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藥品 封裝
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摘要
申請專利號:

CN201280001086.9

申請日:

20120301

公開號:

CN102970959A

公開日:

20130313

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61J1/05 主分類號: A61J1/05
申請人: 共同印刷株式會社,丸寶株式會社
發明人: 小泉真一,小川達也,藤崎美登里,山田潤,小林正人,梅原雅俊,森安貴子
地址: 日本東京都
優先權: JP2012055178W
專利代理機構: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉新宇;李茂家
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280001086.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種藥品封裝,其能夠適度地控制包裝內的濕度而防止過分干燥,適于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝。其為將含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物封入袋狀的包裝體內的藥品封裝,該包裝體由包裝體薄膜形成,所述包裝體薄膜依次層疊了由熱塑性樹脂形成的1層以上的基材層、鋁箔、吸附層,前述吸附層配置于收容有前述顆粒狀組合物的一側,且從前述鋁箔側開始以外皮層、中間層、內皮層的順序層疊而成,該中間層由LDPE樹脂形成,含有0.2~0.4mg/cm2的孔徑為1nm以上的沸石,前述內皮層由LLDPE樹脂形成,層厚為20~30μm。

權利要求書

1.一種藥品封裝,其為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物的藥品封裝,前述包裝體由包裝體薄膜形成,所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的1層以上的基材層、鋁箔、吸附層,前述吸附層配置在收容有顆粒狀組合物的一側,且從前述鋁箔側開始以外皮層、中間層、內皮層的順序層疊而成,該中間層由低密度聚乙烯樹脂形成,含有0.2~0.4mg/cm的孔徑為1nm以上的沸石,前述內皮層由線性低密度聚乙烯樹脂形成,層厚為20~30μm。2.根據權利要求1所述的藥品封裝,其中,青霉烯類抗生素為法羅培南或其藥學上所允許的鹽或水合物。3.根據權利要求1所述的藥品封裝,其中,青霉烯類抗生素為法羅培南鈉水合物。4.根據權利要求1、2或3所述的藥品封裝,其中,顆粒狀組合物為顆粒劑、細粒劑、散劑或干糖漿。

說明書

技術領域

本發明涉及藥品封裝,更詳細而言,涉及在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的藥品封裝。

背景技術

含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物易吸濕,吸濕則引起異味、結塊、顏色變化以及效價降低,并使顆粒狀組合物的品質降低,因此包裝體需要為使內部保持干燥狀態的構成。因此,以往利用含鋁箔等阻隔材料的包裝材料制作包裝體,并在該包裝體內以其它個體的形式封入硅膠等干燥劑。

另一方面,由于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物具有在一定以下的濕度下保存(過分干燥)后該顆粒狀組合物的水分減少,并引起崩解、性能降低(純度、效價的降低)的性質,因此含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝體還要求具有保持適度的濕度的性能。

專利文獻1中公開了由在熱塑性樹脂中配合特定的硫酸鎂而成的調濕性組合物形成的容器。然而,對與專利文獻1同樣的構成進行評價試驗,結果發現,由于使用硫酸鎂作為干燥劑,因此作為含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的包裝體,吸濕性能不充分,特別是純度降低,變得不足標準值。

另外,專利文獻2中作為不耐濕的食品等的包裝袋,公開了一種濕度調節層疊袋,其具有用熱封性薄膜層夾持由聚烯烴和吸濕劑的共混物形成的吸濕層而成的三明治狀的內面材層。然而,實施例中僅記載了,在LDPE中配合1重量%的粒徑為10μm或50μm的沸石的吸濕層,最內層的熱封性薄膜層的厚度僅為10μm。因此,未考慮在包裝含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物時所要求的用于保持適度的濕度的構成。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本特開平5-39379號公報

專利文獻2:日本特開平8-26348號公報

發明內容

發明要解決的問題

因此,本發明的目的在于提供一種藥品封裝,其能夠適度地控制包裝內的濕度而防止含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的吸濕或過分干燥,適于含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物的保存。

用于解決問題的方案

即,本發明涉及:

(1)一種藥品封裝,其為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物作為有效成分的藥品封裝,前述包裝體由包裝體薄膜形成,所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的1層以上的基材層、鋁箔、吸附層,前述吸附層配置在收容有顆粒狀組合物的一側,且從前述鋁箔側開始以外皮層、中間層、內皮層的順序層疊而成,該中間層由LDPE樹脂形成,含有0.2~0.4mg/cm2的孔徑為1nm以上的沸石,前述內皮層由LLDPE樹脂形成,層厚為20~30μm;

(2)根據(1)所述的藥品封裝,其中,青霉烯類抗生素為法羅培南或其藥學上所允許的鹽或水合物;

(3)根據(1)所述的藥品封裝,其中,青霉烯類抗生素為法羅培南鈉水合物;

(4)根據(1)、(2)或(3)所述的藥品封裝,其中,顆粒狀組合物為顆粒劑、細粒劑、散劑或干糖漿。

發明的效果

根據本發明,能夠使包裝體內不達到過分干燥狀態而維持適度的濕度,因此能夠保護內包的含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物而不降低其性能。

具體實施方式

本發明的藥品封裝為在袋狀的包裝體中封入含有青霉烯類抗生素作為有效成分的顆粒狀組合物的藥品封裝。這里,青霉烯類抗生素是指具有青霉素和頭孢菌素的混合骨架的抗生素,屬于β-內酰胺系抗生素,例如可列舉出法羅培南或其藥學上所允許的鹽或水合物。作為現在市售的青霉烯類抗生素,已知(+)-(5R,6S)-6-〔(R)-1-羥乙基〕-7-氧代-3-〔(R)-2-四氫呋喃基〕-4-硫雜-1-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸鈉的2.5水合物(法羅培南鈉水合物)。另外,顆粒狀組合物是指通過將有效成分和添加劑混和、造粒等制成粒狀的組合物,以顆粒劑、細粒劑、散劑、干糖漿等的形式銷售。

本發明的藥品封裝所使用的包裝體由包裝體薄膜形成,所述包裝體薄膜依次層疊有由熱塑性樹脂形成的1層以上的基材層、鋁箔、吸附層。

基材層由例如PET(聚對苯二甲酸乙二醇酯)等熱塑性樹脂形成,可以為單層,也可以為多層。對基材層的厚度沒有特別限定,從包裝體的強度、對包裝體表面的印刷適應性、手撕性等觀點出發,優選為6~25μm,更優選為10~25μm。

鋁箔可以為純鋁也可以為合金鋁,只要能夠作為氧氣、濕氣(水蒸氣)的阻隔層而起作用,則對其厚度沒有特別限定,優選為6~12μm,更優選為9~12μm。

吸附層從鋁箔側開始以外皮層、中間層、內皮層的順序層疊而成,用于吸附濕氣(水蒸氣)等。

中間層由LDPE(低密度聚乙烯)樹脂形成,含有0.2~0.4mg/cm2的孔徑為1nm以上的沸石。這里,沸石的含量為:每單位面積與中間層的厚度方向垂直的面上,中間層的厚度方向整體所含有的沸石的重量。

作為沸石,例如可列舉出市售的分子篩等。分子篩是根據分子的大小不同而用于分離物質的多孔質的粒狀物質,為具有均勻細孔的結構,吸收進入細孔空洞的小分子而發揮一種篩作用的代表性的合成沸石。沸石的吸附性與孔徑有關,孔徑不足1nm時,濕氣的吸附性非常強,包裝體內成為過分干燥狀態。孔徑可以利用X射線衍射法、X射線小角散射法、基于氣體吸附法的結構解析等來確認。另外,沸石的含量不足0.2mg/cm2時,濕氣的吸附性不充分,而超過0.4mg/cm2時,成為過分干燥狀態。對中間層的厚度沒有特別限定,從包裝體的強度、手撕性等觀點出發,優選為20~40μm。

內皮層為了使包裝體內的濕氣透過而容易被中間層的沸石吸附,由LLDPE(線性低密度聚乙烯)樹脂形成。內皮層的層厚從濕氣的透過性、包裝體的強度、手撕性等觀點出發,為20~30μm。內皮層的層厚不足20μm時,包裝體體內的濕氣過分透過而成為過分干燥狀態,而超過30μm時,手撕性變差。

外皮層由LLDPE等熱塑性樹脂形成,對厚度沒有特別限定,為了使吸附層難以發生翹曲、收縮等,優選制成與內皮層相同程度的厚度。

吸附層可利用吹脹法、T型模具法等將外皮層用的樹脂、共混了中間層用的沸石的LDPE樹脂、內皮層用的LLDPE樹脂共擠出成型而得到。

基材與鋁箔、鋁箔與吸附層的層疊可以通過干式層壓、使用了PE(聚乙烯)的夾心層壓等進行層疊。

本發明的包裝體為袋狀的包裝體,按照吸附層成為內側(收容了顆粒狀組合物的一側)的方式配置上述包裝體薄膜,通過熱封而得到。

實施例

<實施例1~3>

使用酯系粘接劑(主劑:Takelac?A525,固化劑:Takenate?A50三井化學(株)制)在厚度12μm的PET薄膜(基材,“ESTER?FILME5100”東洋紡織(株)制)上干式層壓厚度9μm的鋁箔(“BESPA”住輕鋁箔(株)制)(粘接劑厚3μm),獲得基材薄膜。

另一方面,將作為中間層用樹脂的含有10wt%沸石(“Molecular?Sieves?13X”UNION?SHOWA?K.K.制,孔徑:1nm)的LDPE(“Petrothene?202”東曹(株)制)、作為外皮層、內皮層用樹脂的LLDPE(“Evolue?SP2520”prime?polymer(株)制)共擠出,通過吹脹法得到由外皮層10μm、中間層20μm(實施例1)、30μm(實施例2)、40μm(實施例3)、內皮層20μm形成的吸附層。

中間層的沸石含量利用灰化試驗法(JIS-K7250A(ISO3451A))進行測定,結果實施例1為0.2mg/cm2、實施例2為0.3mg/cm2、實施例3為0.4mg/cm2。

接著,按照基材薄膜的鋁箔與吸附層的外皮層相對的方式使用酯系粘接劑將兩者干式層壓(粘接劑厚3μm),獲得厚度77μm(實施例1)、87μm(實施例2)、97μm(實施例3)的包裝體薄膜。另外,包裝體薄膜的層結構如下所示。

基材(12μm)/酯系粘接劑(3μm)/鋁箔(9μm)/酯系粘接劑(3μm)/吸附層(實施例1:50μm,實施例2:60μm,實施例3:70μm)。

對于各個實施例,將所得到的包裝體薄膜切割成長方形(長60mm×寬45mm),將2張切割后的包裝體薄膜按照吸附層側相對的方式重合。接著,以長邊的密封寬度為5mm、短邊的密封寬度為6mm的方式將三邊熱封,獲得短邊側開口的包裝體。

在該包裝體內收容含有青霉烯類抗生素的顆粒狀組合物即含有法羅培南鈉水合物的干糖漿,以密封寬度為6mm的方式將開口部熱封并密封,然后在40℃、75%RH環境下保存6個月。根據日本藥局方《糖漿用法羅培南鈉》所記載的方法測定水分、效價、純度,按照以下的標準評價保存后的藥劑的狀態。將結果示于表2。

[水分]

通過電量滴定法求出80mg顆粒狀組合物的水分量。

若水分量為1.5~2.1%則評價為○,否則評價為×。

[效價]

根據下述定量法,將包含與所標示的效價的93.0~106.0%對應的法羅培南(C12H15NO5S:285.32)的情況評價為○,否則評價為×。

〔定量法〕

依照標示量,稱取與法羅培南(C12H15NO5S)約25mg(效價)對應的量,添加內標溶液10mL后,添加水充分振蕩混合,加水使成50mL,進行過濾。除去初濾液10mL,將續濾液作為試樣溶液。另行稱取與法羅培南鈉標準品約25mg(效價)對應的量,添加內標溶液10mL后,加水溶解使成50mL,作為標準溶液。對于試樣溶液和標準溶液20μL,在以下的條件下利用液相色譜法進行試驗,求出法羅培南的峰面積相對于內標物質的峰面積的比QT和QS。

法羅培南的量[mg(效價)]=WS×QT/QS

WS:法羅培南鈉標準品的稱取量[mg(效價)]

將內標溶液間羥基苯乙酮0.5g溶解于乙腈20mL中,加水使成200mL。

試驗條件

檢測器:紫外分光光度計(測定波長:305nm)

柱:在內徑4.6mm、長度25cm的不銹鋼管中填充有5μm的液相色譜用十八烷基硅烷鍵合硅膠的柱。

柱溫:40℃

流動相:將磷酸二氫鉀4.8g、磷酸二氫鈉十二水合物5.4g及四正丁基溴化銨1.0g溶于水中,使成1000mL。在該溶液870mL中添加乙腈130mL。

流量:按照法羅培南的保留時間達到11分鐘的方式進行調整。

系統適應性

系統性能:對于標準溶液20μL,在上述條件下進行操作時,以內標物質、法羅培南的順序溶出,其分離度為1.5以上。

系統重現性:對于標準溶液20μL,在上述條件下重復6次試驗時,法羅培南的峰面積相對于內標物質的峰面積的比的相對標準偏差為1.0%以下。

[純度]

通過下述純度試驗,若作為特定類緣物質的裂解體為1.5%以下、類緣物質總量為2.0%以下則評價為○,否則評價為×。

〔純度試驗〕

依照標示量,稱取與“法羅培南鈉水合物”約25mg(效價)對應的量,添加水約10mL充分振蕩混合后,加水使成50mL,進行過濾。除去初濾液10mL,將續濾液作為試樣溶液。量取該溶液2mL,加水使成200mL,作為標準溶液。分別取試樣溶液和標準溶液20μL,在以下的條件下利用液相色譜法進行試驗。利用自動積分法測定各溶液的各峰面積時,相對于試樣溶液法羅培南的相對保留時間為約0.71的裂解體的峰面積不大于標準溶液法羅培南的峰面積的1.5倍。另外,除試樣溶液法羅培南以外的峰總面積不大于標準溶液法羅培南的峰面積的2倍。其中,相對于法羅培南的相對保留時間為約0.71的裂解體的峰面積為:由自動積分法求得的面積乘以靈敏度系數0.37而得到的值。

試驗條件

檢測器:紫外分光光度計(測定波長:240nm)

柱:在內徑4mm、長度25cm的不銹鋼管中填充有5μm的液相色譜用十八烷基硅烷鍵合硅膠的柱。

柱溫:40℃

流動相A:稱取磷酸二氫鉀6.12g、磷酸二氫鈉十二水合物1.79g及四正丁基溴化銨1.61g,溶于水中,使成1000mL。

流動相B:流動相A/乙腈混合液(1:1)

流動相的輸送:按照表1那樣改變流動相A和流動相B的混合比,控制濃度梯度。

[表1]

流量:每分鐘1.5mL

面積測定范圍:從溶劑的峰后至法羅培南的保留時間的2.5倍的范圍

系統適應性

檢出確認:量取標準溶液2mL,加水使成20mL。確認由該溶液20μL所得的法羅培南的峰面積為標準溶液法羅培南的峰面積的7~13%。

系統性能:對于定量法的標準溶液20μL,在上述條件下進行操作時,以間羥基苯乙酮、法羅培南的順序溶出,其分離度為11以上。

系統重現性:對于標準溶液20μL,在上述條件下重復6次試驗時,法羅培南的峰面積的相對標準偏差為3.0%以下。

<比較例1>

除了使用不含有沸石的LDPE單層薄膜(厚度60μm)來代替吸附層以外,與實施例2同樣地獲得包裝體。將藥劑性能評價結果示于表2。

<比較例2>

除了使中間層用樹脂中的沸石含量為5wt%以外,與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結果示于表2。

<比較例3、4>

除了使中間層的厚度如表2所示的那樣以外,與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結果示于表2。

<實施例4>

在PET薄膜上錨固涂布(anchor?coat)酯系粘接劑(主劑:Takelac?A525,固化劑:Takenate?A50三井化學(株)制),并用LDPE(Suntec?L1850K旭化成(株)制)將鋁箔夾心層壓(LDPE厚15μm),除此以外,與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結果示于表2。

<實施例5、6,比較例5>

除了使內皮層的厚度為表2所示的那樣以外,與實施例2同樣地獲得包裝體(其中,實施例5中,與實施例4同樣地將PET薄膜和鋁箔夾心層壓)。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結果示于表2。

<比較例6、7>

作為中間層的沸石,比較例6使用“Molecular?Sieves3A”(UNION?SHOWA?K.K.制,孔徑:0.3nm)、比較例7使用“Molecular?Sieves?4A”(UNION?SHOWA?K.K.制,孔徑:0.4nm),除此以外,與實施例2同樣地獲得包裝體。將中間層的沸石含量及藥劑性能評價結果示于表2。

[表2]

由表2的評價結果可知如下。

比較例1、2由于中間層的沸石含量不足0.2mg/cm2,因此不太吸附濕氣,干糖漿劣化,效價降低。

比較例5由于內皮層的厚度不足20μm,因此包裝體內的濕氣過分透過,變得過分干燥,干糖漿的純度降低。

比較例6、7由于沸石的孔徑不足1nm,因此吸附能力過高,變得過分干燥,干糖漿的純度降低。

比較例3、4由于中間層的沸石含量超過0.4mg/cm2,因此與比較例5~7相比,過分吸附濕氣,引起過分干燥,干糖漿不僅純度降低,而且水分、效價也降低。

與此相對,實施例1~6能夠適度地保持包裝體內的濕度,其結果,干糖漿的純度、水分、效價均未降低,適于含法羅培南鈉水合物的干糖漿的包裝。

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