制劑在體內分布廣、擴散快的缺點與不足。同時,由于制成的復合緩釋微球粒徑小,因此還兼有一定的靶向性,減少了正常組織的藥物暴露,降低毒副作用,提高藥物療效。

所述海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星、無水乙醇、Span?80、氯化鈣和去離子水分別占投料總量的0.5~5.0%、0.5~1.1%、35.1~47.6%、12.1~13.3%、1.6~1.7%、、8.2~10.0%、29.5~33.8%。當上述各原料的添加量在以上限定的范圍內時,所制備的恩諾沙星復合緩釋微球的包裹率能夠高于45%,并且成本較低,工藝要求簡單。

附圖說明

圖1為采用本發明制成的恩諾沙星復合緩釋微粒的紅外光譜鑒定圖。

圖2和3為采用本發明制成的恩諾沙星復合緩釋微粒的透射電鏡圖。

具體實施方式

一、制備恩諾沙星復合緩釋微球:

制備通法:取適量的Span?80、海藻酸鈉、明膠、恩諾沙星和去離子水混合,于40℃環境溫度下攪拌1h后,緩慢加入氯化鈣水溶液,繼續恒溫、攪拌30min。然后離心分離,取固相進行干燥,即得恩諾沙星復合緩釋微粒。

以同樣方法,采用以下不同的五種配比方案出可分別制備五份恩諾沙星復合緩釋微粒(合計100%):

方案1:海藻酸鈉1.0%、明膠1.0%、恩諾沙星41.5%、無水乙醇13.0%、司班80?1.6%、氯化鈣9.0%、其余為去離子水。

方案2:海藻酸鈉2.0%、明膠1.0%、恩諾沙星42.0%、無水乙醇12.0%、司班80?1.6%、氯化鈣9.5%、其余為去離子水。

方案3:海藻酸鈉4.0%、明膠0.5%、恩諾沙星40.0%、無水乙醇13.2%、司班80?1.7%、氯化鈣10.0%、其余為去離子水。

方案4:海藻酸鈉4.0%、明膠1.1%、恩諾沙星40%、無水乙醇12.2%、司班80?1.6%、氯化鈣8.5%、其余為去離子水。

方案5:海藻酸鈉5.0%、明膠1.1%、恩諾沙星38.0%、無水乙醇12.5%、司班80?1.7%、氯化鈣8.5%、其余為去離子水。

方案6:海藻酸鈉0.5%、明膠0.5%、恩諾沙星47.6%、無水乙醇12.1%、司班80?1.6%、氯化鈣8.2%、其余為去離子水。

方案7:海藻酸鈉5.0%、明膠1.1%、恩諾沙星35.1%、無水乙醇13.3%、司班80?1.7%、氯化鈣10.0%、其余為去離子水。

二、產品用紅外光譜進行鑒定:

紅外光譜由傅里葉紅外光譜儀(NEXUS-670F-IR)測得。如圖1所示,其中曲線1為恩諾沙星復合緩釋微粒(方案5)的紅外光譜圖,曲線2為恩諾沙星的紅外光譜圖,曲線3為海藻酸鈉的紅外光譜圖。

由圖1可見:恩諾沙星在1628cm-1、1496?cm-1處的特征吸收峰在復合緩釋微球的紅外圖譜中也體現出來,證明恩諾沙星藥物被包裹進入了復合微球內部,緩釋微球中含有恩諾沙星成分。

由圖2、3所見:所制備的恩諾沙星復合緩釋微粒粒徑主要集中在800~1500nm左右。

使用濃度為10%的鹽酸溶液侵泡所制備的恩諾沙星復合緩釋微粒,接著通過滲透的方法,將殼材(海藻酸鈉-明膠)和芯材(恩諾沙星)分離,經過洗滌、干燥的步驟后,可稱量得到恩諾沙星在整個微球中的有效含量達到45%左右。

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