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一種水飛薊賓熊去氧膽酸的固體分散體及其制備方法.pdf

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一種 水飛薊賓熊去氧 膽酸 固體 散體 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210208426.7

申請日:

20120625

公開號:

CN103191439A

公開日:

20130710

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/48,A61K31/357,A61K31/575,A61K9/14,A61P1/16 主分類號: A61K47/48,A61K31/357,A61K31/575,A61K9/14,A61P1/16
申請人: 沈陽藥科大學
發明人: 劉東春,王芳,王東,李勝芳,陳家驕,徐暉,唐星,劉楠,森部久仁一,山本惠司
地址: 110016 遼寧省沈陽市沈河區文化路103號
優先權: CN201210208426A
專利代理機構: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 代理人: 李宇彤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210208426.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及醫藥技術領域,涉及一種水飛薊賓-熊去氧膽酸的固體分散體及其制備方法。所述的固體分散體中,水飛薊賓與熊去氧膽酸的組成摩爾比為1:0.5-5,優選1:0.5-3,并采用溶劑法或研磨法制備。此固體分散體中藥物以非結晶態存在,與原藥相比,水飛薊賓從此固體分散體中的溶出速度顯著提高,大鼠經口投與此固體分散體后發現水飛薊賓的體內吸收顯著改善。

權利要求書

1.一種水飛薊賓-熊去氧膽酸的固體分散體,其特征在于:水飛薊賓與熊去氧膽酸的組成摩爾比為1:0.5-5,水飛薊賓和熊去氧膽酸以非結晶無定形態存在。2.根據權利要求1所述的固體分散體,其特征在于:水飛薊賓與熊去氧膽酸的組成摩爾比為1:0.5-3。3.如權利要求1所述固體分散體的制備方法,其特征在于:所述制備方法采用溶劑法、研磨法。4.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于,溶劑法中溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水或者它們的混合物。5.根據權利要求1所述的水飛薊賓-熊去氧膽酸藥物的固體分散體,其特征在于,該分散體與藥學上可接受的載體進一步制備成散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸劑。

說明書

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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域,涉及一種水飛薊賓-熊去氧膽酸的固體分散體及其制備方法。此固體分散體中藥物以非結晶態存在,與原藥相比,水飛薊賓從此固體分散體中的溶出速度顯著提高,大鼠經口投與此固體分散體后發現水飛薊賓的體內吸收顯著改善。

背景技術

水飛薊賓(Silybin,?Silibinin,SLB,C25H22O10,482.44)是從菊科植物水飛薊的果實中提取分離而得的2種近乎等摩爾的黃酮木脂素類立體異構體水飛薊賓A和水飛薊賓B的混合物,其化學結構如圖1所示。水飛薊賓是療效確切的肝損傷修復藥物,并具有良好的治療高血脂癥、消除自由基、抗脂質過氧化和抗缺血再灌注損傷作用。但是水飛薊賓的水中溶解度極低,其體內吸收差、生物利用度低。因而增加水飛薊賓的水中溶出度可利于人體吸收,提高生物利用度及藥效。常見的可提高水飛薊賓溶出度的制劑有:復合物(吳正紅,黃欣,顧琳.?水飛薊賓復合物及其制備方法.?中國專利,申請號201110165534.6)、微乳(禹鐘守,徐賢珠.?水飛薊素的口服微乳劑組合物.?中國專利,申請號00801319.5)、環糊精包合物(周勇,徐柏衡.?水溶性水飛薊素及其制備方法.?中國專利:申請號200910264177.1),納米制劑(張景勤,秦少榮,李曉林,巴斯卡,劉佳.?水飛薊賓納米粒及其制備方法.?中國專利:200710078126.0;徐希明,余江南,朱源,童珊珊.?水飛薊賓納米制劑藥物及其制備方法.?中國專利:申請號200510094008.X),滴丸,(李永強,鄭永峰.?一種水飛薊素滴丸及其制備方法.?中國專利:申請號200510013609.3),脂質體制劑(余江南,徐希明,沈珠,等.?水飛薊賓前體多相脂質體制劑及其制備方法.?中國專利:申請號200710191464.5),固體分散體(鄧莉,鄒豪.?水飛薊賓固體分散體的制備及其體外溶出研究.?第二軍醫大學學報,2000年[J],10:961-964)等。

膽汁酸類具有油水兩親的表面活性作用,可以提高疏水性藥物的親水性,提高藥物的溶出度,因而膽汁酸類也被用作藥物固體分散體的載體。

熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic?Acid,UDCA,C24H40O4,392.58)是一種親水、非細胞毒性的膽汁酸,是熊膽汁的主要成分之一,其化學結構如附圖2所示。熊去氧膽酸具有利膽、細胞保護、抗凋亡、抗氧化和免疫調節作用。是目前唯一被FDA批準用于膽汁淤積性肝病治療的藥物,因其良好的保肝護肝作用,臨床上也被廣泛用于各種肝病的治療。

此外,將水飛薊賓與熊去氧膽酸聯合應用治療肝病可以提高療效(陳一平,施軍平.?熊去氧膽酸聯合復方益肝靈片治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2007,16(1):36.)。動物實驗也表明二者聯合應用可以增強抗炎效果(Esmaily?H,?Vaziri-Bami?A,?Miroliaee?AE,?Baeeri?M,?Abdollahi?M.,?The?correlation?between?NF-κB?inhibition?and?disease?activity?by?coadministration?of?silibinin?and?ursodeoxycholic?acid?in?experimental?colitis.?Fundam?Clin?Pharmacol.?2011?Dec;25(6):723-33.?)。

發明內容

本發明的目的是利用熊去氧膽酸的包和特性和油水兩親特性制備水飛薊賓-熊去氧膽酸的藥物組合,藥物以非結晶態存在可以顯著提高水飛薊賓體外溶出度。并且可以進一步制成水飛薊賓-熊去氧膽酸的復方制劑,發揮二者的協同作用,提高療效,方便服藥。

本發明是通過如下技術方案實現的:

本發明的藥物固體分散體中,水飛薊賓與熊去氧膽酸的組成摩爾比為1:0.5-5,優選1:0.5-3。

本發明所述的組合物的制備方法如下:

(1)溶劑法(共沉淀法)

分別稱取適量水飛薊賓和熊去氧膽酸,?在25-80℃下,加入適量的溶劑,直至得到澄清透明的淡黃色溶液,用旋轉蒸發儀減壓濃縮至干后,轉移產品至真空干燥器內,在20mmHg以下真空度內室溫繼續干燥12-24h,得到黃白色疏松干燥固體即成。

???溶劑法中所述溶劑尤其包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷和水及它們的混合物。溶劑溫度愈高,藥物溶解度愈大,溶劑用量愈小,但溫度太高水飛薊賓容易降解,在25-80℃水飛薊賓穩定,所需溶劑用量為固體物質量的3-50倍(w/v)。

(2)研磨法

分別稱取適量過80目篩的水飛薊賓和熊去氧膽酸,混合均勻,置球磨機(或其它通用干法研磨機,如震動磨)內連續研磨12-24h即成。

為了更好的了解發明的實質,下面分別從以下幾個方面的實驗來評價本發明。

溶出度實驗評價。精密稱取水飛薊賓原藥(SLB)35mg、含有水飛薊賓35mg的水飛薊賓-熊去氧膽酸(UDCA)的等摩爾物理混合物(PM)、含有水飛薊賓35mg的各摩爾比為1:0.5,1:1,1:2,1:3,1:0.878的水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體(SD),參照中國藥典2010版二部附錄XC溶出度測定法槳法,選擇溶出介質為pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液900ml,溫度為37℃,攪拌槳轉速為100r/min,分別在5,10,15,30,45,60,90,120min取樣6ml,并及時補充溶出介質6ml,在288nm處測定吸收度,計算并繪制溶出度曲線。結果如附圖3,水飛薊賓原藥、水飛薊賓-熊去氧膽酸物理混合物中水飛薊賓的溶出度極低,而制備成水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體后水飛薊賓的溶出度顯著提高。

熱分析法評價水飛薊賓-熊去氧膽酸藥物組合中物質狀態。采用差示掃描熱量法(DSC)對水飛薊賓,熊去氧膽酸,兩者的物理混合物以及各個比例的固體分散體進行熱分析。試驗方法:取樣品約2-3mg,置于鋁質樣品坩堝中,參比物為空鋁坩堝,以10℃/min升溫速率,從室溫升溫到300℃,氣氛為氮氣。結果如圖4所示。從DSC圖譜可以觀察到,水飛薊賓原藥在149.50℃出現尖銳熔解吸熱峰,熊去氧膽酸在206.68℃出現尖銳的熔解吸熱峰,在二者等摩爾比的物理混合物(PM1:1)圖譜中能觀察到水飛薊賓和熊去氧膽酸的吸熱特征峰還各自存在,說明二者僅是簡單的混合,未發生物理或者化學變化。而在水飛薊賓-熊去氧膽酸摩爾比1:0.5,1:1,1:3的固體分散體中DSC曲線較平滑沒有明顯的吸熱峰存在,說明此時的水飛薊賓和熊去氧膽酸的以非晶體無定形狀態存在。

粉末X射線衍射(PXRD)分析評價水飛薊賓-熊去氧膽酸藥物組合中物質狀態。采用X射線衍射分析方法分別對水飛薊賓原藥、熊去氧膽酸原藥、兩者物理混合物以及各個比例的固體分散體進行樣品分析,分析結果如圖5所示。從X射線圖譜可以觀察到,水飛薊賓和熊去氧膽酸的圖譜中都有明顯的晶體衍射峰,物理混合物的圖譜中水飛薊賓和熊去氧膽酸的晶體衍射峰也清楚可見,且只是簡單疊加,并沒有新的衍射峰生成,說明水飛薊賓和熊去氧膽酸都還是以各自的晶體形式存在,兩者之間沒有發生物理或化學作用。在摩爾比1:0.5,1:1,1:3的固體分散體圖譜中沒有觀察到晶體衍射峰存在,說明水飛薊賓與熊去氧膽酸都處于一種高度分散的非結晶狀態。一般無定形藥物的分子多呈不規則排列,自由能較高,溶解度和溶解速度較結晶態原藥顯著提高。

傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)分析。使用KBr壓片法制樣,取少量樣品,與KBr混勻并壓片,以KBr片作為空白對照,在4000-400cm-1范圍內測定紅外吸收光譜。結果如圖6所示,與熊去氧膽酸原藥的紅外圖譜相比較,PM圖譜中可以看到熊去氧膽酸中的羧基的1716?cm-1處的羰基吸收峰并未發生位移,而在SD-1:0.5,1:1,,1:3的固體分散體中C=O振動峰向低波數方向移動了約7?cm-1?,在1709?cm-1附近,推測在固體分散體中水飛薊賓的羥基與熊去氧膽酸的羧基產生了氫鍵,因而導致1716?cm-1處的羰基峰向低波數位移。

大鼠體內藥動學實驗。取6只大鼠禁食12?h后隨機均分成2組,將水飛薊賓-熊去氧膽酸等摩爾物理混合物(PM)與水飛薊賓-熊去氧膽酸摩爾比為1:0.878的固體分散體(SD-1:0.878)分別用水配成混懸液,以9.1?mg/kg?(以水飛薊賓計)劑量灌胃,給藥后于0.17,0.33,0.5,1,2,3,4,6,8,l0和12?h取血加入肝素鈉處理過的試管,加入β萘酚為內標,采用葡糖醛酸酶解法處理血漿樣品,經乙酸乙酯萃取氮氣吹干后再以乙腈溶解再過濾后注入高效液相色譜儀。采用HPLC-UV法測定,過1周洗凈期后,再交換給藥。色譜分析條件為:島津2010a色譜儀,色譜柱:Ultimate?AQ-C18,250mm×4.6mm,5μm,流動相:甲醇-水-冰乙酸(52:48:?0.5)(v/v/v),流速:1.0ml/min,檢測波長:288nm,柱溫35℃。血藥濃度-時間曲線如圖7所示,結果表明,灌胃物理混合物后的大鼠血藥濃度很低,幾乎難以檢測,證明水飛薊賓的體內吸收很差,灌胃固體分散體后大鼠的血藥濃度可達到微克級,極大的提高了水飛薊賓的體內吸收。

綜上所述,本發明制備的固體分散體可使水飛薊賓的溶出度極大提高,水飛薊賓和熊去氧膽酸在此固體分散體以非結晶態存在,水飛薊賓的羥基與熊去氧膽酸的羧基產生氫鍵作用。此水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體可進一步制成膠囊劑、片劑、干混懸劑、顆粒劑、散劑等劑型。

附圖說明:

圖1為水飛薊賓(SLB)的化學結構式

圖2為熊去氧膽酸(UDCA)的化學結構式

圖3為溶出度曲線

SD-1:0.5、SD-1:1、SD-1:3,SD-1:0.878為水飛薊賓與熊去氧膽酸摩爾比分別為1:0.5、1:1、1:3、1:0.878

的固體分散體;PM-水飛薊賓與熊去氧膽酸的等摩爾物理混合物;SLB-水飛薊賓原藥;

圖4為DSC圖譜

SLB-水飛薊賓原藥;?UDCA-熊去氧膽酸原藥;PM-水飛薊賓與熊去氧膽酸的等摩爾物理混合物;SD-1:0.5、SD-1:1、SD-1:3為水飛薊賓與熊去氧膽酸摩爾比分別為1:0.5、1:1、1:3的固體分散體;

圖5為PXRD圖譜

SLB-水飛薊賓原藥;?UDCA-熊去氧膽酸原藥;PM-水飛薊賓與熊去氧膽酸的等摩爾物理混合物;SD-1:0.5、SD-1:1、SD-1:3為水飛薊賓與熊去氧膽酸摩爾比分別為1:0.5、1:1、1:3的固體分散體;

圖6為FT-IR圖譜

SLB-水飛薊賓原藥;?UDCA-熊去氧膽酸原藥;PM-水飛薊賓與熊去氧膽酸的等摩爾物理混合物;SD-1:0.5、SD-1:1、SD-1:3為水飛薊賓與熊去氧膽酸摩爾比分別為1:0.5、1:1、1:3的固體分散體;

圖7為大鼠經口投與藥物后的血藥濃度-時間曲線

SD-1:0.878為水飛薊賓與熊去氧膽酸摩爾比分別為1:0.878的固體分散體;PM-水飛薊賓與熊去氧膽酸

的等摩爾物理混合物;

圖8為固體分散體的物態穩定性長期考查結果(PXRD)。

為了更好的闡釋本發明,以下內容為本發明的部分實施例,但本發明的內容并不局限于此。

具體實施方式:

實施例1

分別稱取水飛薊賓700g,熊去氧膽酸500g。用大約28L無水乙醇,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中攤勻,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例2

分別稱取水飛薊賓48.2g,熊去氧膽酸19.6g。用大約400mL無水乙醇,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60-80℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中攤勻,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例3

分別稱取水飛薊賓48.2g,熊去氧膽酸117.8g。用大約1200mL無水乙醇,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60-80℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中均勻攤薄,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例4

分別稱取水飛薊賓70g,熊去氧膽酸50g。用約2000mL丙酮,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中均勻攤開,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例5

分別稱取水飛薊賓70g,熊去氧膽酸50g。取3000mL甲醇,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中均勻攤開,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例6

分別稱取水飛薊賓70g,熊去氧膽酸50g。取4L乙酸乙酯,將水飛薊賓和熊去氧膽酸于60℃溫度下完全溶解,得到淡黃色澄清透明溶液。用旋轉蒸發儀迅速減壓回收至干,收集溶劑蒸干后的固體殘留物,放入方形瓷盤中攤勻,在真空干燥器中連續減壓(壓力小于20mmHg)干燥12h,使溶劑完全揮盡,得到酥松干燥的黃白色固體(必要時粉碎),過80目篩即成。

實施例7

精密稱取水飛薊賓2.4g,熊去氧膽酸1.96g,混合均勻后平均分裝到兩個50ml的球磨罐中,每罐放入直徑0.4cm的研磨球60粒,在450rpm轉速下研磨24小時,過30目篩將研磨球分離,即得水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體。

實施例8

將制備的水飛薊賓-熊去氧膽酸固體分散體室溫放置18個月,對其進行粉末X-射線衍射實驗,結果發現各固體分散體仍呈非結晶無定形的狀態。結果如圖8所示。

實施例9

取實施例1制備的產品60g,加入微晶纖維素(PH-102)100g,微粉硅膠3g,按行業公知的方法混勻后裝入膠囊,制備硬膠囊劑。

實施例10

取實施例1制備的產品60g,加入球形甘露醇(NP-108)240g,硬脂酸鎂為1.5g。按行業公知的方法混勻后直接打片,制備片劑。

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